Methoden Tussen februari 2009 en januari 2012 werden patiënten geïncludeerd voor de studie.

Transcriptie

1 Letrozole versus Clomiphene for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome Richard S. Legro et al; N Engl J Med 2014;371: door Laura van Loendersloot en Marloes Derks, AIOS, cluster AMC Introductie 5-10% van alle vrouwen in de reproductieve levensfase heeft polycysteus ovarium syndroom (PCOS). De diagnose PCOS wordt gesteld op basis van de aanwezigheid van twee van de drie criteria, nl: hyperandrogenisme, oligomenorroe en polycysteuze ovaria. De eerste keuze voor de behandeling van anovulatie bij PCOS is clomifeencitraat. Clomifeencitraat is een selectieve oestrogeenreceptor modulator. Door de negatieve oestrogeenterugkoppeling op de hypothalamus- hypofyse- as ontstaat er een toename van endogene gonadotrofinen met als gevolg ovariële stimulatie. Clomifeencitraat heeft ook nadelen: het heeft een matige effectiviteit (circa 22% levendgeborene na 6 cycli), verhoogd risico op een meerlingzwangerschap en bijwerkingen als stemmingsproblemen en opvliegers. Aromatase remmers zouden een goed alternatief kunnen zijn. Aromatase remmers blokkeren de synthese van oestrogeen en beïnvloeden daardoor de hypothalamus- hypofyse- ovariële as. Dit zou mogelijk als voordeel hebben dat het endometrium op een meer fysiologisch gestimuleerd wordt en er mogelijk een kleinere kans is op een meerlingzwangerschap. Daarnaast zou aromatase remmers mogelijk een beter bijwerkingsprofiel hebben. Een potentieel nadeel van een aromatase remmers als Letrozol is potentiele teratogeniteit. Studie opzet en doel Het betreft een multicenter, dubbel- blind randomized controlled trial. Doel van de studie is de hypothese te testen dat Letrozol superieur is aan Clomifieencitraat bij ovulatie inductie bij PCOS met een gelijk veiligheidsprofiel. Methoden Tussen februari 2009 en januari 2012 werden patiënten geïncludeerd voor de studie. Inclusie criteria: Vrouwen tussen jaar met kinderwens PCOS volgens gemodificeerde Rotterdam criteria Tenminste 1 doorgankelijke tuba en een normaal gevormd cavum uteri Semenconcentratie van meer dan 14 miljoen/ml Regelmatige coitus

2 Exclusiecriteria: Majeure gezondheidsproblemen Gebruik van medicatie die potentieel interactie met studiemedicatie zou kunnen hebben Na een spontane menses of onttrekkingsbloeding werden patiënten gerandomiseerd voor Clomifeencitraat (50 mg/dag) of Letrozol (2,5 mg/dag) in een 1:1 ratio in blokken van 2,4 of 6. De behandeling werd gestart op cyclusdag 3 gedurende 5 dagen. De behandeling werd 5 cycli gecontinueerd. Bij geen/onvoldoende respons werd de dosis opgehoogd tot maximaal 150 mg/dag Clomifeencitraat en 7,5 mg/dag Letrozol. Indien patiënten zwanger waren, werden ze vervolgd tot er echografisch een intacte intra- uteriene zwangerschap werd gezien. Vervolgens werden ze verwezen voor prenatale zorg elders. De uitkomsten werden verzameld uit medische dossiers van moeder en kind. Post partum konden patiënten er voor kiezen deel te nemen aan een FDA zwangerschapsregistratie waarbij er 6 weken post partum een onderzoek van de neonaat zou plaats vinden. De kinderen zouden dan ook vervolgd worden tot 3 jaar. Primaire uitkomst was levend geborenen binnen de studie periode. Secundaire uitkomsten waren: ovulatie, miskramen, eenlingen, congenitale afwijkingen. PICO: P: Vrouwen met PCOS en een cyclusstoornis I: Ovulatie inductie met Letrozol C: Ovulatie inductie met Clomifeencitraat O: Levend geborenen Interne validiteit 1a. Randomisatie: middels beveiligde web- based beveiligde randomisatie service. 1b. Vergelijkbare groepen: de groepen hadden gelijke patiënt karakteristieken bij start 2a. Vergelijkbare behandeling: patiënten kregen in deze studie geen additionele vruchtbaarheidsbehandelingen naast de toegewezen behandeling. 2b. Drop outs/lost to follow up: er waren 103 drop outs en 45 lost to follow up: 22,6% in de Clomifeencitraat groep en 19,5% in de Letrozole groep. De analyse vond plaats op basis van het intention to treat principe. 3. Blindering: het is een dubbelblinde studie, de Clomifeencitraat en Letrozol tabletten waren qua uiterlijk identiek en waren identiek verpakt

3 Resultaten In totaal werden 750 vrouwen gerandomiseerd (Clomifeencitraat 376, Letrozol 374). Er werden significant meer levend geborenen in de Letrozol groep in vergelijking met de Clomifeencitraat groep (103/374 (27.5%) versus 72/376 (19.1%), rate ratio 1.44; 95% CI In de Letrozol groep waren er 4 ernstige afwijkingen en in de Clomifeencitraat groep 1, dit was niet significant verschillend. De cumulatieve aantal ovulaties was hoger in de Letrozolgroep (61.7% vs 48.3%) In de Letrozol groep waren er niet significant meer miskramen (31.8% in Letrozolgroep vs 29.1% in Clomifeencitraatgroep) en meerlingzwangerschappen (3.4% in Letrozolgroep vs 7.4% in Clomifeencitraatgroep). Patiënten die Clomifeencitraat gebruikten hadden vaker last van opvliegers. Patiënten die Letrozol gebruikten werd vaker vermoeidheid en duizeligheid gerapporteerd. Toepasbaarheid (externe validiteit) De beschreven patiënten populatie komt goed overeen met de Nederlands PCOS populatie. Het gebruikte behandel protocol met Clomifeencitraat is gelijk aan het NVOG protocol anovulatie en kinderwens. Derhalve lijken de resultaten goed van toepassing op de Nederlandse PCOS populatie. Conclusie In deze goed uitgevoerde dubbelblind gerandomiseerde studie laat zien dat bij patiënten met PCOS ovulatie indictie met Letrozol leidt tot meer zwangerschappen, zonder een toename van meerlingzwangerschappen. Echter de veiligheid kan niet worden aangetoond met deze studie aangezien de studie hiervoor onvoldoende power heeft. Reactie LAREB: Clomifeencitraat Er is ruime ervaring met Clomifeencitraat. Diverse studies zien geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. Er zijn echter ook studies die wel een verhoogd risico zien. Het betreft studies waarbij het vooral om intentioneel gebruik gaat vóór de conceptie. Meestal gaat het om de eerste 2 maanden voor tot en met de eerste maand van de zwangerschap. Een retrospectieve studie liet diverse afwijkingen zien (Reefhuis et al, Human Reproduction, Vol.26, No.2 pp , 2011). Er is met name discussie over neuraalbuisdefecten/hartafwijkingen. Inherent aan intentioneel gebruik van Clomifeencitraat voor ovulatie inductie, is accidentele blootstellingen tijdens de zwangerschap. Hier is veel minder over bekend en betreft het kleine aantallen (de Vries et al, Birth Defects Res A Clin Mol Teratol Oct;100(10):731-8).

4 Letrozol Tot op heden zijn er geen aanwijzingen op een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. In dierstudies worden wel afwijkingen beschreven. In humane studies die ovulatie inductie middels Letrozol en Clomifeencitraat vergelijken, werd geen verschil gezien (Forman et al, J Obstet Gynaecol Can Aug;29(8): en Tulandi et al, Fertil Steril Jun;85(6):1761-5). Letrozol heeft een kortere halfwaardetijd dan Clomifeencitraat, waardoor blootstelling bij intentioneel gebruik onwaarschijnlijker is dan bij Clomifeencitraat het geval is. Ook hier is de vraag of accidentele blootstelling effect zou kunnen hebben.

5