Medicamenteuze behandeling van PCOS. Prof. dr. Diane De Neubourg

Transcriptie

1 Medicamenteuze behandeling van PCOS Prof. dr. Diane De Neubourg

2 PCOS ü Diagnose ü Clomifeencitraat ü Gonadotrofines ü Metformine ü Letrozole ü Levensstijl factoren ü Aanbevelingen voor behandeling

3 PCOS 5-10% van de vrouwen in de reproductieve leeftijd Meest voorkomende oorzaak van anovulatie Diagnose op basis van de Rotterdam consensus criteria Zeer heterogene aandoening Verhoogd risico voor type 2 diabetes en metabool syndroom zijn geassocieerd aan voorkomen van obesitas bij PCOS pt.

4 PCOS diagnose op basis van de Rotterdam consensus criteria Oligo-anovulatie Hyperandrogenisme (klinisch en/of biochemisch) Ovaria met polycystische morfologie (PCOM) ü Minstens twee van de drie criteria

5 PCOS diagnose Type Hyperandrogenisme Oligo/ anovulatie PCOM Mild Ovulatoir Klassiek Ernstig + + +

6 PCOS - hyperandrogenisme

7 PCOS - diagnose van PCOM Rotterdam criterium: 12 follikels per ovarium en /of volume >10 ml. Door gebruik echotoestellen met hoger resolutie heeft groot %van de pt PCOM. Vraag? Aantal follikels optrekken tot 19 of echo vervangen door AMH? Typische PCOM beeld bestaat niet.

8 PCOS - diagnose van PCOM ü Matige overeenstemming tussen ervaren onderzoekers over PCOM bij één 2D echobeeld. ü Weinig overeenstemming voor karakteristieken zoals follikelgrootte, stroma. ü Redelijke overeenkomst voor follikelspreiding. Van Schoubroeck et al.,

9 Clomifeencitraat

10 Clomifeencitraat (CC) -werkingsmechanisme Ø = niet-steroïdaal synthetisch oestrogeen Ø Niet-selectieve oestrogenreceptor antagonist Ø Verhindert de werking van oestrogenen (niet in afwezigheid van oestrogenen) Ø Competitie met oestrogenen voor de ER in de nucleus: verhindert transcriptie Ø Ter hoogte van hypothalamus en hypophyse: blok van negatieve FB >>> FSH productie neemt toe Ø Langwerkend (6 weken na inname nog in feces aanwezig)

11

12 Clomifeencitraat (CC) Eenvoudig en goedkoop Contra-indicaties: ovariële cystes, zwangerschap en leveraandoeningen. 75% van de patiënten heeft een ovulatie Meerlingrisico : 5% tweelingzwangerschappen Neveneffecten: Ø Antioestrogeen effect: dun endometrium, taai, en minder cervicaal mucus Ø 5-10% milde ovariële hyperstimulatie Ø Warmteopwellingen, nausea, braken, gemoedswisselingen, depressieve gevoelens, hoofdpijn, borstspanning, visusstoornissen, haarverlies

13 Clomifeencitraat (CC)- Hoe toedienen? Na een spontane of progestageen dervingsbloeding Starten op dag 3 (2-5) met 50 mg gedurende 5 dagen. Startdosis van 100mg igv obese pt Dosissen lager dan 50 mg kunnen overwogen worden igv hyperrespons op 50mg. Igv geen reactie op CD 14: opties ü Progestageen dervingsbloeding en start 100mg/d- 5d ü Onmiddellijk 100mg/d 5d (stair-step protocol) ü Gelijke ovulatiekans maar stair-step is korter. Maximaal 6 cycli CC CC falen: geen conceptie na 6 cycli ondanks ovulatie CC resistentie: geen follikelgroei na dosis 150mg/d

14 Gonadotrofines

15 Gonadotrofines Oorsprong Ø Urinair, nu enkel nog highly purified Ø Recombinant: aangemaakt in CHO-cellen- biosimilars Samenstelling: verhouding LH (activiteit) en FSH

16 Gonadotrofines - Ovulatie-inductie Low dose step up protocol = zoeken naar de FSH-drempel waarde/dosis die tot monofolliculaire ontwikkeling leidt. Resultaten: Ø <5% van de patiënten heeft geen ovulatie Ø 73% van cycli zijn ovulatoir, waarvan 72% monofolliculair Ø 48% van de patiënten worden zwanger, 5% gemelli

17 Gonadotrofines - Ovulatie-inductie

18 Gonadotrofines - Ovulatie-inductie Low dose step up protocol Hoe? Ø Startdosis: 37,5 / 50 / 75 IE per dag Ø Als follikel > 10 mm: zelfde dosis tot 18 mm en endometrium van 8 mm Ø Als follikel </= 10 mm: dosis opdrijven met 25 / 37,5 IE/dag per week tot max. 225 IE en tot 18 mm en endometrium van 8 mm.

19 Gonadotrofines - Ovulatie-inductie Terugbetaling van 6 cycli ovulatie-inductie en 6 cycli met IUI. Bij ovulatie-inductie:anovulatie of luteale insufficiëntie na behandeling met clomifeencitraat tot een dagdosis van 150 mg Bij IUI:onverklaarde vrouwelijke infertiliteit, beperkte endometriose, of matige mannelijke subfertiliteit Ø Intolerantie clomifeencitraat Ø uitblijven zwangerschap na 4 cycli clomid Ø endometriumdikte < 6 mm in twee opeenvolgende cycli met clomifeencitraat facturatie is per behandelingscyclus en enkel volledige cyclussen mogen gefactureerd worden

20 Metformine

21 Sivalingam V N et al. Hum. Reprod. Update 2014

22 Metformine Metformin vs. Placebo Ovulation rate Pregnancy rate Live birth rate Metformin Metformin No sign. diff. Metformin vs. CC CC/No sign. diff. (BMI 30 kg/m 2 ) No sign. diff./cc CC Metformin + CC vs. Metformin Metformin + CC Metformin + CC/No sign. diff. Metformin + CC/No sign. diff Metformin + CC vs. CC Metformin + CC /No sign. diff. Metformin + CC/No sign. diff. (BMI>25 kg/m 2 ) No sign. diff. Petersen et al., RBM online 2016

23 Metformine Effect op de menstruele cyclus na 1-3 maanden. Hogere kans op ovulatie ivg met placebo. Hogere zwangerschapskans met metformine vs placebo. Geen signifcant verschil op kans op miskraam. Bij obese pt: meta-analyse: metformine + life style factors versus placebo en life style factors : meer gewichtsverlies en regelmatigere cycli igv metformine. Geen evidentie van verhoogde live birth rate!!! Geen evidentie om metformine door te nemen tijdens de zwangerschap.

24 Letrozole

25 Letrozole Aromatase inhibitor Induceert hypo-oestrogene status >>> verhoogt FSH vrijstelling Veiligheid: teratogeen, embryotoxisch en fetotoxisch in diermodellen. Studies bij de mens tonen veiligheid van behandeling met letrozole bij de nakomeling. Follow-up studies lopen nog. Ø (Paloma, 2015, JCEM) Off- label in de meeste (Europese) landen USA: goedgekeurd door de US Food & Drug Administration

26

27 Letrozole - Hoe toedienen? Na een spontane of progestageen dervingsbloeding Starten op dag 3 met 2,5 mg gedurende 5 dagen. Ophogen met 2,5 mg igv geen reactie of lange cycli. Maximale dosis is 7,5 mg. Ref Legro et al., 2014, NEJM

28 Letrozole - Meta-analyse (Franik, 2015) Hogere live birth rate ivm CC igv eerstelijnsbehandeling of CC resistentie en timed intercourse (TI) (OR 1,64; 95%CI 1,32-2,04) Hogere klinische zwangerschapskans ivm CC voor TI (OR 1,40; 95%CI 1,18-1,65) of IUI (OR 1,71; 95%CI 1,30-2,25) Minder meerlingzwangerschappen ivm CC (OR 0,38; 95%CI 0,17-0,84) Ervaring in Europa is beperkt Effectiviteit hangt af van gewicht en is hoger bij obese pt.

29 Live birth

30 Live birth

31 Legro et al., 2014, NEJM

32 Levensstijl factoren

33 Levensstijl factoren Aan pt met overgewicht en obesitas moet het volgende meegedeeld worden: Gewichtsreductie en fysische inspanning hebben een gunstig effect op Insulineresistentie Hyperandrogenisme Cyclus onregelmatigheid spontane ovulatiekans

34 Levensstijl factoren Gewichtsverlies van 5-10% kan reeds spontane ovulatie opleveren of betere reactie op CC (Legro et al., 2015). Bij gemiddelde G verlies 6,5 kg en nog BMI >30 kg/m2: spontane ovulatie (Clark et al, 1995, Hum Reprod). Bij obese pt: metformine + levensstijl factoren meer gewichtsverlies en regelmatigere cycli ivm placebo en levensstijl factoren. Lange termijn follow-up studies met eindpunten als live birth rate ontbreken voorlopig

35 Conclusies - Aanbevelingen 1. CC 2. GN 50 mg 100mg igv obesitas Low-dose step up protocol Igv overgewicht Life style interventies Als goedgekeurd Bij obesitas Letrozole Bij overgewicht Metformine Bij CC resistentie, OHSS, oncontroleerbare stimulaties Ovariële drilling