Inhalatiecorticosteroïden bij COPD

Transcriptie

1 18 Gupta AK, Hutchinson PJ, Al-Rawi P, Gupta S, Swart M, Kirkpatrick PJ, et al. Measuring brain tissue oxygenation compared with jugular venous oxygen saturation for monitoring cerebral oxygenation after traumatic brain injury. Anesth Analg 1999;88: Lam JM, Hsiang JN, Poon WS. Monitoring of autoregulation using laser Doppler flowmetry in patients with head injury. J Neurosurg 1997;86: Jordan KG. Nonconvulsive status epilepticus in acute brain injury. J Clin Neurophysiol 1999;16: Visser MC, Vriens EM, Vandertop WP, Girbes ARJ, Spijkstra JJ, Stam CJ. Changes in EEG synchronization level during epileptic seizures in ICU patients. J Neurosurgical Anesthesiology 2002;14: Lee JH, Martin NA, Alsina G, McArthur DL, Zaucha K, Hovda DA, et al. Hemodynamically significant cerebral vasospasm and outcome after head injury: a prospective study. J Neurosurg 1997;87: Steiger HJ, Aaslid R, Stooss R, Seiler RW. Transcranial Doppler monitoring in head injury: relations between type of injury, flow velocities, vasoreactivity, and outcome. Neurosurgery 1994;34: Martin NA, Patwardhan RV, Alexander MJ, Africk CZ, Lee JH, Shalmon E, et al. Characterization of cerebral hemodynamic phases following severe head trauma: hypoperfusion, hyperemia, and vasospasm. J Neurosurg 1997;87: Madsen PL, Secher NH. Near-infrared oximetry of the brain. Prog Neurobiol 1999;58: Buchner K, Meixensberger J, Dings J, Roosen K. Near-infrared spectroscopy not useful to monitor cerebral oxygenation after severe brain injury. Zentralbl Neurochir 2000;61: Matz PG, Pitts L. Monitoring in traumatic brain injury. Clin Neurosurg 1997;44: Aanvaard op 17 februari 2003 Farmacotherapie Inhalatiecorticosteroïden bij COPD p.n.r.dekhuijzen Chronisch obstructief longlijden (COPD) wordt gekenmerkt door een chronisch en progressief obstructief gestoorde longfunctie en recidiverende exacerbaties. Geschat wordt dat in Nederland zo n 10% van de volwassen bevolking lijdt aan lichte tot ernstige vormen van COPD, en dat dit percentage in de loop der tijd zal toenemen. 1 2 De aandoening gaat gepaard met grote morbiditeit en sterfte. De belangrijkste behandeldoelen zijn het afremmen van de versnelde achteruitgang in longfunctie die kenmerkend is voor deze aandoening, het reduceren van symptomen en het verminderen van frequentie, ernst en duur van exacerbaties. 3 4 Therapeutische opties betreffen vooral (primaire en secundaire) preventie in de vorm van een niet- of stop-rokenadvies en voorschrijven van geïnhaleerde luchtwegverwijders. Een belangrijk punt van discussie is of er een plaats is voor behandeling van patiënten met COPD met inhalatiecorticosteroïden (ICS). In Nederland wordt volgens gegevens uit 1998 zo n 60% van de COPD-patiënten behandeld met ICS. 5 De effectiviteit van ICS is bij COPDpatiënten echter minder duidelijk dan bij patiënten met astma. In de meeste studies bij COPD werd het verloop in longfunctie (vooral de geforceerde expiratoire éénsecondewaarde, FEV 1 ) als primaire uitkomstmaat bestudeerd; daarbij bleek inderdaad een beperkt tot afwezig effect van ICS. 6 Pas recent is meer aandacht ontstaan voor exacerbaties, kwaliteit van leven en klachten zoals dyspneu als klinisch relevante uitkomstmaten in studies bij patiënten met COPD. Deze verschuiving van de aandacht is ingegeven door het feit dat de FEV 1 slechts ongeveer 5% van de totale impact van de ziekte op het Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Longziekten, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Prof.dr.P.N.R.Dekhuijzen, longarts (r.dekhuijzen@long.umcn.nl). samenvatting Ruim 60% van de patiënten met COPD wordt behandeld met inhalatiecorticosteroïden (ICS), hoewel de plaats hiervan nog omstreden is. Het inflammatoire proces in de longen van patiënten met COPD wordt gedomineerd door macrofagen, CD8 + -T-lymfocyten, neutrofiele granulocyten en mestcellen en verhoogde productie en/of concentratie van IL-8, TNF-α en leukotrieen B 4. Dit ontstekingsproces is minder gevoelig voor de effecten van corticosteroïden dan dat bij astma. Klinische placebogecontroleerde studies tonen een gunstig effect van ICS op aantal en ernst van exacerbaties, symptomen en kwaliteit van leven, maar niet op de versnelde achteruitgang van de longfunctie. Exacerbaties traden op bij een subgroep van patiënten bij wie ICS gestopt werden. Bij alle COPD-patiënten dient een proefbehandeling met ICS te worden overwogen bij astma of allergie in het verleden en bij sterke bronchiale hyperreactiviteit, aanzienlijke reversibiliteit en recidiverende exacerbaties. Bij matig en ernstig COPD dient een proefbehandeling met ICS gedurende 1 jaar te worden overwogen, met als effectparameters exacerbaties, symptomen en, secundair, de longfunctie. Overwogen kan worden een combinatie(preparaat) van ICS en langwerkende β 2 -agonisten voor te schrijven vanwege een extra effect op deze parameters in vergelijking met de afzonderlijke componenten. welbevinden van de patiënt weergeeft, 7 terwijl recidiverende exacerbaties een veel grotere invloed hebben op de kwaliteit van leven Recent zijn nieuwe Nederlandse en internationale richtlijnen verschenen waarin wordt aanbevolen om een proefbehandeling van 6 weken tot 1 jaar te overwegen bij patiënten met COPD, al dan niet met recidiverende exacerbaties. 3 4 De onderbouwing in de literatuur voor dit advies wordt enerzijds gevonden in morfologische en biochemische studies, en anderzijds in klinische inter Ned Tijdschr Geneeskd juli;147(29)

2 ventiestudies en afbouw -studies. De interventiestudies betreffen zowel de effectiviteit van ICS op zich, als die van de nieuwe combinatiepreparaten van ICS tezamen met langwerkende β 2 -agonisten (LWBA). In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de huidige kennis en inzichten omtrent de mogelijke plaats van ICS (al dan niet gecombineerd met LWBA) in de behandeling van patiënten met COPD in de eerste en tweede lijn, met hieraan gekoppeld een advies voor de aanpak in de klinische praktijk. inflammatoir proces bij copd In tabel 1 wordt schematisch een aantal pathofysiologische verschillen tussen COPD en astma weergegeven. Het inflammatoire proces bij patiënten met stabiel COPD wordt gedomineerd door macrofagen, CD8 + -T-lymfocyten en neutrofiele granulocyten, en, in mindere mate, mestcellen, in de bronchiale submucosa en alveoli. 11 Dit is een ander beeld dan bij astma, waarbij het ontstekingsproces gekenmerkt wordt door eosinofiele granulocyten en activatie van mestcellen en CD4 + -T-lymfocyten. Er is bij COPD een verhoogde productie en/of concentratie van mediatoren zoals interleukine-8 (IL-8, een sterk neutrofiel chemoattractant), tumornecrosisfactor-α (TNF-α) en leukotrieen B 4 (LTB 4 ), terwijl bij astma IL-4, IL-5 en IL-13 domineren. Bij COPD en astma wordt in uitgeademde lucht een verhoogde concentratie gevonden van biomarkers van inflammatie en oxidatieve stress zoals stikstofoxide (NO) en waterstofperoxide (H 2 O 2 ) effecten van corticosteroïden op het inflammatoire proces bij copd Noch ICS, noch hoge doses orale corticosteroïden hebben een effect op het aantal ontstekingscellen of op de concentratie van cytokinen of proteasen in het geïnduceerd sputum van COPD-patiënten. Dexametason heeft géén remmend effect op de basale of gestimuleerde afgifte van IL-8 door alveolaire macrofagen verkregen uit bronchoalveolaire lavagevloeistof van COPDpatiënten. Wel wordt de afgifte vanuit alveolaire macrofagen van granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor geremd. 17 Waar corticosteroïden de overlevingsduur van eosinofiele granulocyten doen afnemen, neemt de overleving van neutrofiele granulocyten via remming van apoptosis juist toe. 18 Zowel het eosinofiele chemoattractant regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted (RANTES) als het intracellulaire adhesiemolecuul (ICAM) wordt geremd door corticosteroïden. 19 Klinisch-mechanistische studies tonen dat de epitheliale permeabiliteit afneemt na behandeling met ICS. 20 Er werd geen effect gevonden op de methacholinedrempel (bij een inhalatieprovocatietest voor het meten van bronchiale hyperreactiviteit) na 6 weken behandeling met budesonide 1600 µg per dag bij patiënten met COPD en een FEV 1 van ongeveer 60% van de voorspelde waarde. 21 Wel werd een afname van de IL-8- serumconcentratie vastgesteld; deze resulteert mogelijk in een afname van de influx van neutrofielen. 22 Mogelijk wordt deze afname in de serumwaarde van IL-8 veroorzaakt door een effect van ICS op epitheelcellen. Andere van epitheelcellen afkomstige enzymen zoals lactoferrine en lysozym worden ook geremd door ICS. 20 ICS hebben echter geen effect op activatiemarkers van neutrofiele granulocyten in geïnduceerd sputum zoals myeloperoxidase en humaan neutrofiel lipocaline. 15 Bioptstudies tonen aan dat ICS het aantal mestcellen doen afnemen. 23 ICS verlagen de concentratie van NO en H 2 O 2 in uitgeademde lucht. Benadrukt dient te worden dat het buitengewoon moeilijk is om de betekenis van de hier beschreven bevindingen in te schatten wat betreft een klinisch relevant effect van ICS op de ernst en de progressie van COPD. uitkomsten van (placebo)gecontroleerde langetermijninterventiestudies Recente placebogecontroleerde studies laten zien dat langdurige (3 jaar) behandeling met ICS het verloop van de FEV 1 niet beïnvloedt Drie van deze studies werden verricht bij patiënten met lichte obstructie (FEV 1 rond 75-80% van voorspeld) en één bij patiënten met licht, matig en ernstig COPD (FEV 1 gemiddeld 50% van voorspeld). 28 Opmerkelijk was dat in twee van deze studies een tijdelijke verbetering van de FEV 1 werd vastgesteld in de eerste 3-6 maanden van de behandeling Het mechanisme van dit effect is onduidelijk. In een van de studies werd aangetoond dat het welbevinden van de patiënt met COPD (gemeten met de TABEL 1. Pathofysiologische verschillen tussen chronisch obstructieve longziekte (COPD) en astma COPD astma infiltratie macrofagen en neutrofielen in grote en kleine lucht- verhoogd aantal eosinofielen in grote en kleine luchtwegen; geen of weinig wegen; geen of weinig eosinofielen, behalve bij exacerbaties neutrofielen, behalve bij exacerbaties geactiveerde T-cellen; voornamelijk CD8 + geactiveerde T-cellen; voornamelijk CD4 + productie van TNFα, LTB-4, IL-8 productie van IL-4, IL-5 en IL-13 oppervlakte-epitheel intact oppervlakte-epitheel beschadigd normale basaalmembraan verdikte basaalmembraan hypertrofie of hyperplasie van gobletcellen in de kleine slijmophoping in de grotere luchtwegen luchtwegen; mucusophoping in de kleinere luchtwegen geringe toename van glad spierweefsel in de kleine luchtwegen hypertrofie of hyperplasie van bronchiaal glad spierweefsel afbraak van alveolair weefsel alveolair weefsel intact TNF = tumornecrosisfactor; LTB = leukotrieen B; IL = interleukine. Ned Tijdschr Geneeskd juli;147(29) 1399

3 TABEL 2. Plaats van inhalatiecorticosteroïden (ICS) bij de behandeling van chronisch obstructieve longziekte (COPD) in verschillende richtlijnen richtlijn; jaar van publicatie indicatie duur van de behandeling European Respiratory Society Task Force; geen American Thoracic Society; geen Nederlands Huisartsen Genootschap; astma en/of atopie in het verleden en niet-roken, 3-6 maanden of FEV 1 -daling van 100 ml/jaar gebaseerd op 3 metingen 12 maanden British Thoracic Society; objectieve respons (FEV 1 -stijging met 200 ml) niet gespecificeerd op orale corticosteroïden (30 mg/dag gedurende 2 weken) of ICS (beclometason 1000 µg/dag gedurende 6 weken) Nederlandse Vereniging van Artsen voor astma en/of atopie in het verleden, 6-12 maanden Longziekten en Tuberculose; duidelijke bronchiale hyperreactiviteit, goede reversibiliteit van FEV 1, versnelde achteruitgang FEV 1, of mogelijk bij frequente exacerbaties Global Initiative for Chronic Obstructive patiënten zonder symptomen met spirometrische respons beide indicaties: 6 weken Lung Disease; op ICS, tot 3 maanden, continueren of FEV 1 50% van voorspeld én recidiverende exacerbaties bij corticosteroïd-reversibiliteit Nederlands Huisartsen Genootschap; astma en/of atopie, bij subjectieve verbetering na geen voorgeschiedenis van roken, 3-6 maanden continueren, of frequente exacerbaties ( 3 in voorafgaande winter anders stoppen; bij frequente of jaar) exacerbaties en hoge dosis ICS: continueren indien het aantal exacerbaties afneemt in 12 maanden, anders stoppen St. George respiratory questionnaire ) afnam in de tijd en dat ICS daar een gunstig effect op hadden. 28 Deze studie toonde eveneens aan dat het aantal exacerbaties bij ICS-gebruik afnam, vooral bij de patiënten met matig tot ernstig COPD. 30 Deze bevindingen zijn in lijn met de uitkomsten van een eerdere 6 maanden durende studie waaruit bleek dat de ernst van de exacerbaties afnam door ICS. 31 Uit een recente meta-analyse van 9 placebogecontroleerde studies bij in totaal 3976 patiënten blijkt dat het gebruik van ICS de kans op exacerbaties statistisch significant verlaagt (relatief risico: 0,70; 95%-BI: 0,58-0,84). 32 Inmiddels is ook een aantal studies verschenen met de combinatiepreparaten van ICS en LWBA, namelijk fluticason-salmeterol en budesonide-formoterol. Een 24 weken durende placebogecontroleerde studie toonde dat de combinatie fluticason-salmeterol beter was dan de afzonderlijke componenten en dan placebo wat betreft de FEV 1, mate van dyspneu, kwaliteit van leven en de behoefte aan noodmedicatie. 33 De effecten van de combinatie budesonide-formoterol werden onderzocht in twee 12 maanden durende placebogecontroleerde studies In beide studies (met respectievelijk 812 en 1022 patiënten) bleek de combinatie effectiever dan de afzonderlijke componenten of placebo wat betreft lichte en vooral ernstige exacerbaties, FEV 1 - en piekstroomwaarden, kortademigheid overdag en s nachts, het aantal orale steroïdkuren (een reductie van 31% ten opzichte van placebo) en kwaliteit van leven. Soortgelijke uitkomsten werden gevonden in een 12 maanden durende placebogecontroleerde studie met de combinatie fluticason-salmeterol. 36 In deze studie bleek de grootste reductie in het aantal exacerbaties vooral op te treden in de groep van patiënten met ernstig COPD (in vergelijking met placebo een reductie van het aantal orale steroïdkuren van 43% in de groep van patiënten met een FEV 1 kleiner dan 50% van voorspeld en van 24% in de groep van patiënten met een FEV 1 groter dan 50%). Een mogelijke verklaring voor deze bevindingen is dat er een additief of zelfs synergistisch effect kan optreden bij gelijktijdig gebruik van ICS en LWBA. Resultaten van enkele in-vitrostudies tonen aan dat het toevoegen van formoterol aan budesonide een sterkere remming van de productie van ontstekingsfactoren (zoals TNFα) en adhesiemoleculen geeft dan ICS of LWBA alleen Mogelijk wordt dit veroorzaakt door een activerend effect van LWBA op de glucocorticosteroïdreceptor uitkomsten van klinische afbouwstudies De effecten van ICS op COPD kunnen ook afgelezen worden uit studies waarin op een placebogecontroleerde wijze de toediening van ICS werd gestopt. In een dergelijke opzet werd aangetoond dat exacerbaties statistisch significant sneller en vaker optraden binnen 6 maanden na staken van fluticasongebruik dan bij continueren van dit ICS; deze gingen gepaard met een statistisch significante reductie in kwaliteit van leven. 41 In twee eerdere open studies was een dergelijke tendens ook waargenomen. bijwerkingen op lange termijn In twee van de genoemde langetermijnstudies werd een verhoogde incidentie van huidbloedingen waargenomen (bij gebruik van respectievelijk budesonide en fluticason) Er werden geen effecten van budesonide vastgesteld op botdichtheid en fractuurincidentie In een andere studie bleek wel dat gebruik van triamcinolonacetaat (in Nederland niet geregistreerd) een geringe afname van de botdichtheid veroorzaakte Ned Tijdschr Geneeskd juli;147(29)

4 positionering in recente richtlijnen In de loop der jaren zijn de aanbevelingen omtrent het gebruik van ICS bij COPD in de nationale en internationale richtlijnen gewijzigd al naargelang er meer mechanistische en klinische interventiestudies zijn verschenen (tabel 2). Recente studies hebben aangetoond dat een twee weken durende orale steroïdkuur een slechte voorspeller is van de respons op ICS op lange termijn In de recente Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)-richtlijn 3 52 wordt daarom een proefbehandeling met ICS aanbevolen van 6 weken tot 3 maanden om vast te stellen of er steroïdreversibiliteit optreedt, gedefinieerd als een toename van de FEV 1 van 200 ml én 15% boven de uitgangswaarde. Deze respons dient te worden bereikt bovenop het effect van geinhaleerde luchtwegverwijders. Onderhoudsbehandeling met ICS wordt vervolgens geadviseerd bij (a) symptomatische COPD-patiënten met een gedocumenteerde spirometrische respons op ICS en (b) COPD-patiënten met een FEV 1 kleiner dan 50% van voorspeld én recidiverende exacerbaties waarvoor behandeling met antibiotica of orale corticosteroïden noodzakelijk is. Benadrukt dient te worden dat dit advies in de GOLD-richtlijn gebaseerd is op de mening van een panel experts, en dat er geen prospectieve gerandomiseerde studies zijn die deze aanpak als de beste valideren. Het recente advies in de NHG-standaard 4 sluit goed aan bij het advies in de GOLD-richtlijn 3 en wijkt niet erg af van een eerder geformuleerd advies in dit tijdschrift. 53 beschouwing Zoals al vermeld werd, zijn er geen prospectieve data over de effecten van ICS op major events zoals (her)opnamen en overlijden als gevolg van COPD. Een grote farmaco-epidemiologische studie in een Canadese cohort van COPD-patiënten ouder dan 65 jaar beschreef het effect van gebruik van ICS ná een ziekenhuisopname wegens een exacerbatie. Na één jaar bleek het aantal heropnamen en/of overlijden met 10% te zijn gereduceerd (95%-BI: 6-15) ten opzichte van de groep die geen ICS gebruikte. 54 Na correctie voor verschillen in leeftijd, geslacht, comorbiditeit, comedicatie, en aantal dokters- of eerstehulpbezoeken in het jaar voorafgaande aan de studie, bleek dat de sterfte was afgenomen met 29% (22-35%) in de ICS-groep en het risico op heropname met 24% (20-29%). Soortgelijke observationele data afkomstig uit de United Kingdom General Practice Research Database werden recent gepubliceerd. 55 Prospectieve studies worden op dit moment uitgevoerd. In de interpretatie van de eerder besproken interventiestudies dienen enkele aspecten te worden overwogen. In deze placebogecontroleerde studies werden patiënten uitgesloten met kenmerken die op voorhand een positieve respons op ICS kunnen suggereren. Met andere woorden: uitgesloten werden juist de COPD-patiënten met een astma en/of allergie in het verleden of een belangrijke mate van reversibiliteit of bronchiale hyperreactiviteit die zouden kunnen profiteren van ICS, zoals uit tenminste één studie inderdaad bleek. 56 Een ander aandachtspunt betreft de uitwas -periode (waarin ze geen ICS mochten gebruiken) in deze studies. De pure COPD-patiënten die een gunstig effect van ICS bemerken op bijvoorbeeld het aantal of de ernst van exacerbaties kunnen van deze studies uitgesloten zijn omdat ze in de uitwasperiode juist een exacerbatie doormaakten Kortom, wellicht overdreven gesteld, kan men zich voorstellen dat de beperkte effectiviteit van ICS in deze trials wordt veroorzaakt vanwege een negatieve filtering van te includeren COPD-patiënten. De beschreven uitkomsten van de verschillende studies suggereren dat de effecten van ICS een klasse-effect betreffen. Het is niet bekend of een gunstig effect te maken heeft met de dosis ICS. De uitkomsten van een meta-analyse van drie gepoolde studies suggereerden dat een hogere dosis ICS meer effect heeft dan een lagere dosis, 60 maar dit is niet in prospectieve studies onderzocht. Ook is het onduidelijk of er een voorkeurslokalisatie is wat betreft de depositie in de long van de TABEL 3. Advies voor het gebruik van inhalatiecorticosteroïden (ICS) of de combinatie daarvan met langwerkende β 2 -agonisten (LWBA) bij de behandeling van patiënten met chronisch obstructieve longziekte (COPD) ernst van COPD advies In alle groepen overwegen indien: proefbehandeling gedurende 1 jaar; effectparameters: astma of allergie in het verleden exacerbaties (frequentie, duur, ernst) sterke bronchiale hyperreactiviteit symptomen aanzienlijke reversibiliteit longfunctie (FEV 1 ) recidiverende exacerbaties licht COPD (FEV 1 70% van voorspeld) matig of ernstig COPD (FEV % respectievelijk 50% van voorspeld) geen ICS of ICS-LWBA proefbehandeling gedurende 1 jaar; effectparameters: exacerbaties (frequentie, duur, ernst) symptomen longfunctie (FEV 1 ) FEV 1 = geforceerde expiratoire éénsecondewaarde. Deze is in deze tabel steeds een secundaire effectparameter. Ned Tijdschr Geneeskd juli;147(29) 1401

5 COPD-patiënt waar het ICS terecht zou moeten komen om een optimaal effect te hebben. Verder is in de klinische praktijk van belang dat er nu twee combinatiepreparaten van ICS met LWBA (fluticason-salmeterol en budesonide-formoterol) op de Nederlandse markt zijn die geregistreerd zijn voor de behandeling van patiënten met astma en recent ook voor patiënten met COPD. Er zijn, zoals besproken, nu drie dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde studies afgerond die de effectiviteit van deze preparaten bij patiënten met COPD vergelijken met de afzonderlijke componenten en met placebo Deze uitkomsten geven aan dat de combinatie van ICS en LWBA (in deze studies gecombineerd in één toedieningsvorm) een klinisch relevante meerwaarde hebben voor de frequentie van lichte en ernstige exacerbaties, klachten, kwaliteit van leven en longfunctie, vergeleken met ICS of LWBA. Tenslotte moet worden opgemerkt dat er weliswaar goede redenen zijn om astma en COPD van elkaar te onderscheiden, maar dat het in de klinische praktijk lastig kan zijn bij een aantal patiënten om dit onderscheid met zekerheid te maken. Sommige patiënten kunnen namelijk kenmerken van beide aandoeningen hebben (bijvoorbeeld COPD met toch aanzienlijke reversibiliteit waarbij de voorspelde waarde echter niet gehaald wordt, of COPD met anamnestisch uitgesproken bronchiale hyperreactiviteit). Bij dergelijke patiënten kan men overwegen ICS voor te schrijven. huidig advies aangaande ics bij copd De verschillende data van dubbelblinde gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken in ogenschouw nemend, kan men een praktisch advies op dit moment als volgt formuleren, uitgaande van de indeling in ernst van COPD volgens de NHG standaard 4 (tabel 3): In alle groepen van COPD-patiënten dient een proefbehandeling met ICS te worden overwogen bij astma of allergie in het verleden, sterke bronchiale hyperreactiviteit (blijkend uit de anamnese dan wel aangetoond met een histaminedrempel kleiner dan 1 mg/ml), aanzienlijke reversibiliteit en recidiverende exacerbaties. Bij licht COPD (FEV 1 70% van de voorspelde waarde) zijn er geen redenen om ICS voor te schrijven. Bij matig of ernstig COPD (FEV % respectievelijk 50% van voorspeld): ICS-proefbehandeling gedurende 1 jaar met als primaire effectparameters: exacerbaties (frequentie, duur en ernst) en symptomen en als secundaire uitkomstmaat de longfunctie (FEV 1 ). Er kan geen eenduidig advies worden gegeven voor de keuze van ICS of dosering omdat hiervoor geen solide onderbouwing in de literatuur bestaat. Wel kan worden overwogen om bij patiënten met matig of ernstig COPD (die meestal ook LWBA gebruiken), een combinatiepreparaat van ICS met LWBA voor te schrijven gezien de genoemde gunstige effecten op klinisch relevante effectparameters. Belangenconflicten: de auteur heeft financiering ontvangen van AstraZeneca (producent van budenoside en budenosideformoterol), GlaxoSmithKline (producent van beclometason, fluticason en fluticason-salmeterol) en 3M Pharma (producent van beclometason). abstract Inhaled corticosteroids for COPD Over 60% of patients with COPD are treated with inhaled corticosteroids (ICS), even though their use is still subject to debate. The inflammatory process in the lungs of patients with COPD is dominated by macrophages, CD8 + T-lymphocytes, neutrophilic granulocytes and mast cells, as well as an increased production and/or concentration of IL-8, TNF-α and leucotrine B 4. This inflammatory process is less sensitive to the effects of corticosteroids than that in asthma. Placebo-controlled clinical studies show a beneficial effect of ICS on the number and severity of exacerbations, symptoms and quality of life, but not on the accelerated decline in lung function. Exacerbations occurred in a subgroup of patients in whom ICS were discontinued. A trial treatment with ICS should be considered in all COPD patients who have previously exhibited signs of asthma or allergy, or who have marked bronchial hyperresponsiveness, considerable reversibility, and recurrent exacerbations. In patients with moderate and severe COPD, a one-year trial with ICS should be considered, with exacerbations and symptoms as primary efficacy parameters and lung function decline as a secondary parameter. The combined use of ICS and longacting β 2 agonists may be considered in view of an additional effect on these parameters compared to administering the individual components. literatuur 1 Laurant MGH, Jacobs JE, Schermer TRJ, Bottema BJAM, Bottema RWM, Meer RM van der, et al. Effecten van interventies bij COPD en astma. Update van het State of the art rapport ten behoeve van Volksgezondheid toekomst verkenning Bilthoven: Elsevier/De Tijdstroom; Schayck CP van, Loozen JM, Wagena E, Akkermans RP, Wesseling GJ. Detecting patients at a high risk of developing chronic obstructive pulmonary disease in general practice: cross sectional case finding study. BMJ 2002;324: Pauwels RA, Buist AS, Calverley PMA, Jenkins CR, Hurd SS. The GOLD Scientific Committee. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001;163: Geijer RMM, Schayck CP van, Weel C van, Sachs APE, Bottema BJAM, Smeele IJM, et al. NHG-standaard COPD: behandeling. Huisarts Wet 2001;44: Herings RMC. Meer astma en COPD; beter behandeld. Pharm Weekbl 2002;137: Kerstjens HAM, Postma DS. Medicamenteuze onderhoudsbehandeling bij chronisch obstructief longlijden (COPD). Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146: Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, Littlejohns P. A selfcomplete measure of health status for chronic airflow limitation. The St George s Respiratory Questionnaire. Am Rev Respir Dis 1992; 145: Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: Calverley PM. Inhaled corticosteroids are beneficial in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161(2 Pt 1): Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002;57: Ned Tijdschr Geneeskd juli;147(29)

6 11 Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343: Maziak W, Loukides S, Culpitt S, Sullivan P, Kharitonov SA, Barnes PJ. Exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(3 Pt 1): Ansarin K, Chatkin JM, Ferreira IM, Gutierrez CA, Zamel N, Chapman KR. Exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease: relationship to pulmonary function. Eur Respir J 2001;17: Dekhuijzen PNR, Aben KKH, Dekker I, Aarts LPHJ, Wielders PLML, Herwaarden CLA van, et al. Increased exhalation of hydrogen peroxide in patients with stable and unstable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(3 Pt 1): Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, Barnes PJ. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997;155: Culpitt SV, Maziak W, Loukidis S, Nightingale JA, Matthews JL, Barnes PJ. Effect of high dose inhaled steroid on cells, cytokines, and proteases in induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(5 Pt 1): Culpitt SV, Rogers DF, Shah P, De Matos C, Russell RE, Donnelly LE, et al. Impaired inhibition by dexamethasone of cytokine release by alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Meagher LC, Cousin JM, Seckl JR, Haslett C. Opposing effects of glucocorticoids on the rate of apoptosis in neutrophilic and eosinophilic granulocytes. J Immunol 1996;156: Jeffery PK. The pathology of COPD and exacerbations. Eur Respir Rev 2002;12: Thompson AB, Mueller MB, Heires AJ, Bohling TL, Daughton D, Yancey SW, et al. Aerosolized beclomethasone in chronic bronchitis. Improved pulmonary function and diminished airway inflammation. Am Rev Respir Dis 1992;146: Rutgers SR, Koeter GH, Mark TW van der, Postma DS. Short-term treatment with budesonide does not improve hyperresponsiveness to adenosine 5'-monophosphate in COPD. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(3Pt 1): Confalonieri M, Mainardi E, Della Porta R, Bernorio S, Gandola L, Beghe B, et al. Inhaled corticosteroids reduce neutrophilic bronchial inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998;53: Hattotuwa KL, Gizycki MJ, Ansari TW, Jeffery PK, Barnes NC. The effects of inhaled fluticasone on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled biopsy study. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: Ferreira IM, Hazari MS, Gutierrez C, Zamel N, Chapman KR. Exhaled nitric oxide and hydrogen peroxide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: effects of inhaled beclomethasone. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: Beurden WJC van, Harff GA, Dekhuijzen PNR, Poel-Smet SM van der, Smeenk FWJM. Effects of inhaled corticosteroids with different lung deposition on exhaled hydrogen peroxide in stable COPD patients. Respiration [ter perse]. 26 Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999;340: Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Longterm effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353: Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320: Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000:343: Jones PW, Willits LR, Burge PS, Calverley PMA. Disease severity and the effect of fluticasone propionate on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Eur Respir J 2003;21: Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, Frith L, Hollingworth K, Efthimiou J. Multicentre randomised placebo-controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. International COPD Study. Lancet 1998;351: Alsaeedi A, Sin DD, McAlister FA. The effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Am J Med 2002; 113: Mahler DA, Wire P, Horstman D, Chang CN, Yates J, Fischer T, et al. Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the diskus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, Menga G, Sansores R, Nahabedian S, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21: Calverley PMA. Effect of budesonide/formoterol on severe exacerbations and lung function in moderate to severe COPD. Thorax 2002;57: Calverley PMA, Pauwels RA, Vestbo J, Jones P, Pride NB, Gulsvik A, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361: Korn SH, Jerre A, Brattsand R. Effects of formoterol and budesonide on GM-CSF and IL-8 secretion by triggered human bronchial epithelial cells. Eur Respir J 2001;17: Spoelstra FM, Postma DS, Hovenga H, Noordhoek JA, Kauffman HF. Additive anti-inflammatory effect of formoterol and budesonide on human lung fibroblasts. Thorax 2002;57: Eickelberg O, Roth M, Lorx R, Bruce V, Rudiger J, Johnson M, Block LH. Ligand-independent activation of the glucocorticoid receptor by beta2-adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 1999;274: Roth M, Johnson PR, Rudiger JJ, King GG, Ge Q, Burgess JK, et al. Interaction between glucocorticoids and beta2 agonists on bronchial airway smooth muscle cells through synchronised cellular signalling. Lancet 2002;360: Valk P van der, Monninkhof E, Palen J van der, Zielhuis G, Herwaarden CLA van. Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the COPE study. Am J Respir Crit Care Med 2002;166: Jarad NA, Wedzicha JA, Burge PS, Calverley PM. An observational study of inhaled corticosteroid withdrawal in stable chronic obstructive pulmonary disease. ISOLDE Study Group. Respir Med 1999;93: O Brien A, Russo-Magno P, Karki A, Hiranniramol S, Hardin M, Kaszuba M, et al. Effects of withdrawal of inhaled steroids in men with severe irreversible airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: Jones A, Fay JK, Burr M, Stone M, Hood K, Roberts G. Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild chronic obstructive pulmonary disease [Cochrane review]. The Cochrane Library. Issue 4. Oxford: Update Software; Johnell O, Pauwels R, Lofdahl CG, Laitinen LA, Postma DS, Pride NB, et al. Bone mineral density in patients with chronic obstructive pulmonary disease treated with budesonide Turbuhaler. Eur Respir J 2002;19: Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, Paoletti P, Gibson J, Howard P, et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force. Eur Respir J 1995;8: American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(5 Pt 2):S Geijer RMM, Schayck CP van, Weel C van, Sachs APE, Zwan AAC van der, Bottema BJAM, et al. NHG-standaard COPD: behandeling. Huisarts Wet 1997;40: British Thoracic Society. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS. Thorax 1997;52 Suppl 5:S Commissie Standaard Diagnostiek en Behandeling van Astma en COPD. Behandeling van COPD. Pulmoscript 1998;8:25-7. Ned Tijdschr Geneeskd juli;147(29) 1403

7 51 Senderovitz T, Vestbo J, Frandsen J, Maltbaek N, Norgaard M, Nielsen C, et al. Steroid reversibility test followed by inhaled budesonide or placebo in outpatients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 1999;93: Schayck CP van. De herziene standaard over COPD van het Nederlands Huisartsen Genootschap en de eerste internationale WHO-standaard: verschillen en overeenkomsten. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146: Herwaarden CLA van, Dekhuijzen PNR, Schayck CP van, Weel C van, Molema J. De medicamenteuze behandeling van chronisch obstructieve longziekte. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140: Sin DD, Tu JV. Inhaled corticosteroids and the risk of mortality and readmission in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: Soriano JB, Vestbo J, Pride NB, Kiri V, Maden C, Maier WC. Survival in COPD patients after regular use of fluticasone propionate and salmeterol in general practice. Eur Respir J 2002;20: Chanez P, Vignola AM, O Shaugnessy T, Enander I, Li D, Jeffery PK, et al. Corticosteroid reversibility in COPD is related to features of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997;155: Kerstjens HAM, Brand PLP, Hughes MD, Robinson NJ, Postma DS, Sluiter HJ, et al, and Dutch CNSLD Group. A comparison of bronchodilator therapy with or without inhaled corticosteroid therapy for obstructive airways disease. Dutch Chronic Non-specific Lung Disease Study Group. N Engl J Med 1992;327: Derenne JP. Effects of high-dose inhaled beclomethasone on the rate of decline in FEV1 in patients with COPD: results of a twoyears prospective multicenter trial. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:A Renkema TEJ, Schouten JP, Koeter GH, Postma DS. Effects of long-term treatment with corticosteroids in COPD. Chest 1996; 109: Grunsven PM van, Schayck CP van, Derenne JP, Kerstjens HA, Renkema TE, Postma DS, et al. Long term effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a metaanalysis. Thorax 1999;54:7-14. Aanvaard op 3 februari 2003 Voor de praktijk Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een jonge vrouw met koorts, benauwdheid en een gedaald bewustzijn w.taal, r.h.kauffmann, w.hart en ch.j.vecht Opzet van dit artikel. Een ziektegeschiedenis wordt beschreven zoals die zich in de praktijk heeft voorgedaan. Daarbij is het gevraagde commentaar weergegeven van een ervaren clinicus, die niet op de hoogte was van het beloop van de ziekte en de uiteindelijke diagnose. Het gaat om de didactische waarde van de praktijksituatie. ziektegeschiedenis Patiënt A, een vrouw van 23 jaar, werd acuut opgenomen wegens hoge koorts en een gedaald bewustzijn. Sinds 2 weken voelde zij zich ziek en had zij een droge, niet-productieve hoest. Zij was daarbij snel moe en kortademig. Op 5-jarige leeftijd had zij een meningitis doorgemaakt en sindsdien had zij een psychomotorische achterstand en verbleef zij in een woonvorm met enig toezicht. Lopen ging goed, rennen moeizaam. Zij rookte en dronk niet, en gebruikte geen medicijnen. Bij lichamelijk onderzoek werd een zieke vrouw gezien met een bleek uiterlijk en overgewicht (90 kg bij een lichaamslengte van 1,61 m). Het bewustzijn was gedaald; Medisch Centrum Haaglanden, locatie Westeinde, afd. Neurologie, Lijnbaan 32, 2512 VA Den Haag. W.Taal, assistent-geneeskundige (thans: neuroloog, Eramus Medisch Centrum, locatie Daniel den Hoed Kliniek, Rotterdam); dr.ch.j.vecht, neuroloog. Ziekenhuis Leyenburg, afd. Inwendige Geneeskunde, Den Haag. Dr.R.H.Kauffmann, internist. Dr.W.Hart, internist, Amsterdam. Correspondentieadres: dr.ch.j.vecht (c.vecht@mchaaglanden.nl). patiënte was slaperig en niet coöperatief. De Glasgowcomascore was E3M5V3 (deze score geeft de diepte van het coma aan, waarbij gescoord wordt op ogen openen (E), motorische reactie (M) en verbale reactie (V); E1M1V1 is het diepst mogelijke coma en E4M6V5 is zonder afwijkingen). De lichaamstemperatuur was 39 C, de bloeddruk 110/75 mmhg en de polsfrequentie 106/min met een regulair ritme. De ademhalingsfrequentie was 35/min. Over de longen werden veel voortgeleide rhonchi gehoord. Bij percussie was er geen demping en bij auscultatie geen bronchiaal ademen. Purpura of ecchymosen werden niet gezien. Bij neurologisch onderzoek was patiënte duidelijk nekstijf. De pupillen waren isocoor en reageerden goed op licht. Het viel op dat er meer spontane motoriek was aan de armen dan aan de benen. De benen zakten terug wanneer deze in gebogen houding op het bed gezet werden. Op een pijnprikkel werden de benen opgetrokken. De spierrekkingsreflexen waren levendig en symmetrisch en de voetzoolreflexen niet afwijkend. Op de thoraxfoto werd een infiltraat gezien in de linker onderkwab (figuur). De uitslagen van het laboratoriumonderzoek staan in tabel 1. vragen aan de ervaren clinicus (internist) 1. Wat is uw differentiële diagnose? 2. Welke verdere diagnostiek is gewenst? commentaar van de clinicus 1. Het beeld past bij een meningitis, mogelijk een meningo-encefalitis, vermoedelijk bacterieel van aard Ned Tijdschr Geneeskd juli;147(29)