Septische shock: pathofysiologie

Transcriptie

1 Septische shock: pathofysiologie dr. F. Jans 25 november

2 Definities Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) (vb. na ernstig VKO, uitgebreide heelkunde, brandwonden, pancreatitis, ) 1. Temp. > 38 C of < 36 C 2. Tachycardie > 90/min. 3. Ademhalingsfreq. > 20/min. 4. WBCcount > of < 4000 Sepsis = vermoedelijke of bewezen invasieve* infectie met SIRS ( 2 criteria) * Invasie door micro-organismen of hun toxines, dus bacteriëmie is geen absolute voorwaarde voor sepsis Definities Sepsis = vermoedelijke of bewezen invasieve* infectie met SIRS ( 2 criteria) Ernstige sepsis = sepsis met één of meer tekens van orgaanfalen: - hypotensie - hypoxemie - oligurie - metabole acidose - thrombocytopenie - bewustzijnsdaling 2

3 Definities Septische shock = ernstige sepsis met persisterende hypotensie (BDsyst < 90 mmhg) ondanks adequate vocht-resuscitatie Cruciale factor in diagnose en pathofysiologie: persisterende arteriële hypotensie Casus: man, 21 j. Blanco voorgeschiedenis MKA-ingreep: apexresectie onder LA Onrustig, kan niet stil blijven liggen, Dyspnoe, AH-frequentie > 30/min Sinustachycardie HYPERVENTILATIE SIRS 3

4 Casus: man, 21 j. Blanco voorgeschiedenis MKA-ingreep: apexresectie onder LA Rillingen +++ Temp. > 39 C stoppen van ingreep sepsis Casus: man, 21 j. Blanco voorgeschiedenis MKA-ingreep: apexresectie onder LA Bewustzijnsdaling Hypotensie MUG: spoed Gasthuisberg ernstige sepsis 4

5 Hoge mortaliteit: ± 3000 overlijdens/jaar in België (vermijdbaar?) (bacteriën > gisten >parasieten > virussen) Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 5

6 Infectie door micro-organismen Gram-negatieve bacteriën: Endotoxines = producten van de outer membrane = zeer krachtige stimulus van de immuunrespons Bijv. Lipopolysaccharide (LPS) van enteric gram-negative bacteria Bijv. Lipooligosaccharide van N. Meningitidis Via TLR 4 activatie van o.a. NF-ᵏB productie van cytokines James A. Russell N Engl J Med 2006;355:1699 Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Peptidoglycanen (celwand) en exotoxines = stimului van de immuunrespons Via TLR 2 activatie van o.a. NF-ᵏB productie van cytokines James A. Russell N Engl J Med 2006;355:1699 6

7 Infectie door micro-organismen Virussen, gisten en parasieten: Bijv. coxsackie B virus (gastro-enteritis), H1N1, : o.a. via TLR3 Bijv. Aspergillus fumigatis (hematooncologie): o.a. via TLR2 en 4 Bijv. Plasmodium falciparum (co-infectie?) Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Bijzondere exotoxines: Bijv. TSS toxin-1 en enteroxine B van staphylococci Bijv. pyogene exotoxines van streptococcus pyogenes (GAS) Werken als een superantigen : Hyper-acute septische shock ( Toxic shock syndrome ) 7

8 Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Hyper-acute septische shock ( Toxic shock syndrome ) Plotse, hoge koorts (rechtstreeks effect van toxines op hypothalamus) Pijnloze zonnebrand uitslag (diffuus vlekkerig eryhtroderma), hyperemie van de mucosae, pharyngitis, diarree, braken Shock Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 8

9 De immuunrespons in sepsis primaire mediatoren amplificatie Uit: Cohen J The immunopathognesis of sepsis Nature 2002; 420: De immuunrespons in sepsis Zoals in alle fysiologische processen, is er ook een negatieve feedback ingebouwd: bijv. IL-4, IL-10, switch van T helper cellen van type 1 naar 2 In sommige omstandigheden (bijv. langdurige sepsis) kan zelfs de antiinflammatoire respons gaan domineren: hypo-immune status (belang =?) 9

10 Release of pro- and anti-inflammatory cytokines in animal dying and surviving the acute phase of polymicrobial sepsis is simultaneous and of similar magnitude. Iskander K N et al. Physiol Rev 2013;93: De immuunrespons in sepsis Iskander K N et al. Physiol Rev 2013;93: Hotchkiss RS, Karl IE (2003) NEJM 348(2):147 10

11 Iskander K N et al. Physiol Rev 2013;93: Iskander K N et al. Physiol Rev 2013;93:

12 Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. Verstoring van de hemostase extrinsieke + intrinsieke pathway Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 12

13 Hemostase - immuunrespons Bijv. Proteïne C Russell JA, N Engl J Med 2006;355: Verstoring van de hemostase Ontstaan van DIC: diffuse intravasculaire coagulatie. Gevolgen: vooral (micro-)emboli, zelden spontane bloeding 13

14 Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant Russell JA, N Engl J Med 2006;355: Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant, maar ook anti-inflammatoir: vermindert de productie van IL-1, TNF inhibeert de immuunrespons op LPS Activated protein C (Xigris ) werd onderzocht bij septische shock: 14

15 Drotrecogin Alfa (Activated) in Adults with Septic Shock V. Marco Ranieri et al. for the PROWESS-SHOCK Study Group N Engl J Med 2012; 366: Activated protein C for sepsis. Toussaint S, Gerlach H. N Engl J Med Dec 31;361(27): Surviving sepsis--practice guidelines, marketing campaigns, and Eli Lilly. Eichacker PQ, Natanson C, Danner RL. N Engl J Med Oct 19;355(16): Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. Abraham E, et al. for the ADDRESS Study Group. N Engl J Med Sep 29;353(13): Activated protein C for severe sepsis. Ely EW, Bernard GR, Vincent JL. N Engl J Med Sep 26;347(13): An economic evaluation of activated protein C treatment for severe sepsis. Manns BJ, Lee H, Doig CJ, Johnson D, Donaldson C. N Engl J Med Sep 26;347(13): Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant, maar ook anti-inflammatoir: vermindert de productie van IL-1, TNF Inhibeert de immuunrespons op LPS Activated protein C (Xigris ) werd onderzocht bij septische shock: antiinflammatoir effect wordt overschaduwd door verhoogde bloedingsneiging! 15

16 Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. Endotheel dysfunctie IL-1 en TNF stimuleren inos: NO-release VASODILATATIE Expressie van adhesion molecules: diffuse activatie van leukocyten aantal leukocyten daalt leukopenie beschadiging van capillairen door ROS, capillary leak : ontstaan van oedeem Expressie van TF: evolutie naar pro-coagulante status 16

17 Petechiae en purpura bij meningococcemia 17

18 Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. Cardiocirculatoire dysfunctie Daling van de contractiliteit (EDV, EF ) (IL-1 & TNF - activatie van inos - NO stimuleert guanylate cyclase - cgmp - verminderde Ca 2+ -affiniteit) Arteriële hypotensie t.g.v. excessieve release van vasodilatatoren (o.a. NO) Uncoupling van de bloedflow en microcirculatoire shunting: O 2 -extractie daalt Capillary leak: verlies van albumine: intravasculaire hypovolemie en oedeem vorming van third space 18

19 Vorming van oedeem: Q = K [(Pc Pi) σ (πc πi)] Endocriene dysfunctie: cortisol 19

20 Endocriene dysfunctie: cortisol Normale cortisol-spiegels vereist voor: normale bloeddruk normale vochtbalans, Scott WJ. The influence of the adrenal glands on resistance: the toxic effect of killed bacteria in adrenalectomized rats. J Exp Med 1924; 38:457 Endocriene dysfunctie: cortisol reduced cortisol metabolism during critical illness Boonen E (2013) NEJM 368(16): extreem: Waterhouse-Friderichsen (hoge ACTH spiegels verhogen adrenale bloedflow maar tegelijk verminderen hoge CA spiegels de veneuze drainage van cortices) tijdens sepsis/septische shock: relatieve adrenale insufficiëntie corticoïden-substitutie: kan overwogen worden bij septische shock die niet gunstig reageert op vulling en vasopressoren 20

21 Endocriene dysfunctie: insuline Sepsis wordt gekenmerkt door hyperglycemie: gunstige adaptatie (verhoogde metabole nood) OF te kort aan insuline : insuline moduleert de immuunrespons (antiinflammatoir) hyperglycemie per se heeft ook negatieve effecten Tegenstrijdige resultaten uit klinische studies bij patiënten met septisch shock Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 21

22 Septische shock MOF + toxines, apoptosis, ROS, Septische shock MOF CZS: desoriëntatie, agitatie lethargie, coma Cardiocirculatoir: initieel bewaarde CO corfalen Longen: hyperventilatie ALI, ARDS Lever: verminderde aanmaak albumine, stollingsfactoren, cholestase, Maag/darm: erosies/stress-ulcera, ileus, translocatie van bacteriën, darm-ischemie, Nieren: progressief nierfalen 22

23 21 nov nov

24 Behandeling: toekomst? Russell J. N Engl J Med 2006;355: Biochem J 2014 inhibition of DDAH1 improves survival in experimental septisch shock Opal SA et al. (2014) Crit Care Med 42(7):

25 Terminologie micro-org immuunresp. hemostase endotheel circulatie endocrien - MOF - behandeling Terminologie micro-org immuunresp. hemostase endotheel circulatie endocrien - MOF - behandeling Casus: vrouw, 46 jaar Medische voorgeschiedenis: nefrolithiasis Laatste dagen opnieuw meer last van nierkolieken. Nu (zaterdag) echter ook aanhoudende, knagende pijn in rechter flank en wat grieperig. Via huisarts van wacht naar spoedgevallen o.w.v. vermoeden pyelonefritis. Diagnose wordt bevestigd op CT (nefrolithiasis met pyelonefritis) en via urineanalyse. Normaal bewustzijn. Saturatie 99% Temperatuur 38,1 C Sinusritme, 103 bpm Bloeddruk: 94/58 mmhg Opname in ziekenhuis: Start IV antibiotica Planning URS (maandag) 25

26 Terminologie micro-org immuunresp. hemostase endotheel circulatie endocrien - MOF - behandeling Sepsis Laatste dagen opnieuw meer last van nierkolieken. Nu (zatetdag) echter ook aanhoudende, knagende pijn in rechter flank en wat grieperig. Via huisarts van wacht naar spoedgevallen o.w.v. vermoeden pyelonefritis. Diagnose wordt bevestigd op CT (nefrolithiasis met pyelonefritis) en via urineanalyse. Normaal bewustzijn. Saturatie 99% Temperatuur 38,1 C Sinusritme, 103 bpm Bloeddruk: 94/58 mmhg Opname in ziekenhuis: Start IV antibiotica Planning URS (maandag) Terminologie micro-org immuunresp. hemostase endotheel circulatie endocrien - MOF - behandeling Casus: vrouw, 46 jaar Tijdens de nacht is patiënte onrustig. s ochtends is patiënte suf. Ze klaagt van algemene malaise en kortademigheid. Gedaald bewustzijn Saturatie 92% Temperatuur 37,4 C Sinusritme, 124 bpm Bloeddruk: 78/34 mmhg Klam, koude extremiteiten Operatie (URS) met verwijderen niersteen wordt op zondagvoormiddag uitgevoerd. Post-op opname op IZ. 26

27 Terminologie micro-org immuunresp. hemostase endotheel circulatie endocrien - MOF - behandeling Ernstige sepsis Tijdens de nacht is patiënte onrustig. s ochtends is patiënte suf. Ze klaagt van algemene malaise en kortademigheid. Gedaald bewustzijn Saturatie 92% Temperatuur 37,4 C Sinusritme, 124 bpm Bloeddruk: 78/34 mmhg Klam, koude extremiteiten Operatie (URS) met verwijderen niersteen wordt op zondagvoormiddag uitgevoerd. Post-op opname op IZ. Terminologie micro-org immuunresp. hemostase endotheel circulatie endocrien - MOF - behandeling Casus: vrouw, 46 jaar Patiënte blijft beademd o.w.v. hoge O 2 -nood (Rx thorax: bilaterale vlokkige verdichtingen) Nood aan vasoconstrictoren en IV vulling om BD > 90 mmhg systolisch te behouden Urine-productie < 0,5 ml/kg/uur Metabole acidose 27

28 Casus: vrouw, 46 jaar Start dialyse Start vasopressine Overschakeling van conventionele naar highfrequency beademing Dinsdagochtend: patiënte overlijdt op Intensieve Zorgen. Hoge mortaliteit: ± 3000 overlijdens/jaar in België (vermijdbaar?) Terminologie micro-org immuunresp. hemostase endotheel circulatie endocrien - MOF - behandeling Septische shock Patiënte blijft beademd o.w.v. hoge O 2 -nood (Rx thorax: bilaterale vlokkige verdichtingen) Nood aan vasoconstrictoren en IV vulling om BD > 90 mmhg systolisch te behouden Urine-productie < 0,5 ml/kg/uur Metabole acidose 28

29 Russell JA, N Engl J Med 2006;355: Terminologie micro-org immuunresp. hemostase endotheel circulatie endocrien - MOF - behandeling Russell JA, N Engl J Med 2006;355:

30 Verstoring van de hemostase Ontstaan van DIC: diffuse intravasculaire coagulatie. Gevolgen: vooral (micro-)emboli, zelden spontane bloeding Behandeling: toekomst? Biochem J 2014 inhibition of DDAH1 improves survival in experimental septisch shock Russell J. N Engl J Med 2006;355: Russell JA (2006) NEJM 355(16):

31 Definities Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) (vb. na ernstig VKO, uitgebreide heelkunde, brandwonden, pancreatitis, ) 1. Temp. > 38 C of < 36 C 2. Tachycardie > 90/min. 3. Ademhalingsfreq. > 20/min. 4. WBCcount > of < 4000 Casus: man, 21 j. Blanco voorgeschiedenis MKA-ingreep: apexresectie onder LA Onrustig, kan niet stil blijven liggen, Dyspnoe, AH-frequentie > 30/min Sinustachycardie 31

32 Casus: man, 21 j. Blanco voorgeschiedenis MKA-ingreep: apexresectie onder LA Onrustig, kan niet stil blijven liggen, Dyspnoe, AH-frequentie > 30/min Sinustachycardie HYPERVENTILATIE Casus: man, 21 j. Blanco voorgeschiedenis MKA-ingreep: apexresectie onder LA Rillingen +++ Temp. > 39 C stoppen van ingreep 32

33 Casus: man, 21 j. Blanco voorgeschiedenis MKA-ingreep: apexresectie onder LA Bewustzijnsdaling Hypotensie MUG: spoed Gasthuisberg 33