Septische shock: pathofysiologie

Transcriptie

1 Septische shock: pathofysiologie Definities Sepsis = vermoedelijke of bewezen invasieve (microorganismen of toxines) infectie dr. F. Jans 24 november 2015 Uit: Seeley et al., AJP (2012):303;L356 Definities Sepsis = vermoedelijke of bewezen invasieve (microorganismen of toxines) infectie met SIRS ( 2 criteria?) Systemic Inflammatory Response Syndrome (vb. na ernstig VKO, uitgebreide heelkunde, brandwonden, pancreatitis, ) 1. Temp. > 38 C of < 36 C 2. Tachycardie > 90/min. 3. Ademhalingsfreq. > 20/min. 4. WBCcount > of <

2 Definities Ernstige sepsis = sepsis met één of meer tekens van orgaanfalen: - hypotensie - hypoxemie - oligurie - metabole acidose - thrombocytopenie - bewustzijnsdaling (bacteriën > gisten >parasieten > virussen) Septische shock = ernstige sepsis met persisterende hypotensie (BDsyst < 90 mmhg) ondanks adequate vocht-resuscitatie Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. Dus te bespreken pathofysiologie: invasieve infectie hypotensie en tachycardie hypoxemie en tachypnoe hyper- (of hypo)thermie metabole acidose leukocytose/leukopenie thrombocytopenie oligurie bewustzijnsdaling Infectie door micro-organismen Gram-negatieve bacteriën: Endotoxines = producten van de outer membrane = zeer krachtige stimulus van de immuunrespons bijv. Lipopolysaccharide (LPS) van enteric gram-negative bacteria bijv. Lipooligosaccharide van N. Meningitidis Via TLR 4 activatie van o.a. NF-ᵏB productie van cytokines James A. Russell N Engl J Med 2006;355:1699 2

3 Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Peptidoglycanen (celwand) en exotoxines = stimuli van de immuunrespons Via TLR 2 activatie van o.a. NF-ᵏB productie van cytokines Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Hyper-acute septische shock ( Toxic shock syndrome ) Plotse, hoge koorts (rechtstreeks effect van toxines op hypothalamus) Pijnloze zonnebrand uitslag (diffuus vlekkerig eryhtroderma), hyperemie van de mucosae, pharyngitis, diarree, braken Shock James A. Russell N Engl J Med 2006;355:1699 Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Bijzondere exotoxines: bijv. TSS toxin-1 en enteroxine B van staphylococci bijv. exotoxines van streptococcus pyogenes werken als een superantigen : Hyper-acute septische shock ( Toxic shock syndrome ) Infectie door micro-organismen Virussen, gisten en parasieten: Bijv. coxsackie B virus (gastro-enteritis), H1N1, Ebola, : o.a. via TLR3 Bijv. Aspergillus fumigatis (hematooncologie): o.a. via TLR2 en 4 Bijv. Plasmodium falciparum (co-infectie?) 3

4 De immuunrespons in sepsis Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. Zoals in alle fysiologische processen, is er ook een negatieve feedback ingebouwd: bijv. IL-4, IL-10, switch van T helper cellen van type 1 naar 2 In sommige omstandigheden (bijv. langdurige sepsis) kan zelfs de antiinflammatoire respons gaan domineren: hypo-immune status (belang =?) De immuunrespons in sepsis De immuunrespons in sepsis primaire mediatoren amplificatie Uit: Cohen J The immunopathognesis of sepsis Nature 2002; 420: Hotchkiss RS, Karl IE (2003) NEJM 348(2):147 4

5 Release of pro- and anti-inflammatory cytokines in animal dying and surviving the acute phase of polymicrobial sepsis is simultaneous and of similar magnitude. Iskander K N et al. Physiol Rev 2013;93: Iskander K N et al. Physiol Rev 2013;93: Iskander K N et al. Physiol Rev 2013;93: Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 5

6 Hemostase: algemeen Hemostase: proteïne C extrinsieke + intrinsieke pathway Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. Russell JA, N Engl J Med 2006;355: Hemostase: thrombocyten Platelets express TLR 2, 4, : pattern recognition! Actieve immunologische rol: secretie van thrombocidines, phagocytose, recrutering en activatie van neutrofielen (o.a. via P-selectine) MAAR OOK: in muizen is duidelijk aangetoond dat deze activatie van thrombo s bijdraagt aan ARDS, verstoring van de microcirculatie, Verstoring van de hemostase Ontstaan van DIC: diffuse intravasculaire coagulatie. Gevolgen: vooral (micro-)emboli, zelden spontane bloeding Seeley et al., AJP (2012); 303:L355-L363 6

7 Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant Drotrecogin Alfa (Activated) in Adults with Septic Shock V. Marco Ranieri et al. for the PROWESS-SHOCK Study Group N Engl J Med 2012; 366: Activated protein C for sepsis. Toussaint S, Gerlach H. N Engl J Med Dec 31;361(27): Surviving sepsis--practice guidelines, marketing campaigns, and Eli Lilly. Eichacker PQ, Natanson C, Danner RL. N Engl J Med Oct 19;355(16): Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. Abraham E, et al. for the ADDRESS Study Group. N Engl J Med Sep 29;353(13): Activated protein C for severe sepsis. Ely EW, Bernard GR, Vincent JL. N Engl J Med Sep 26;347(13): Russell JA, N Engl J Med 2006;355: An economic evaluation of activated protein C treatment for severe sepsis. Manns BJ, Lee H, Doig CJ, Johnson D, Donaldson C. N Engl J Med Sep 26;347(13): Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant, maar ook anti-inflammatoir: Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant, maar ook anti-inflammatoir: vermindert de productie van IL-1, TNF inhibeert de immuunrespons op LPS Activated protein C (Xigris ) werd onderzocht bij septische shock: vermindert de productie van IL-1, TNF Inhibeert de immuunrespons op LPS Activated protein C (Xigris ) werd onderzocht bij septische shock: antiinflammatoir effect wordt overschaduwd door verhoogde bloedingsneiging! 7

8 Petechiae en purpura bij meningococcemia Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. Endotheel dysfunctie IL-1 en TNF stimuleren inos: NO-release VASODILATATIE Expressie van adhesion molecules: diffuse activatie van leukocyten aantal leukocyten daalt leukopenie beschadiging van capillairen door ROS, capillary leak : ontstaan van oedeem Expressie van TF en verminderde expressie van thrombomuduline, : evolutie naar pro-coagulante status 8

9 Endocriene dysfunctie: cortisol Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. Cardiocirculatoire dysfunctie Daling van de contractiliteit (EDV, EF ) (IL-1 & TNF - activatie van inos - NO stimuleert guanylate cyclase - cgmp - verminderde Ca 2+ -affiniteit) Arteriële hypotensie t.g.v. excessieve release van vasodilatatoren (o.a. NO) Uncoupling van de bloedflow en microcirculatoire shunting: O 2 -extractie daalt Capillary leak: verlies van albumine: intravasculaire hypovolemie en oedeem vorming van third space Endocriene dysfunctie: cortisol Normale cortisol-spiegels vereist voor: normale bloeddruk normale vochtbalans, Scott WJ. The influence of the adrenal glands on resistance: the toxic effect of killed bacteria in adrenalectomized rats. J Exp Med 1924; 38:457 9

10 Endocriene dysfunctie: cortisol 1911: Waterhouse-Friderichsen (hoge ACTH spiegels verhogen adrenale bloedflow maar tegelijk verminderen hoge CA spiegels de veneuze drainage van cortices) reduced cortisol metabolism during critical illness Boonen E (2013) NEJM 368(16): tijdens sepsis/septische shock: relatieve adrenale insufficiëntie corticoïden-substitutie: kan overwogen worden bij septische shock die niet gunstig reageert op vulling en vasopressoren Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. Endocriene dysfunctie: insuline Septische shock MOF Sepsis wordt gekenmerkt door hyperglycemie: gunstige adaptatie (verhoogde metabole nood) OF te kort aan insuline : insuline moduleert de immuunrespons (antiinflammatoir) hyperglycemie per se heeft ook negatieve effecten Tegenstrijdige resultaten uit klinische studies bij patiënten met septisch shock + toxines, apoptosis, ROS, 10

11 Septische shock MOF CZS: desoriëntatie, agitatie lethargie, coma Cardiocirculatoir: initieel bewaarde CO corfalen Longen: hyperventilatie ALI, ARDS Lever: verminderde aanmaak albumine, stollingsfactoren, cholestase, Maag/darm: erosies/stress-ulcera, ileus, translocatie van bacteriën, darm-ischemie, Nieren: progressief nierfalen Behandeling: toekomst? 21 nov nov Russell J. N Engl J Med 2006;355: Biochem J 2014 inhibition of DDAH1 improves survival in experimental septisch shock Opal SA et al. (2014) Crit Care Med 42(7):