Septische shock: pathofysiologie

Transcriptie

1 Septische shock: pathofysiologie dr. F. Jans Casus: vrouw, 46 jaar Medische voorgeschiedenis: nefrolithiasis Laatste dagen opnieuw meer last van nierkolieken. Nu (zaterdag) echter ook aanhoudende, knagende pijn in rechter flank en wat grieperig. Via huisarts van wacht naar spoedgevallen o.w.v. vermoeden pyelonefritis. Diagnose wordt bevestigd op CT (nefrolithiasis met pyelonefritis) en via urineanalyse. Normaal bewustzijn. Saturatie 99% Temperatuur 38,1 C Sinusritme, 103 bpm Bloeddruk: 94/58 mmhg Opname in ziekenhuis: Start IV antibiotica Planning URS (maandag) 1

2 Definities Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) (vb. na ernstig VKO, uitgebreide heelkunde, brandwonden, pancreatitis, ) Sepsis = vermoedelijke of bewezen invasieve* infectie met SIRS ( 2 criteria) * Invasie door micro-organismen of hun toxines, dus bacteriëmie is geen absolute voorwaarde voor sepsis Sepsis Laatste dagen opnieuw meer last van nierkolieken. Nu (zatetdag) echter ook aanhoudende, knagende pijn in rechter flank en wat grieperig. Via huisarts van wacht naar spoedgevallen o.w.v. vermoeden pyelonefritis. Diagnose wordt bevestigd op CT (nefrolithiasis met pyelonefritis) en via urineanalyse. Normaal bewustzijn. Saturatie 99% Temperatuur 38,1 C Sinusritme, 103 bpm Bloeddruk: 94/58 mmhg Opname in ziekenhuis: Start IV antibiotica Planning URS (maandag) 2

3 Casus: vrouw, 46 jaar Tijdens de nacht is patiënte onrustig. s ochtends is patiënte suf. Ze klaagt van algemene malaise en kortademigheid. Gedaald bewustzijn Saturatie 92% Temperatuur 37,4 C Sinusritme, 124 bpm Bloeddruk: 78/34 mmhg Klam, koude extremiteiten Operatie (URS) met verwijderen niersteen wordt op zondagvoormiddag uitgevoerd. Post-op opname op IZ. Definities Sepsis = vermoedelijke of bewezen invasieve* infectie met SIRS ( 2 criteria) Ernstige sepsis = sepsis met één of meer tekens van orgaanfalen: - hypotensie - hypoxemie - oligurie - metabole acidose - thrombocytopenie - bewustzijnsdaling 3

4 Ernstige sepsis Tijdens de nacht is patiënte onrustig. s ochtends is patiënte suf. Ze klaagt van algemene malaise en kortademigheid. Gedaald bewustzijn Saturatie 92% Temperatuur 37,4 C Sinusritme, 124 bpm Bloeddruk: 78/34 mmhg Klam, koude extremiteiten Operatie (URS) met verwijderen niersteen wordt op zondagvoormiddag uitgevoerd. Post-op opname op IZ. Casus: vrouw, 46 jaar Patiënte blijft beademd o.w.v. hoge O 2 -nood (Rx thorax: bilaterale vlokkige verdichtingen) Nood aan vasoconstrictoren en IV vulling om BD > 90 mmhg systolisch te behouden Urine-productie < 0,5 ml/kg/uur Metabole acidose 4

5 Definities Septische shock = ernstige sepsis met persisterende hypotensie (BDsyst < 90 mmhg) ondanks adequate vocht-resuscitatie Cruciale factor in diagnose en pathofysiologie: persisterende arteriële hypotensie Septische shock = sepsis waarbij een neerwaartse spiraal van orgaanfalen ontstaat Septische shock Patiënte blijft beademd o.w.v. hoge O 2 -nood (Rx thorax: bilaterale vlokkige verdichtingen) Nood aan vasoconstrictoren en IV vulling om BD > 90 mmhg systolisch te behouden Urine-productie < 0,5 ml/kg/uur Metabole acidose 5

6 Casus: vrouw, 46 jaar Start dialyse Start vasopressine Overschakeling van conventionele naar highfrequency beademing Dinsdagochtend: patiënte overlijdt op Intensieve Zorgen. Hoge mortaliteit: ± 3000 overlijdens/jaar in België (vermijdbaar?) (bacteriën > gisten >parasieten > virussen) Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 6

7 Infectie door micro-organismen Gram-negatieve bacteriën: Endotoxine = een product van de outer membrane = zeer krachtige stimulus van de immuunrespons Bijv. Lipopolysaccharide (LPS) van enteric gram-negative bacteria Bijv. Lipooligosaccharide van N. Meningitidis Via TLR 4 activatie van o.a. NF-ᵏB productie van cytokines Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Peptidoglycanen (celwand) en exotoxines = stimului van de immuunrespons Via TLR 2 activatie van o.a. NF-ᵏB productie van cytokines 7

8 Infectie door micro-organismen Virussen, gisten en parasieten: Bijv. coxsackie B virus (gastro-enteritis), H1N1, : o.a. via TLR3 Bijv. Aspergillus fumigatis (hematooncologie): o.a. via TLR2 en 4 Bijv. Plasmodium falciparum (co-infectie?) Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Bijzondere exotoxines: Bijv. TSS toxin-1 en enteroxine B van staphylococci Bijv. pyogene exotoxines van streptococcus pyogenes Werken als een superantigen : Hyper-acute septische shock ( Toxic shock syndrome ) 8

9 Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Hyper-acute septische shock ( Toxic shock syndrome ) Plotse, hoge koorts (rechtstreeks effect van toxines op hypothalamus) Pijnloze zonnebrand uitslag (diffuse eryhtroderma, hyperemie van de mucosae, pharyngitis, diarree, braken) Septische shock Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 9

10 De immuunrespons in sepsis primaire mediatoren amplificatie Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. Russell JA, N Engl J Med 2006;355:

11 De immuunrespons in sepsis Zoals in alle fysiologische processen, is er ook een negatieve feedback ingebouwd: bijv. IL-4, IL-10, switch van T helper cellen van type 1 naar 2 In sommige omstandigheden (bijv. langdurige sepsis) kan zelfs de antiinflammatoire respons gaan domineren: hypo-immune status (Belang =?) evolutie naar hypo-immune status Hotchkiss RS, Karl IE (2003) NEJM 348(2):147 11

12 Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. Verstoring van de hemostase extrinsieke + intrinsieke pathway Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 12

13 Russell JA, N Engl J Med 2006;355: Verstoring van de hemostase Ontstaan van DIC: diffuse intravasculaire coagulatie. Gevolgen: vooral (micro-)emboli, zelden spontane bloeding 13

14 Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant, maar ook anti-inflammatoir: vermindert de productie van IL-1, TNF Inhibeert de immuunrespons op LPS Activated protein C (Xigris ) werd onderzocht bij septische shock: Activated protein C for sepsis. Toussaint S, Gerlach H. N Engl J Med Dec 31;361(27): Review. No abstract available. PMID: Surviving sepsis--practice guidelines, marketing campaigns, and Eli Lilly. Eichacker PQ, Natanson C, Danner RL. N Engl J Med Oct 19;355(16): No abstract available. PMID: Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. Abraham E, Laterre PF, Garg R, Levy H, Talwar D, Trzaskoma BL, François B, Guy JS, Brückmann M, Rea-Neto A, Rossaint R, Perrotin D, Sablotzki A, Arkins N, Utterback BG, Macias WL; Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Study Group. N Engl J Med Sep 29;353(13): PMID: Activated protein C for severe sepsis. Ely EW, Bernard GR, Vincent JL. N Engl J Med Sep 26;347(13): No abstract available. PMID: An economic evaluation of activated protein C treatment for severe sepsis. Manns BJ, Lee H, Doig CJ, Johnson D, Donaldson C. N Engl J Med Sep 26;347(13): PMID:

15 Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant, maar ook anti-inflammatoir: vermindert de productie van IL-1, TNF Inhibeert de immuunrespons op LPS Activated protein C (Xigris ) werd onderzocht bij septische shock: antiinflammatoir effect wordt overschaduwd door verhoogde bloedingsneiging! Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 15

16 Endotheel dysfunctie IL-1 en TNF stimuleren inos: NO-release VASODILATATIE Expressie van adhesion molecules: diffuse activatie van leukocyten aantal leukocyten daalt leukopenie beschadiging van capillairen door ROS, capillary leak : ontstaan van oedeem Expressie van TF: evolutie naar pro-coagulante status 16

17 Petechiae en purpura bij meningococcemia Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 17

18 Cardiocirculatoire dysfunctie Daling van de contractiliteit (IL-1 & TNF - activatie van inos - NO stimuleert guanylate cyclase - cgmp - verminderde Ca 2+ -affiniteit) Arteriële hypotensie t.g.v. excessieve release van vasodilatatoren (o.a. NO) Uncoupling van de bloedflow en microcirculatoire shunting: O 2 -extractie daalt Capillary leak: verlies van albumine: intravasculaire hypovolemie en oedeem vorming van third space Vorming van oedeem: Q = K [(Pc Pi) σ (πc πi)] 18

19 Endocriene dysfunctie: cortisol Endocriene dysfunctie: cortisol Normale cortisol-spiegels vereist voor: normale bloeddruk normale vochtbalans, Scott WJ. The influence of the adrenal glands on resistance: the toxic effect of killed bacteria in adrenalectomized rats. J Exp Med 1924; 38:457 19

20 Endocriene dysfunctie: cortisol Tijdens sepsis/septische shock: relatieve adrenale insufficiëntie. Extreem: Waterhouse-Friderichsen Recent: afname van het cortisol metabolisme Boonen E,, Van den Berghe G (2013) Reduced cortisol metabolism during critical illness. NEJM 368(16): ) corticoïden-substitutie : kan overwogen worden bij septische shock die niet gunstig reageert op vulling en vasopressoren Endocriene dysfunctie: insuline Sepsis wordt gekenmerkt door hyperglycemie: gunstige adaptatie (verhoogde metabole nood) OF te kort aan insuline : insuline moduleert de immuunrespons (antiinflammatoir) hyperglycemie per se heeft ook negatieve effecten Tegenstrijdige resultaten uit klinische studies bij patiënten met septisch shock 20

21 Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. Septische shock MOF + toxines, apoptosis, ROS, 21

22 Multiple Organ Failure CZS: gedaald bewustzijn Cardiocirculatoir falen Longen: longoedeem, ARDS Lever: verminderde aanmaak albumine, stollingsfactoren, Maag/darm: stress-ulcera, translocatie van bacteriën, darm-ischemie, Nieren: progressief nierfalen 22

23 Behandeling: toekomst Russell J. N Engl J Med 2006;355: Russell JA (2006) NEJM 355(16):

24 24