Hyperthermie in combinatie met radiotherapie

Transcriptie

1 Capita selecta Hyperthermie in combinatie met radiotherapie j.van der zee, g.c.van rhoon, j.haveman en d.gonzález gonzález Vanaf 1975 is het onderzoek naar zowel biologische, fysische als klinische aspecten van oncologische behandeling met hyperthermie internationaal breed op gang gekomen. In Nederland wordt hyperthermie klinisch toegepast in radiotherapiecentra van het Academisch Medisch Centrum (AMC) te Amsterdam, het Academisch Ziekenhuis Utrecht (AZU), het Dr. Bernard Verbeeten Instituut in Tilburg en het Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Daniel den Hoed Kliniek in Rotterdam. Vanuit vele andere ziekenhuizen worden patiënten naar deze centra verwezen voor hyperthermiebehandeling. In het merendeel van de gevallen wordt hyperthermie toegevoegd aan radiotherapie wanneer men de kans op het verkrijgen van lokale tumorcontrole na uitsluitend radiotherapie als onvoldoende inschat. In dit artikel geven wij een overzicht van het effect van hyperthermie, de technieken bij klinische toepassingen en de tot nu toe bereikte klinische resultaten in combinatie met radiotherapie. rationale De achtergronden van de toepassing van hyperthermie in de oncologie worden elders uitgebreid beschreven. 1 2 Hyperthermie, een verhoging van de temperatuur tot 40-45ºC, heeft een celdodend effect, waarvan de grootte afhankelijk is van de hoogte van de temperatuur en de duur van de behandeling. Boven een temperatuur van 42,5-43ºC kan per graad temperatuursverhoging de duur van de behandeling met ongeveer een factor 2 verminderd worden, om eenzelfde effect te krijgen. Er lijkt in het algemeen geen intrinsiek verschil te zijn tussen de warmtegevoeligheid van normale cellen en die van tumorcellen. Tussen normaal weefsel en tumorweefsel bestaat echter een voor het effect van hyperthermie belangrijk fysiologisch verschil. In tumorweefsel ontstaat al vanaf afmetingen van 1 mm diameter een insufficiënte doorbloeding, waardoor plaatselijk gebieden ontstaan met hypoxie, een tekort aan overige voedingsstoffen en een lagere ph. 3 Deze factoren in het weefselmilieu maken cellen gevoeliger voor hyperthermie. Bij toediening van een hyperthermiedosis die niet schadelijk is voor normale weefsels, kan daardoor wél Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Daniel den Hoed Kliniek, afd. Radiotherapie, sectie Hyperthermie, Groene Hilledijk 301, 3075 EA Rotterdam. Mw.dr.J.van der Zee, arts; dr.g.c.van Rhoon, fysicus. Academisch Medisch Centrum, afd. Radiotherapie, Amsterdam. Dr.J.Haveman, radiobioloog; prof.dr.d.gonzález González, radiotherapeut. Correspondentieadres: mw.dr.j.van der Zee. Zie ook de artikelen op bl. 80 en 85. samenvatting De klinische toepassing van hyperthermie bij de behandeling van oncologische patiënten heeft een sterke biologische rationale: hyperthermie is een effectieve techniek om cellen te doden, die selectief kan worden gebruikt in tumorweefsel. Het werkingsmechanisme van hyperthermie is complementair aan dat van radiotherapie (en chemotherapie). Bovendien versterkt hyperthermie het effect van radiotherapie (en van chemotherapie). In de circa 20 jaar dat hyperthermie nu klinisch wordt onderzocht, is er veel vooruitgang geboekt aangaande de applicatietechnieken. De tot nu toe behaalde klinische resultaten laten zien dat toevoeging van hyperthermie aan andere vormen van oncolytische therapie omvangrijk kunnen zijn. een aanzienlijke tumorceldood verkregen worden (figuur 1). Het mechanisme van celdood door hyperthermie is complex. Schade aan celmembranen, remming van respiratie, ribosomale RNA-synthese en DNA- en eiwitsynthese en denaturatie van chromosomale eiwitten kunnen een rol spelen. Daarnaast kan secundair celdood ontstaan door inductie van vasculaire stasis. Thermotolerantie, een verminderde gevoeligheid voor hyperthermie, kan in tumorweefsel ontstaan als reactie op een eerdere hyperthermiebehandeling. De mate van geïnduceerde thermotolerantie is afhankelijk van de toegediende dosis, bereikt een maximum na 24 uur en verdwijnt daarna weer in een periode van 3 tot 14 dagen. In verband hiermee wordt hyperthermie niet vaker dan 1 of 2 keer per week gegeven. De meeste normale weefsels ondervinden geen schade van een hyperthermiedosis van 1 tot 2 uur op een temperatuur van 43ºC. 4 Een mogelijke uitzondering is het centrale zenuwweefsel, waarvoor de tolerantiedosis bereikt wordt bij min op 42-42,5ºC. 5 De temperatuur die bij lokale toediening van hyperthermie verkregen wordt, is niet alleen afhankelijk van het door het weefsel geabsorbeerde energetische vermogen, maar ook in belangrijke mate van de lokale doorbloeding: met het langsstromende bloed wordt een deel van de warmte namelijk weer afgevoerd. De bereikte temperatuurstijging zal daardoor in het doelgebied niet homogeen zijn. In een deel van de tumor zal een hyperthermiebehandeling ineffectief zijn, enerzijds doordat plaatselijk een onvoldoende hoge temperatuurstijging verkregen wordt, anderzijds doordat in goed ge- 76 Ned Tijdschr Geneeskd januari;143(2)

2 perfundeerde gebieden de voor het hyperthermie-effect gunstige condities niet bestaan. Om deze reden wordt het in het algemeen niet zinvol geacht om hyperthermie als oncologische monotherapie toe te passen. de combinatie van hyperthermie met radiotherapie lijkt ideaal Cellen onder omstandigheden van hypoxie en lage ph zijn relatief ongevoelig voor radiotherapie; het effect van hyperthermie is complementair aan dat van radiotherapie. Verder is aangetoond dat hyperthermie een versterkend effect heeft op radiotherapie, waarschijnlijk dankzij remming van de herstelmechanismen van de cellen na een niet-letale beschadiging door radiotherapie. Dit radiosensibiliserend effect treedt op in zowel normaal weefsel als tumorweefsel en is afhankelijk van de sequentie van de twee behandelingen: bij gelijktijdige toepassing is het versterkend effect maximaal. Het is echter in de praktijk lastig om de twee behandelingen simultaan toe te dienen. Bovendien is het de vraag of simultane toepassing optimaal is; als het normale weefsel tot vergelijkbare temperaturen verwarmd wordt, is het versterkend effect daar mogelijk even groot als in tumorweefsel, waardoor een deel van de therapeutische winst verloren kan gaan. Overgaard heeft zowel voor een experimenteel tumormodel als voor patiënten met een maligne melanoom aangetoond dat met een tijdsinterval van 4 uur tussen eerst radiotherapie en dan hyperthermie wel een groter effect op de tumor verkregen wordt, maar geen toename van toxiciteit ontstaat. 6 tumor; goed geperfundeerd radiosensitief goed bereikbaar voor chemotherapie normaal weefsel dosislimiterend tumor; insufficiënt geperfundeerd radioresistent slecht bereikbaar voor chemotherapie figuur 1. Hyperthermie kan bij weefseltemperaturen tot 43-44ºC een belangrijk deel van de tumorcelpopulatie uitschakelen zonder daarbij het normale weefsel te beschadigen. Deze tumorselectiviteit hangt samen met de verminderde doorbloeding van tumorweefsel. Radiotherapie is juist minder effectief in de slecht doorbloede delen van tumoren, zodat het effect van hyperthermie dat van radiotherapie aanvult. De combinatie van hyperthermie met chemotherapie zou eveneens een tenminste additief effect kunnen opleveren, wanneer de twee behandelingen onafhankelijk van elkaar toegediend worden. Daarnaast is voor een groot aantal geneesmiddelen aangetoond dat het effect ervan sterker is bij een verhoogde temperatuur. De combinatie van hyperthermie met chemotherapie wordt elders in dit tijdschriftnummer toegelicht door Rietbroek et al. 7 technieken Hyperthermie kan toegepast worden door middel van totale lichaamsverwarming (tot 41,8-42ºC), irrigatie of perfusie (tot 43-44ºC) of door lokale technieken. De meeste ervaring is opgedaan met lokale hyperthermie. In de Nederlandse ziekenhuizen wordt lokale hyperthermie geïnduceerd door gebruik te maken van nietioniserende elektromagnetische straling in het frequentiegebied MHz. Bij absorptie van elektromagnetische energie in het weefsel treedt een temperatuurstijging op. Overzichten over dit onderwerp zijn elders gepubliceerd. 8 9 Zoals vermeld, is de uiteindelijk bereikte temperatuur in het doelgebied afhankelijk van de hoeveelheid geabsorbeerde elektromagnetische energie en de hoeveelheid warmte die met het bloed wordt afgevoerd. De temperatuur van weefsels die tot 2 cm vanaf het huidoppervlak gelegen zijn, kan verder worden beïnvloed via de oppervlakkige temperatuur. Deze kan gevarieerd worden door bijvoorbeeld plaatsing van een zogenaamde bolus tussen huid en applicator, een soepele kunststof zak waardoor water met een gecontroleerde temperatuur stroomt. Om een indruk te krijgen van de bereikte temperatuur is het noodzakelijk tijdens de behandeling de weefseltemperatuur te meten. Hiertoe worden katheters met gesloten uiteinde in het weefsel ingebracht, waarbinnen thermometers geplaatst kunnen worden. Over het algemeen worden binnen de katheters op meerdere plaatsen temperaturen gemeten, hetzij door gebruik te maken van probes met meerdere sensoren, hetzij door binnen de katheters de probes te verplaatsen en de meting te herhalen. Met het aantal temperatuurmetingen dat in de praktijk verricht kan worden, kan men echter geen volledig beeld krijgen van de temperatuurverdeling binnen het verwarmde volume. Voor het vermijden van te hoge temperaturen in het normale weefsel is de informatie die de patiënt kan geven van groot belang. In weefsel met een normale sensibiliteit wordt een te hoge temperatuur door de patiënt als pijnlijk ervaren. Als deze pijn verdwijnt bij een vermindering van het toegediende vermogen is dit een aanwijzing dat de klacht veroorzaakt werd door een plaatselijk te hoge temperatuur en dient de applicatie aangepast te worden. Voor het opwekken van oppervlakkige hyperthermie wordt in Nederland gebruikgemaakt van microgolfstraling van 433 MHz. Hiermee kan het weefsel tot op een diepte van 4 cm vanaf het huidoppervlak adequaat verwarmd worden. Bij verwarming van grotere oppervlak- Ned Tijdschr Geneeskd januari;143(2) 77

3 ken kan een combinatie van applicatoren gebruikt worden. Voor opwekken van diepe hyperthermie wordt in het algemeen elektromagnetische straling met een frequentie tussen 60 en 120 MHz gebruikt. Door plaatsing van meerdere applicatoren rond het lichaam is het mogelijk in diep gelegen tumoren voldoende energie te krijgen voor een adequate temperatuurstijging. Door per applicator het vermogen te variëren en door fasesturing is het mogelijk de energieabsorptie binnen het verwarmde gebied aan te passen. Een voorbeeld van een systeem voor diepe hyperthermie wordt gegeven in figuur 2. Evenals voor radiotherapie zijn voor hyperthermie interstitiële en intracavitaire technieken beschikbaar met als doel lokaal een hoge hyperthermiedosis te kunnen geven. 10 De hiervoor ontwikkelde applicatoren zijn zo klein dat ze binnen katheters ingebracht kunnen worden. Hiermee kan adequate verwarming bereikt worden tot een diepte van 0,5-1 cm. Deze techniek wordt vooral gebruikt in combinatie met brachytherapie, waarbij de voor radiotherapie geplaatste bronhouders tevens benut worden voor het inbrengen van de hyperthermieapplicatoren. klinische resultaten Tot enkele jaren geleden vermeldden publicaties over hyperthermie vooral dat de resultaten veelbelovend waren: beter dan in historische controlegroepen, of beter dan in de onderzochte patiëntenpopulaties op grond van prognostische factoren verwacht werd. In een aantal onderzoeken heeft men bij patiënten met meer dan één tumor het effect van radiotherapie alleen vergeleken met dat van dezelfde radiotherapie gecombineerd figuur 2. Een voorbeeld van een apparaat voor klinische toepassing van diepe hyperthermie in de oncologische therapie, het in Rotterdam gebruikte BSD-2000-systeem (BSD Medical Corporation, Salt Lake City, Utah, USA). In de cilinder, die om het onderlichaam van de patiënt geplaatst wordt, bevinden zich 8 applicatoren waarmee elektromagnetische energie op het doelgebied gericht wordt. In de bolus (een soort waterzak) tussen applicatoren en huid circuleert water waarmee men bovendien de temperatuur van weefsels die tot 2 cm vanaf het huidoppervlak gelegen zijn, kan beïnvloeden. met hyperthermie; daarbij werd een verdubbeling van de kans op complete respons vastgesteld. 11 De resultaten van het eerste gerandomiseerde (Amerikaanse) onderzoek stelden dan ook teleur. Bij vergelijking van radiotherapie alleen met de combinatie bij patiënten met oppervlakkig gelegen tumoren waren de resultaten van additionele hyperthermiebehandeling niet significant beter. Deze teleurstellende resultaten zijn echter verklaarbaar doordat in dat onderzoek inadequate behandelingstechnieken gebruikt werden. Een onderzoek naar subgroepen liet zien dat bij patiënten met tumoren kleiner dan 3 cm, waarvoor de toegepaste technieken wel toereikend zijn, wél een verbetering in de resultaten zichtbaar was. 12 Het belang van het gebruik van een adequate techniek is ook in een Nederlands onderzoek bij patiënten met een recidiefmammacarcinoom in eerder bestraald gebied aangetoond. De kans op complete respons bij gecombineerd behandelde patiënten met een tumor met een maximale diameter 3 cm steeg van 31%, wat niet beter is dan wat na reïrradiatie alleen verwacht kan worden, naar 65%, dankzij de introductie van een betere techniek. 13 Inmiddels hebben andere gerandomiseerde onderzoeken duidelijk gemaakt dat toevoeging van hyperthermie aan radiotherapie kan leiden tot aanzienlijke, en statistisch significante, therapeutische winst. De klinische resultaten van deze onderzoeken zijn samengevat in de tabel Daarbij dienen wij op te merken dat de behandelingen bij het melanoom en het mammacarcinoom werden toegediend als palliatieve maatregel. Bij het melanoom bleek echter in een subgroep van patiënten bij wie de behandelde tumor de enige bekende ziektelokalisatie betrof, lokale controle te kunnen leiden tot een langere overleving. Binnen het Nederlandse Diepe-hyperthermieonderzoek, waarin de behandeling onderzocht werd bij patiënten met inoperabele tumoren in het bekken, werd al op het moment van de eerste interimanalyse in 1993 een significant hogere kans op complete respons vastgesteld voor de gecombineerd behandelde groep patiënten. 18 Op basis van deze resultaten heeft de Ziekenfondsraad inmiddels de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) positief geadviseerd ten aanzien van toepassing van diepe hyperthermie. 20 De resultaten van dit in september 1998 afgesloten onderzoek met 298 evalueerbare patiënten laten ook een significante winst in overleving zien (J.van der Zee, schriftelijke mededeling, 1998). De resultaten bij het cervixcarcinoom zijn het indrukwekkendst. 21 Morbiditeit. In deze gerandomiseerde onderzoeken werd eveneens onderzocht of toevoeging van hyperthermie aan radiotherapie leidt tot een toename in toxiciteit van de behandeling. In één onderzoek, waarbij gebruikgemaakt werd van een interstitiële techniek, vond men een incidentie van 12,5% van ernstige (niet-letale) acute toxiciteit na gecombineerde behandeling en van 0% na radiotherapie. 19 Het is opmerkelijk dat in geen van de onderzoeken waarin hyperthermie met een nietinvasieve techniek toegepast werd, een toename van de van radiotherapie bekende toxiciteit vastgesteld kon 78 Ned Tijdschr Geneeskd januari;143(2)

4 Resultaten van gerandomiseerd vergelijkend onderzoek naar toevoeging van hyperthermie (HT) aan radiotherapie (RT) bij de behandeling van oncologische patiënten tumortype aantal beoordeeld effect behandeling patiënten/ afwijkin- RT RT met gen HT lymfkliermeta- 41/44 complete respons 37% 82% stasen van 5-jaarsoverleving 0% 53% hoofd-halstumoren melanoom 14 70/134 complete respons 35% 62% lokale controle na 2 jaar 28% 46% mamma- 306 complete respons 41% 59% carcinoom 15 lokale controle na 2 jaar 29% 45% alleen recidief- 238 complete respons 32% 57% tumoren blaas-, cervix- en 147 complete respons 37% 58% rectumcarcinoom 16 glioblastoma 71 mediane overleving 76 weken 91 weken multiforme 17 worden. De enige toename in toxiciteit werd direct door hyperthermie veroorzaakt in de vorm van brandwonden. Over het algemeen is de morbiditeit hiervan beperkt. Het percentage patiënten met brandwonden is relatief hoog (circa 30%) bij patiënten die behandeld worden voor een recidief van mammacarcinoom. Dit is verklaarbaar door de, door eerdere chirurgie, verstoorde sensibiliteit in het doelgebied: de patiënt voelt niet dat de temperatuur lokaal te hoog wordt. De verstoorde sensibiliteit betekent echter wel dat een ontstane brandwond vrijwel nooit tot klachten leidt. Bij diepe hyperthermie ontstaat sporadisch (bij < 1% van de patiënten) een brandwond van de huid; wat frequenter (bij 5-10% van de patiënten) wordt een brandwond van het onderhuidse vet gezien. Hierbij ontstaat een onderhuidse induratie die één tot enkele dagen drukpijnlijk kan zijn en in de loop van enkele weken verdwijnt. conclusies Op basis van experimenteel onderzoek bestaat een sterke rationale voor toepassing van hyperthermie in combinatie met radiotherapie bij patiënten met kanker. In de afgelopen decennia werd grote vooruitgang geboekt op het gebied van technieken voor applicatie van hyperthermie. Bij de klinische toepassing van hyperthermie is het gebruik van adequate technieken van essentieel belang gebleken. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat toevoeging van hyperthermie aan radiotherapie aanzienlijk betere resultaten ten aanzien van lokale tumorcontrole kan geven, die voor enkele patiëntengroepen resulteren in een verlengde overleving. Daarbij wordt in de meeste onderzoeken een zeer geringe morbiditeit t.g.v. de hyperthermiebehandeling gemeld. Toevoeging van hyperthermie aan chemotherapie wordt momenteel in de eerste klinische fase-iii-onderzoeken getest. Toevoeging van hyperthermie aan radiotherapie wordt inmiddels in een aantal instituten beschouwd als standaardbehandeling voor een beperkt aantal indicaties. Dit geldt voor oppervlakkige hyperthermie bij patiënten met een vergevorderd, recidiverend of metastatisch melanoom of een recidief van mammacarcinoom in eerder bestraald gebied bij wie een langdurige lokale controle gewenst is. Voor diepe hyperthermie geldt dit bij patiënten met een inoperabel cervixcarcinoom in stadium IIB of ernstiger. abstract Hyperthermia in combination with radiotherapy The clinical application of hyperthermia in the treatment of oncological patients is based on a strong biological rationale: hyperthermia is an effective cell-killing agent, the effects of which can be induced selectively in tumour tissue. The mechanism of action of hyperthermia is complementary to that of radiotherapy (and chemotherapy). Furthermore, hyperthermia enhances the effects of radiotherapy (and of chemotherapy). In the approximately 20 years that hyperthermia was clinically investigated, much progress was made in the techniques of application. The clinical results achieved so far show that the therapeutic gain by adding hyperthermia can indeed be substantial. literatuur 1 Horsman MR, Overgaard J. Thermal radiosensitization in animal tumors: the potential for therapeutic gain. In: Urano M, Douple EB, editors. Hyperthermia and oncology. Vol 2. Biology of thermal potentiation of radiotherapy. Zeist: VSP, 1989: Konings AWT. Interaction of heat and radiation in vitro and in vivo. In: Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon CC, editors. Thermoradiotherapy and thermochemotherapy. Vol I. Berlijn: Springer, 1995: Reinhold HS, Endrich B. Tumour microcirculation as a target for hyperthermia. Int J Hyperthermia 1986;2: Fajardo LF, Meyer JL, Meshorer A, Prionas S, Martinez AA, Hahn GM. Thermal injury and thermotolerance in mesenchymal tissues. In: Vaeth JM, editor. Frontiers of radiation therapy and oncology. Bazel: Karger, 1984: Sminia P, Zee J van der, Wondergem J, Haveman J. Effect of hyperthermia on the central nervous system: a review. Int J Hyperthermia 1994;10: Overgaard J. Fractionated radiation and hyperthermia: experimental and clinical studies. Cancer 1981;48: Rietbroek RC, Schilthuis MS, Zee J van der, González González D. Hyperthermie in combinatie met chemotherapie bij gynaecologische tumoren. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143: Durney CH. Electromagnetic field propagation and interaction with tissues. In: Field SB, Hand JW, editors. An introduction to the practical aspects of clinical hyperthermia. Londen: Taylor & Francis, 1990: Heinzl L, Hornsleth SN, Raskmark P, Andersen JB. Electromagnetic applicators. In: Field SB, Hand JW, editors. An introduction to the practical aspects of clinical hyperthermia. Londen: Taylor & Francis, 1990: Ru VJ de, Hoogenhout J, Leer JW. Honderd jaar radiologie in Nederland. IV. Radiotherapie, huidige stand van zaken. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139: Zee J van der, Treurniet-Donker AD, The SK, Helle PA, Seldenrath JJ, Meerwaldt JH, et al. Low dose reirradiation in combination with hyperthermia: a palliative treatment for patients with breast cancer recurring in previously irradiated areas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15: Ned Tijdschr Geneeskd januari;143(2) 79

5 12 Perez CA, Pajak T, Emami B, Hornback NB, Tupchong L, Rubin P. Randomized phase III study comparing irradiation and hyperthermia with irradiation alone in superficial measurable tumors. Final report by the Radiation Therapy Oncology Group. Am J Clin Oncol 1991;14: Zee J van der, Holt B van der, Rietveld PJM, Hell PA, Wijnmaalen AJ, Putten WLJ van, et al. Reirradiation combined with hyperthermia in recurrent breast cancer results in worthwile local palliation. Br J Cancer [ter perse]. 14 Valdagni R, Amichetti M, Pani G. Radical radiation alone versus radical radiation plus microwave hyperthermia for N3 (TNM-UICC) neck nodes: a prospective randomized clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15: Valdagni R, Amichetti M. Report of long-term follow-up in a randomized trial comparing radiation therapy and radiation therapy plus hyperthermia to metastatic lymph nodes in stage IV head and neck patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28: Overgaard J, González González D, Hulshof MCCM, Arcangeli G, Dahl O, Mella O, et al. Randomised trial of hyperthermia as adjuvant to radiotherapy for recurrent or metastatic malignant melanoma. European Society for Hyperthermic Oncology. Lancet 1995;345: Vernon CC, Hand JW, Field SB, Mackin D, Whaley JB, Zee J van der, et al. Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials. International Collaborative Hyperthermia Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;35: Zee J van der, González González D, Rhoon GC van, Dijk JDP van, Putten WLJ van, Hart AAM, et al. Results of additional hyperthermia in inoperable pelvic tumours. In: Franconi C, Arcangeli G, Cavaliere R, editors. Hyperthermic oncology Rome: Tor Vergata Post Graduate School of Medical Physics, 1996: Sneed PK, Stauffer PR, Diederich CJ, McDermott MW, Lamborn KR, Weaver KA, et al. Survival benefit of hyperthermia in a prospective randomised trial of brachytherapy boost + hyperthermia for glioblastoma multiforme [abstract]. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36: Mededeling Ziekenfondsraad. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139: Zee J van der, González González D, Rhoon GC van, Dijk JDP van, Putten WLJ van, Hart AAM, et al. Hyperthermie standaardbehandeling bij het cervixcarcinoom. Nederlands Tijdschrift voor Obstetrie en Gynaecologie 1997B;110: Aanvaard op 9 december 1997 Capita selecta Reïrradiatie met hyperthermie bij patiënten met een recidiefmammacarcinoom j.van der zee, g.c.van rhoon, a.j.wijnmaalen, p.c.m.koper en w.l.j.van putten Een progressief locoregionaal recidief van een mammacarcinoom kan ernstig lijden veroorzaken, zonder op korte termijn levensbedreigend te zijn. Symptomen als ulceratie, bloeding en pijn worden gezien bij 62% van de patiënten verwezen voor radiotherapie. 1 De overleving van patiënten met een recidiefmammacarcinoom blijkt onafhankelijk van lokale behandeling; bij het merendeel van de patiënten wordt na een mediane follow-uptijd van 12 tot 30 maanden metastasering op afstand vastgesteld. Desalniettemin overleeft 21-50% van de patiënten 5 jaar of langer nadat bij hen een lokaal recidief is vastgesteld. 2-6 Lokale behandeling is daarom bij een aantal patiënten geïndiceerd als palliatieve maatregel. Wanneer chirurgie niet mogelijk is, komt radiotherapie in aanmerking. Wanneer het recidief ontstaat in vroeger bestraald gebied, zijn de mogelijkheden van opnieuw radiotherapeutisch ingrijpen echter beperkt. Van reïrradiatie alleen wordt een beperkt effect verwacht om twee redenen: de dosis die nog gegeven kan worden in verband met de tolerantie van de normale weefsels is te beperkt; binnen eerder bestraald gebied is meer hypoxie aanwezig, wat cellen radioresistent maakt. 9 In de Daniel den Hoed Kliniek worden sinds 1979 dergelijke patiënten daarom behandeld met een Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Daniel den Hoed Kliniek, Groene Hilledijk 301, 3075 EA Rotterdam. Afd. Radiotherapie, sectie Hyperthermie: mw.dr.j.van der Zee, arts; dr.g.c.van Rhoon, fysicus. Afd. Radiotherapie: A.J.Wijnmaalen en P.C.M.Koper, radiotherapeuten. Afd. Statistiek: drs.w.l.j.van Putten, statisticus. Correspondentieadres: mw.dr.j.van der Zee. Zie ook de artikelen op bl. 76 en 85. samenvatting In de Daniel den Hoed Kliniek in Rotterdam worden patiënten met een recidief van mammacarcinoom in eerder bestraald gebied behandeld met hyperthermie als aanvulling op reïrradiatie. Bij deze behandeling zijn van belang: de keuze van een effectief en draaglijk reïrradiatieschema en de bevinding dat hyperthermie aan het totale weefselvolume met risico op een tumorrecidief dient te worden gegeven; de kennis met betrekking tot welk tumorvolume met de beschikbare hyperthermietechnieken effectief behandeld kan worden en het vaststellen van de waarde van aanvullende hyperthermiebehandeling in gerandomiseerd onderzoek. Met het bestralingsschema van 8 4 Gy en de momenteel beschikbare hyperthermieapparatuur komt bij 76% van de patiënten de lokale tumorziekte onder controle voor de duur van mediaan 32 maanden. De kans op lokale controle blijkt afhankelijk van de tumorafmetingen. De behandeling wordt goed getolereerd en gaat gepaard met acceptabele toxiciteit. Bij patiënten met een recidiefmammacarcinoom in eerder bestraald gebied is de combinatiebehandeling van reïrradiatie met hyperthermie zeer effectief, weinig belastend en weinig toxisch. combinatie van reïrradiatie en hyperthermie. Binnen Nederland wordt deze combinatiebehandeling eveneens toegepast in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam en het Dr. Bernard Verbeeten Instituut in Tilburg. 80 Ned Tijdschr Geneeskd januari;143(2)