OK#dagen,#Eindhoven,# 14#oktober#2015#

Transcriptie

1 OK#dagen,#Eindhoven,# 14#oktober#2015# Hyperthermie ter versterking van Radiotherapie and chemotherapie, huidige toepassingen en nieuwe ontwikkelingen" G.C. van Rhoon On behalf of the department of Radiation Oncology Koningin Wilhelmina Fonds Maurits and Anna de Kock Foundation Sponsoren van het Erasmus MC Hyperthermie Programma Definities verwarmen weefsel Disclosure of potential conflict of interest 1. Werkgever - Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam 2. Adviseur - Lid Gezondheidsraad - President van de European Society for Hyperthermic Oncology - Sensius (start-up - Pyrexar Medical Inc. (MildeHyperthermie: Temperaturen40>44 C Behandelduur:60>90min Aantalbehandelingen:4>6 3. Aandeelhouder - minderheidsaandeel zonder stemrecht in Sensius Verhoogdtumor> gevoeligheidvoor bestralingenmedicijnen 4. Patenten, Copyright, Licenties - Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam 5. Honoraria (=reiskostenvergoeding - Speag, Sennewald Medizintechnik GmbH 6. Financiering van Wetenschappelijk Onderzoek - Koningin Wilhelmina Fonds - Stichting Technische Wetenschappen STW - Zorgonderzoek Nederland, Medische wetenschappen - ZONMw - Erasmus MC Friends Foundation Nieuwbouw#Erasmus#MC# ThermischAbla.e: C 7. Overig - geen Definities verwarmen weefsel HogeTemperaturen:>65 Behandelduur:5>15min Slechtséénbehandeling Coagula.etumorcellen 1. Biologische werking van warmtebehandeling (MildeHyperthermie: Temperaturen40>44 C Behandelduur:60>90min Aantalbehandelingen:4>6 Verhoogdtumor> gevoeligheidvoor bestralingenmedicijnen 2. Verschillende technieken voor het verwarmen van weefsel 3. Klinische resultaten 4. Betere controle van verwarmen met nieuwe technieken 5. Nieuwe klinische ontwikkeling ThermischAbla.e: C HogeTemperaturen:>65 Behandelduur:5>15min Slechtséénbehandeling Coagula.etumorcellen 1

2 Directe celdood door warmte 1. Biologische werking van warmtebehandeling 2. Verschillende technieken voor het verwarmen van weefsel 3. Klinische resultaten 4. Betere controle van verwarmen met nieuwe technieken 5. Nieuwe klinische ontwikkeling 45 ºC Celdood afhankelijk 3,75 44 ºC van: 7,5 Cel type 43 ºC Cel cyclus 15 Zuurstofconc. 42 ºC ph 60 Metabolism 41 ºC ºC 960!"#!"=$ % & ' (!" *,& R=0.5 for T>43ºC R=0.25 for T 43ºC 37 ºC CEM43 Radiosensitizering door warmte afhankelijk van temperatuur, tijd en interval Hyperthermie en herstel DNA schade 45 ºC 3,75 44 ºC 7,5 43 ºC ºC ºC ºC ºC CEM43 45 ºC Radiotherapie Chemotherapie 3,75 44 ºC 7,5 43 ºC ºC Hyperthermie verlaagd BRCA2 60 en blokkert daardoor herstel van HYPERTHERMIE 41 ºC DNA schade ºC ºC CEM43 Krawczyk PM, Eppink B et al. Proc Natl Acad Sci Hyperthermie verbetert doorbloeding en zuurstof spanning Mate van hyperthermie effect is afhankelijk van hoogte en duur van verwarming 45 ºC 3,75 44 ºC 7,5 43 ºC ºC ºC ºC 960 A. Shakil et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 43, ( ºC 44 ºC 43 ºC 42 ºC 41 ºC 40 ºC Temperatuur voor makkelijk te verwarmen tumoren Temperatuur gemeten tijdens de meeste behandeling Directe celdood Sensitizering door warmte Blokkade DNA herstel Betere Doorbloeding en hogere zuurstof spanning 37 ºC CEM43 37 ºC 2

3 Hyperthermie altijd in combinatie met radiotherapie of chemotherapie. Kans op tumor controle / bijwerking Doel sensitizering van tumor voor radiotherapie/chemotherapie zonder verhogen effect op normaal weefsel. 1. Biologische werking van warmtebehandeling hoog 2. Verschillende technieken voor het verwarmen van weefsel TUMOR 3. Klinische resultaten Normaal Weefsel 4. Betere controle van verwarmen met nieuwe technieken 5. Nieuwe klinische ontwikkeling laag laag hoog Dosis bestraling of medicijn Lokaal verwarmen van weefsel gaat het best door de energie direct ter plaatse van het doelgebied (oppervlakkig of diep in het lichaam te deponeren. Verwarming met Ultrageluid Philips/TU-Eindhoven Voordeel: klein focus, grote indringdiepte Nadeel: hoge verwarming bot, reflectie aan lucht Electromagnetische velden Microgolven Ultrageluid drukgolven Lokaal verwarmen van weefsel gaat het best door de energie direct ter plaatse van het doelgebied (oppervlakkig of diep in het lichaam te deponeren. Verwarming met Ultrageluid, vooral gebruikt voor hoge temperatuur ablatie Electromagnetische velden Microgolven Ultrageluid drukgolven Het meest gebruikt! Courtesy G. Ter Haar 3

4 Most common techniques to induce hyperthermia use electromagnetic energy Hyperthermie systemen Erasmus MC OppervlakkigeHyperthermie: Diepehyperthermie: Regionalediepehyperthermie: tumorentot4cmdiep. TumoreninHoofd>Hals gebied. Tumorendieperdan4cm,voornamelijkbekken Focus~4cm Other technologies used, are: Ultrasound Infrared Laser Magnetic nano-particles Verschillende vormen van hyperthermie. Focus~10>14cm 1. Biologische werking van warmtebehandeling 2. Verschillende technieken voor het verwarmen van weefsel 3. Klinische resultaten 4. Betere controle van verwarmen met nieuwe technieken 5. Nieuwe klinische ontwikkeling peritoneal Klinische indicatie hyperthermie: grote tumoren en hergroei tumor in eerder bestraald gebied! RandomizedClinicaltrials:s Posi.verandomizedtrialsofRTorCT±HT Lokale controle is dan beperkt agv:! opereren is vaak niet mogelijk! bij wel opereren kan niet de hele tumor verwijderd worden! opnieuw bestralen kan alleen met lage dosis Horsman & Vaupel (2014 Tumour Pathophysiology for Oncologists Normal tissue Tumor tissue! grote tumoren hebben vaak een chaotische bloedvat structuur: groot deel van de tumor is hypoxisch (minder gevoelig voor bestraling slechte doorbloeding (lage concentratie medicijnen 10Non>conclusiverandomizedtrialsofRTorCT±HT 4

5 RandomizedClinicaltrials:s2015 HIPEC: 2008, 8 year follow-up Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy 24Posi.verandomizedtrialsofRTorCT±HT median DSS control 12.6 m HIPEC 22.2 m (P = "Year'Follow"up'of'Randomized'Trial:'Cytoreduc;on'and' Hyperthermic'Intraperitoneal'Chemotherapy'Versus' Systemic'Chemotherapy'and'Pallia;ve'Surgery'in'Pa;ents' With'Peritoneal'Carcinomatosis'of'Colorectal'Cancer' ' V.J.'Verwaal'et'al,'Annals'of'Surgical'Oncology'15,'2008' HIPECin8centra HIPEC voor dikke darmkanker voorwaardelijk in basispakket van de Zorgverzekeringswet, onder voorwaarde dat de behandeling plaatsvindt overeenkomstig het onderzoeksvoorstel. RandomizedClinicaltrials:s2015 Long-term outcomes of a randomized controlled trial comparing thermochemotherapy with mitomycin-c alone as adjuvant treatment for non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC 83pa.entswithintermediate>/high>riskNMIBC, completetransurethralresec.on,randomizedto: >thermochemotherapy(ht+mmc,n=42 >chemotherapyalone(mmc,n=41 2dosesof20mgMMCin50mLdis.lledwater. Conclusion: " 53%pa.entstumorfree10yrsadertreatment " 86%bladderpreserva.on " effec.veadjuvanttreatmentfornmibcatlong> termfu,eveninpa.entswithmul.pletumors. Nooverallsurvivalgain. 10Non>conclusiverandomizedtrialsofRTorCT±HT 24Posi.verandomizedtrialsofRTorCT±HT Kaplan Meier curve DFS intention to treat. Colombo et al, BJU inter, 107, Non>conclusiverandomizedtrialsofRTorCT±HT 1997and2006:341ptsrandomized 2014:329(167NAC;162NAC+RHTwereeligible forintenttotreatanalysis. Medianfollow>up74months TheptsrandomizedtoNAC+RHThadsignificantly prolongedoscomparedwiththoserandomizedto NACalone " 5>yearOSof63%vs51%,p=0.047 " MedianOSwas15.4vs6.2years " 5>yearLPFSof51%vs40%,p=0.012 " 5>yearDFSof42%vs34%,p=

6 Hyperthermieicmradiotherapie/chemotherapie Huidigeindica.esNederland Icmradiotherapie: " Gevorderdbaarmoederhalskanker " vaginacarcinoom " recidiefineerderbestraaldgebied >thoraxwandrecidiefmammacarcinoom >recidiefrectumcarcinoom " melanoom " mesothelioom Icmchemotherapie: " recidiefcervixcarcinoom 3Radiotherapiecentradie hyperthermieuitvoeren 1. Biologische werking van warmtebehandeling 2. Verschillende technieken voor het verwarmen van weefsel 3. Klinische resultaten 4. Betere controle van verwarmen met nieuwe technieken 5. Nieuwe klinische ontwikkeling Thermische dosis effect relaties Energie sturing voor optimale verwarming Prospective Trial 122 dogs Heatable soft tissue sarcoma Randomized to low (2-5 CEM43T90 or high (20-50 CEM43T90 thermal dose + RT. 90%: 4-6 HT in 5 weeks `Retrospec.veThermaldoseeffect rela.onship Franckena#et#al.,#2009#European#J#Cancer# Thrall et al., Clin Cancer Research 2005 TRISE Of444pa.ent,40%showedaposi.ve correla.onbetweent50andapplied energy. Fatehi#et#al.,#2007#,#Int.#J.#of#Hyperthermia# Focused energy deposition at depth: circumferential EM field, constructive interference. Main challenges Measure temperature at depth Target energy to the tumor Prevent acute thermal toxicity Solutions have been implemented during last decennium. Temperatuur#meLng#Ljdens# behandeling# Temperatuur#meLng#Ljdens# behandeling# is#dus#in#hoge#mate#gewenst# 6

7 Patienten en klinici zijn niet enthousiast Temperatuur#meLng#Ljdens# behandeling# is#dus#in#hoge#mate#gewenst# maar#is#moeilijk#uitvoerbaar# Minimaal Invasief Interstitiele thermometry Beperkt aantal sensoren, dus weinig overzicht in de temperatuur verdeling in het behandel volume! Meerinzichtbereiktetemperaturendoor: 1: Base of tongue 3: Thyroid/Larynx 2: Nasopharynx SAR T Effect berekeningen: Hogere temperatuur bij meer energie in doelgebied Paulides et al PMB 2010 Meerinzichtbereiktetemperaturendoor: Diepe hyperthermie in de praktijk Sturen: bedienen apparatuur, registratie Persoonlijk begeleider Arts of nurse practitioner: toezicht/ overzicht TEAMWORK!! 7

8 Diepe hyperthermie: ervaring patiënt " Moe (1-1,5 uur hardlopen 1. Biologische werking van warmtebehandeling 2. Verschillende technieken voor het verwarmen van weefsel " Brandwonden " op de huid 3. Klinische resultaten " onder de huid 4. Betere controle van verwarmen met nieuwe technieken " in de spieren 5. Nieuwe klinische ontwikkeling " 5-10 % van de behandelingen " Genezen eigenlijk altijd zonder verdere behandeling Hyperthermie versterkt vaatlekkage tumor Gecontroleerde afgide chemotherapie in tumor door temperatuur gevoelige nanovetbolletjes Thermosensitive liposomes CF Release (% nm Temp. ( C 37 C 38 C LECO, Surgical Oncology, Department Surgery, Erasmus MC, Rotterdam Timo ten Hagen Gerben Koning 40 C 41 C L. Li et al, J. of Controlled Release 2013, PI: Timoten Hagen, Lab. Of Surgical Oncology, Erasmus MC A.M. Ponce 42 C (2 min Wanneer denken aan hyperthermie? " Een locaal probleem met onvoldoende effect van RT alleen " Meer dan 20 RCT toonden verbeterde effectiviteit aan zonder extra schade " Een locaal probleem na eerdere bestraling als re-irradiatie mogelijk is " Veranderde fysiologie na eerdere bestraling 42 C (4 min 42 C (30 min 42 C (60 min Samenvattend Hyperthermie is: Effectief Veilig Geen versterking van bijwerking van radiotherapie of chemotherapie Goed verdraagbaar " Indicatie voor chemoradiatie, maar " Versterking effect radiotherapie " GEEN TOENAME TOXICITEIT RADIOTHERAPIE! Tumor moet verwarmbaar zijn 8

9 Vragen? 9