Herbestraling gecombineerd met hyperthermie als behandeling voor radiatiegeassocieerde sarcomen

Transcriptie

1 Overzichtsartikelen 1 Herbestraling gecombineerd met hyperthermie als behandeling voor radiatiegeassocieerde sarcomen Reirradiation and hyperthermia for radiation-associated sarcoma M.A.A. de Jong, S.B. Oei en G. van Tienhoven Samenvatting Doel: Het evalueren van de rol van herbestraling in combinatie met hyperthermie voor radiatiegeassocieerde sarcomen (RAS) van de thoraxregio, een zeldzame tumor met een slechte prognose. Patiënten en methoden: Van 2003 tot en met januari 2012 werden 21 patiënten met een RAS behandeld in het Academisch Medisch Centrum en het Instituut Verbeeten met herbestraling en hyperthermie. Bij 17 patiënten werd de behandeling gegeven vanwege irresectabele ziekte. Vier patiënten werden adjuvant behandeld na resectie. Mediaan was het interval tussen bestraling voor de oorspronkelijke maligniteit en het ontstaan van RAS 108 maanden (range ). Histologie was in 86% van de gevallen een angiosarcoom. Resultaten: De mediane overleving was 19 maanden (range 5-204). Bij 4 patiënten kon de respons niet worden beoordeeld. Bij de overige 17 patiënten was het responspercentage 88% (10 complete remissie, 5 partiële remissie). Vijf van deze patiënten (29%) bleven lokaal ziektevrij tot overlijden (na respectievelijk 5, 7 en 40 maanden) of tot laatste follow-up (35 en 62 maanden). Conclusie: Herbestraling in combinatie met hyperthermie is een goed uitvoerbare behandeling, met een hoog responspercentage en de mogelijkheid van langdurige lokale controle. (Ned Tijdschr Oncol 2013;10:3-9) Summary Purpose: To evaluate the role of reirradiation and hyperthermia in the treatment of radiation-associated sarcoma (RAS) in the thoracic region, an increasing, yet rare, condition with a poor prognosis. Patients and methods: Between 2003 and January 2012, 21 patients with RAS in the thoracic region were treated in the Academic Medical Centre and the Institute Verbeeten with reirradiation and hyperthermia. In 17 cases this treatment was applied for irresectable disease and in 4 cases after resection as adjuvant treatment. Median latency period between the original malignancy and the RAS was 108 months (range ). Histology was angiosarcoma in 18 cases (86%). Results: Median survival was 19 months (range 5-204). Four patients were not evaluable for response. Response rate for the remaining 17 patients was 88% (10 complete remission, 5 partial remission). Five of these patients (29%) remained without local failure until death (at 5, 7 and 40 months) or last follow-up (35 and 62 months). Conclusion: The combination of reirradiation and hyperthermia for RAS in the thoracic region is feasible. It appears to have a high response rate and the possibility of durable local control. Auteurs: mw. drs. M.A.A. de Jong, radiotherapeut-oncoloog in opleiding, afdeling Radiotherapie, Academisch Medisch Centrum, dhr. dr. S.B. Oei, radiotherapeut-oncoloog, afdeling Radiotherapie, Instituut Verbeeten, Tilburg, dhr. dr. G. van Tienhoven, radiotherapeut-oncoloog, afdeling Radiotherapie, Academisch Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan mw. drs. M.A.A. de Jong, radiotherapeutoncoloog in opleiding, afdeling Radiotherapie, Academisch Medisch Centrum, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, tel.: , adres: m.a.dejong@amc.uva.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: hyperthermie, radiatiegeassocieerde sarcomen, radiotherapie Key words: hyperthermia, radiation-associated sarcoma, radiotherapy 3

2 OVERZICHTSARTIKELEN Tabel 1A. Patiënten verwezen voor (onderdeel van) initiële behandeling voor radiatiegeassocieerd sarcoom, met histologie. Casus Interval ca/ras Histologie Gradering Initiële behandeling RAS sarcoom 3 resectie adj RT-HT 9 82 angiosarcoom UK irresectabel prim RT-HT sarcoom UK irresectabel prim RT-HT pleiomorf sarcoom 2 resectie adj RT-HT angiosarcoom UK irresectabel prim RT-HT angiosarcoom UK irresectabel prim RT-HT angiosarcoom UK irresectabel prim RT-HT Tabel 1B. Patiënten verwezen na falen van de initiële behandeling, met histologie, initiële behandeling en uitkomst. Casus Interval ca/ras Histologie Gradering Initiële behandeling RAS Uitkomst primaire behandeling (mnd) 1 90 angiosarcoom 2 ablatio recidief (5) 2 97 angiosarcoom UK ablatio recidief (4) angiosarcoom UK ablatio recidief (72) 5 61 angiosarcoom 3 ablatio beide zijden recidief (4) 6 42 angiosarcoom 3 ablatio recidief (17) angiosarcoom 3 paclitaxel progressieve ziekte 8 86 angiosarcoom UK ablatio recidief (4) leiomyosarcoom 1 resectie recidief (144) angiosarcoom UK ablatio recidief (2) dermaal angiosarcoom UK ablatio recidief (8) angiosarcoom 3 ablatio recidief (1) angiosarcoom UK paclitaxel/caelyx progressieve ziekte angiosarcoom UK ablatio en thoraxwandresectie recidief (1) angiosarcoom 3 ablatio recidief (5) Ca=carcinoom, RAS=radiatiegeassocieerd sarcoom, adj=adjuvant, prim=primair, RT-HT=radiotherapie gecombineerd met hyperthermie, UK=onbekend, mnd=maanden. 4

3 1 Inleiding Een radiatiegeassocieerd sarcoom (RAS) is gedefinieerd als een sarcoom ontstaan in een gebied dat in het verleden is bestraald met een bestralingsdosis tussen 25 en 80 gray (Gy), met een interval van ten minste 3 jaar tussen de bestraling en het ontstaan van het sarcoom. Het sarcoom heeft een andere histologie dan de tumor, waarvoor de bestraling oorspronkelijk werd gegeven (conform de criteria van Cahan et al). 1 RAS is een zeldzame aandoening met een slechte prognose. In de Nederlandse Kanker Registratie zijn tussen 1989 en patiënten met een RAS geregistreerd (ongeveer 15 patiënten per jaar). 2 Hiervan waren 181 (56%) tumoren gelokaliseerd in de thoraxregio, voornamelijk na bestraling voor een mammacarcinoom. Meer dan de helft van deze 181 tumoren (56%) was een angiosarcoom. In dit artikel richten we ons op RAS in de thoraxregio. Het risico op het ontwikkelen van een sarcoom wordt met een factor 1,5 verhoogd door voorgaande behandeling met radiotherapie. 3 In de literatuur wordt een interval tussen bestraling voor een mammacarcinoom en het ontstaan van RAS van 6 tot 7 jaar (range 1-29 jaar) vermeld. RAS zijn meestal hooggradige tumoren, met een lokaal agressieve groeiwijze en vroege metastasering. Hierdoor is de prognose van patiënten met RAS slecht, met een gerapporteerde vijfjaarsoverleving van 27-45%. 3-6 De meeste artikelen adviseren radicale chirurgie als standaardbehandeling, gesteld dat dit mogelijk is. 7 Gegevens over de rol van herbestraling als behandeling voor RAS zijn schaars. Er zijn geen gerandomiseerde studies gedaan. Aangezien RAS per definitie ontstaat in eerder bestraald gebied, is er geen ruimte voor een hoge dosis primaire of postoperatieve bestraling, omdat daarbij een te hoge kans op late morbiditeit zoals huidulcera en ribfracturen bestaat. Ook over de rol van chemotherapie is weinig bekend. Er zijn enkele observationele en fase II-studies gepubliceerd. 8,9 Het is bekend dat hyperthermie het effect van bestraling en/of chemotherapie versterkt, vooral in hypoxische gebieden. Hyperthermie wordt vaak gebruikt om het effect van een lage bestralingsdosis op een recidief mammacarcinoom in eerder bestraald gebied te versterken, zonder toename van toxiciteit. 10,11 Het Academisch Medisch Centrum (AMC) en het Instituut Verbeeten (BVI) hebben uitgebreide ervaring met herbestraling in combinatie met hyperthermie (RT-HT). In deze instituten werden in totaal 21 patiënten met RAS in de thoraxregio behandeld met RT-HT. Om de rol van RT-HT als behandeling voor RAS in de thoraxregio te bepalen, werden de behandelingsresultaten van deze 21 patiënten geanalyseerd. Het grootste deel van deze patiënten werd besproken in een eerder gepubliceerd artikel. 12 Patiënten en methoden In de periode van 2003 tot en met januari 2012 werden 21 patiënten (1 man, 20 vrouwen) met RAS in de thoraxregio verwezen naar het AMC (n=18) en het BVI (n=3). De mannelijke patiënt was 9,5 jaar voor het ontstaan van RAS bestraald (40 Gy) voor een hodgkinlymfoom. Alle andere patiënten waren in het verleden bestraald na een gemodificeerde radicale mastectomie (2) of na een lumpectomie (17) voor een mammacarcinoom. Zij werden bestraald met ten minste 50 Gy lokaal en/of regionaal (50-66 Gy). Het interval tussen de bestraling van de primaire tumor en het ontstaan van RAS lag tussen 42 en 212 maanden (mediaan 108 maanden, zie Tabel 1A en 1B). De histologie van de RAS varieerde, maar het merendeel was een (lymf)angiosarcoom (86%). De initiële behandeling van RAS was in de meeste gevallen een ablatio mammae (52%) of een radicale excisie (14%). Ten tijde van de RT-HT was er bij 17 patiënten (81%) sprake van macroscopische ziekte (primair irresectabel of recidief na chirurgie). Bij 2 patiënten was er sprake van metastasen op afstand ten tijde van de RT-HT. Vier patiënten (19%) kregen adjuvant RT-HT na een macroscopisch radicale resectie van primair of recidief RAS. In het AMC werd de bestraling gegeven in 8 fracties van 4 Gy, tweemaal per week, gedurende 4 weken. Eén patiënte werd bestraald met 25 fracties van 2 Gy. In het BVI kregen patiënten 36 Gy in fracties van 3 Gy, viermaal per week. De behandelschema s verschillen tussen beide centra vanwege historisch gegroeide logistieke redenen. De bestralingstechnieken die werden gebruikt, waren conform de techniek die wordt gebruikt voor recidief mammacarcinoom, met fotonen (6 of 10 MV) voor de laterale thoraxwand, axilla en periclaviculair, en elektronen (8-15 MeV) voor het anterieure gedeelte van de thoraxwand. De hyperthermie werd binnen 1 uur na de radiotherapie gegeven, in het AMC eenmaal per week en in het BVI tweemaal per week. De warmte werd elektromagnetisch (434 MHz) opgewekt met behulp van flexibele microstripapplicatoren die uitwendig op het tumorgebied werden gepositioneerd (zie Figuur 1, pagina 6). De temperatuur werd 5

4 OVERZICHTSARTIKELEN Figuur 1. Flexibele microstripapplicatoren. gemeten op de huid. Doel was om de temperatuur gedurende een uur tussen 41 en 43 ºC te brengen. Doelgebied was de macroscopische tumor of het operatiegebied. Bij 5 patiënten in het AMC was het doelgebied te uitgebreid om in 1 sessie te behandelen en werden 2 hyperthermiebehandelingen per week gegeven. Maximale respons tijdens of na RT-HT werd gescoord als complete respons als er geen macroscopische tumor meer aantoonbaar was en als partiële respons als er meer dan 30% afname van de tumordiameter was (volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)). 13 Respons en lokale controle werden beoordeeld met lichamelijk onderzoek van de patiënt. Bijwerkingen werden gescoord als acuut wanneer ze optraden binnen 3 maanden na behandeling en als laat indien ze na die tijd ontstonden. Resultaten Negentien van de 21 patiënten (90%) konden de behandeling voltooien zoals gepland. De mediane follow-up van alle levende patiënten was 22 maanden. Van 1 patiënte ontbrak de followup. De mediane overleving vanaf de start van de behandeling met RT-HT voor alle patiënten was 9,75 maanden (range 2-68). Van alle patiënten zijn er 8 nog in leven, waarbij 3 patiënten geen tekenen van lokaal recidief hebben. De mediane overleving nadat de diagnose RAS was gesteld, was 19 maanden (range 5-204). Bij 4 (adjuvant na resectie behandelde) patiënten kon de respons niet worden bepaald. Bij de overige 17 patiënten was er sprake van een responspercentage van 88% (10 complete respons, 5 partiële respons) en bij 2 patiënten was er sprake van stabiele ziekte (zie Tabel 2A en 2B). Bij 2 patiënten, die adjuvant RT-HT kregen na macroscopisch radicale resectie van de tumor, waren geen tekenen van lokaal recidief na respectievelijk 3 en 68 maanden follow-up. Eén patiënte ontwikkelde een lokaal recidief na 19 maanden, waarvoor thoraxwandresectie, en 1 ontwikkelde metastasen op afstand en overleed 10 maanden later. Bij 5 van de 10 patiënten (50%), die een complete respons hadden na RT-HT voor macroscopische ziekte, was er sprake van langdurige lokale controle tot hun dood (na respectievelijk 5, 7 en 40 maanden) of bij laatste followup (respectievelijk 35 en 62 maanden). Figuur 2 is een foto van patiënte 12 voor behandeling (zie Figuur 2A) en met complete respons 11 maanden na behandeling (zie Figuur 2B). Acute toxiciteit van de behandeling bestond uit erytheem (62%) en (nattende) desquamatie (38%). Andere klachten tijdens de behandeling waren misselijkheid (24%), dermatitis (2 patiënten), slikklachten (1 patiënt) en pruritis (1 patiënt). Late toxiciteit werd vermeld bij 7 van 21 patiënten en bestond uit telangiectasieën (3 patiënten; 14%), oedeem (2 patiënten), ulcus (1 patiënt), hyperpigmentatie (1 patiënt) en fibrose (1 patiënt). Eén patiënt ontwikkelde een ernstige late bijwerking (graad 4), welke bestond uit ischemie van de arm aan de behandelde kant, resulterend in een amputatie van de arm 5 jaar na RT-HT. Discussie Radiatiegeassocieerde sarcomen zijn zeldzame tumoren, maar de verwachting is dat de incidentie van RAS van de mamma en thoraxwand zal stijgen, aangezien er een stijgende prevalentie is van het mammacarcinoom en een groot deel van deze patiënten wordt bestraald als onderdeel van de multidisciplinaire behandeling. Over de optimale behandeling van RAS is weinig bewijskracht door de zeldzaamheid van de ziekte. Radicale chirurgie, in de vorm van een salvagemastectomie of thoraxwandresectie met plastisch chirurgische reconstructie, is de be- 6

5 1 Tabel 2A. Radiotherapie met hyperthermie voor macroscopische ziekte: tumorafmetingen, behandelschema en uitkomst. Casus Laesies (dimensies in cm) Behandelschema Respons Lokaal recidief (mnd) Overleving na RT-HT (mnd) 2 multipele noduli, 10 x 6 12 x 3 Gy + 6 x HT CR UK UK 4 15 x 10 7 x 4 Gy + 4 x HT CR nee overleden (40) 5 multipele nodule, 15 x 4 8 x 4 Gy + 4 x HT CR nee overleden (7) 6 10 x 10 8 x 4 Gy + 4 x HT CR ja (4) overleden (7) 7 12 x 10 x 1 8 x 4 Gy + 4 x HT SD overleden (2) 8 multipele noduli 8 x 4 Gy + 8 x HT CR nee in leven (62) 9 multipele noduli, 20 x 7 8 x 4 Gy + 8 x HT PR overleden (9,5) 10 9 x 8 x 2,5 8 x 4 Gy + 7 x HT PR overleden (17) 11 6,5 x 5 8 x 4 Gy + 4 x HT SD overleden (13) 12 multipele noduli, 10 x 7 12 x 3 Gy + 6 x HT CR nee in leven (35) 13 multipele noduli, 20 x 6 8 x 4 Gy + 8 x HT CR ja (2) in leven (34) x 40 8 x 4 Gy + 8 x HT CR ja (7) in leven (19) x 10 8 x 4 Gy + 4 x HT PR overleden (4) 17 beide mammae 25 x 2 Gy + 8 x HT CR nee overleden (5) 18 1 x 1 8 x 4 Gy + 4 x HT CR ja (6) in leven (9) 19 gehele mamma rechts 8 x 4 Gy + 4 x HT PR overleden (6) 20 6 x 4, bovenarm 8 x 4 Gy + 4 x HT PR in leven Tabel 2B. Adjuvante radiotherapie met hyperthermie: behandelschema en uitkomst. Casus Laesies Behandelschema Lokaal recidief (mnd) Overleving na RT-HT (mnd) 1 excisie recidief RAS, thorax 12 x 3 Gy + 6 x HT UK overleden (10) 3 excisie recidief RAS, axilla 8 x 4 Gy + 4 x HT nee overleden (68) 14 excisie recidief RAS, thorax 8 x 4 Gy + 4 x HT ja (19) in leven (25) 21 excisie recidief RAS, thorax 8 x 4 Gy + 4 x HT nee in leven (3) Gy=gray, HT=hyperthermie, RAS=radiatiegeassocieerd sarcoom, RT-HT=radiotherapie gecombineerd met hyperthermie, CR=complete respons, PR=partiële respons, SD=stabiele ziekte, UK=onbekend. 7

6 OVERZICHTSARTIKELEN A B Figuur 2. Patiënte 12 voor behandeling (A) en met complete respons 11 maanden na behandeling (B). handeling van voorkeur. Een R0-resectie is mogelijk bij 50-75% van de patiënten met RAS (niet alleen van de mamma of thoraxwand) en leidt tot een lokaal recidiefvrije vijfjaarsoverleving van 34-46% en een vijfjaarsoverleving van 27-45%. 3-6 De meeste recidieven ontwikkelen zich binnen een jaar (84%). Veertien van de 21 patiënten in deze serie werden verwezen voor een recidief RAS na primaire chirurgie. Over de rol van chemotherapie bij de behandeling van RAS is een aantal studies gepubliceerd. In een fase II-studie met wekelijks paclitaxel werd een respons van 18% gevonden en mogelijk klinisch voordeel. 8 Eén retrospectieve analyse door Sher et al. toonde een respons van 48%. 9 Herbestraling wordt in de literatuur niet vaak genoemd als mogelijke behandeling voor RAS. Naast deze (deels eerder gepubliceerde) serie met een respons van 88% en een kans op blijvende lokale controle, beschreef een Amerikaanse groep in verschillende artikelen 14 patiënten met een angiosarcoom na borstsparende behandeling, die werden behandeld met (neo)adjuvante gehyperfractioneerde geaccelereerde bestraling (HART), met een vijfjaarsoverleving van 79% en een progressievrije vijfjaarsoverleving van 64%. 12,14-19 Gezien de bovenbeschreven slechte lokale controle van chirurgie alleen, suggereert dit dat een combinatie met herbestraling kan worden overwogen. Daarnaast konden in de literatuur nog 9 patiënten worden geïdentificeerd die (neo)adjuvant werden herbestraald en 7 patiënten die werden herbestraald als salvagebehandeling voor macroscopische irresectabele ziekte. Drie van deze laatste 8 patiënten kregen RT-HT. 12 Uit de literatuur valt niet te destilleren of radiotherapie met hyperthermie beter is dan radiotherapie alleen. Beide lijken een goede responskans en lokale controle te kunnen bewerkstelligen. Ook wat betreft het fractioneringsschema en het aantal hyperthermiebehandelingen per week is nog niet uitgekristalliseerd wat optimaal is. Hoewel dit een kleine retrospectieve serie is met verschillende behandelschema s en tumoren van verschillende histologie, zijn de respons- en lokale controlepercentages na herbestraling en hyperthermie veelbelovend. De resultaten lijken de algemene aanname, dat herbestraling bij patiënten met RAS niet zinvol is, tegen te spreken. Bij patiënten met irresectabele RAS kan, zelfs als zij metastasen op afstand hebben, RT-HT goede palliatie bieden met langdurige lokale controle. Dit is belangrijk om lokale morbiditeit, zoals ulcera, infectie en bloedverlies, te voorkomen. Gezien het hoge lokale recidiefpercentage bij patiënten die een macroscopisch radicale resectie van RAS hebben ondergaan, verdient (neo)adjuvante herbestraling met of zonder hyperthermie ter verbetering van de lokale controle bij deze patiëntengroep nader klinisch onderzoek. Conclusie Ondanks het feit dat het om een kleine observationele studie gaat, laten de resultaten zien dat herbestraling gecombineerd met hyperthermie voor RAS een behandeling is met een hoog responspercentage (88%) en de mogelijkheid van langdurige lokale controle. Deze resultaten worden bevestigd door de gegevens uit de literatuur. Referenties 1. Cahan WG, Woodard HW, Higinbotham NL, et al.. Sarcoma arising in irradiated bone: Report of 11 cases. Cancer 1948;1: IKNL locatie Amsterdam, O.W. Visser, persoonlijke communicatie. 3. Mery CM, George S, Bertagnolli MM, et al. Secondary sarcomas after radiotherapy for breast cancer: sustained risk and poor survival. Cancer 8

7 1 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij irresectabele radiatiegeassocieerde sarcomen (RAS) kan behandeling met herbestraling gecombineerd met hyperthermie goede lokale controle opleveren. 2. Bij resectabele RAS is radicale chirurgie de standaard. Klinisch onderzoek naar pre- of postoperatieve herbestraling (met of zonder hyperthermie) is gewenst. 2009;115: Cha C, Antonescu CR, Quan ML, et al. Long-term results with resection of radiation-induced soft tissue sarcomas. Ann Surg 2004;239(6): Neuhaus SJ, Pinnock N, Giblin V, et al. Treatment and outcome of radiation-induced soft-tissue sarcomas at a specialist institution. Eur J Surg Oncol 2009;35(6): Thijssens KM, Van Ginkel RJ, Suurmeijer AJ, et al. Radiation-induced sarcoma: a challenge for the surgeon. Ann Surg Oncol 2005;12(3): Gladdy RA, Qin LX, Moraco N, et al. Do radiation-associated soft tissue sarcomas have the same prognosis as sporadic soft tissue sarcomas? J Clin Oncol 2010;28: Penel N, Bui BN, Bay JO, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel for unresectable angiosarcoma: the ANGIOTAX Study. J Clin Oncol 2008; 26(32): Sher T, Hennessy BT, Valero V et al. Primary angiosarcomas of the breast. Cancer 2007;110: Vernon CC, Hand JW, Field SB, et al. Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials. International Collaborative Hyperthermia Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;35: Oldenborg S, Van Os RM, Van Rij CM, et al. Elective re-irradiation and hyperthermia following resection of persistent locoregional recurrent breast cancer: a retrospective study. Int J Hyperthermia 2010;26: De Jong MA, Oldenborg S, Bing Oei S, et al. Reirradiation and hyperthermia for radiation-associated sarcoma. Cancer 2012;118: Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45(2): Taat CW, Van Toor BS, Slors JF, et al. Dermal angiosarcoma of the breast: a complication of primary radiotherapy? Eur J Surg Oncol 1992;18: Slotman BJ, Van Hattum AH, Meyer S, et al. Angiosarcoma of the breast following conserving treatment for breast cancer. Eur J Cancer 1994;30A: Monroe AT, Feigenberg SJ, Mendenhall NP. Angiosarcoma after breast-conserving therapy. Cancer 2003;97: Feigenberg SJ, Mendenhall NP, Reith JD, et al. Angiosarcoma after breast-conserving therapy: experience with hyperfractionated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52: Palta M, Morris CG, Grobmyer SR, et al. Angiosarcoma after breastconserving therapy: long-term outcomes with hyperfractionated radiotherapy. Cancer 2010;116(8): Scott MT, Portnow LH, Morris CG, et al. Radiation therapy for angiosarcoma: the 35-year University of Florida experience. Am J Clin Oncol 2012, Feb 6 [Epub ahead of print]. Ontvangen 7 juni 2012, geaccepteerd 9 oktober