Erfelijkheidsonderzoek bij ovariumcarcinoom. - terugkoppeling en vooruitblik -

Transcriptie

1 Klinische Genetica Vooraanstaand in erfelijkheidsvraagstukken Erfelijkheidsonderzoek bij ovariumcarcinoom - terugkoppeling en vooruitblik - Margriet Collée, klinisch geneticus j.collee@erasmusmc.nl

2 (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Bedrijfsnaam Sprekersvergoeding Astra Zeneca

3 Inhoud Achtergrond verwijzingen Wat hebben we gezien en wat is de opbrengst van kiembaan diagnostiek BRCA1 en BRCA2- genen Wat gaan we doen BRCA-analyse op tumorweefsel

4 Achtergrond Richtlijn Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom IKNL juni 2015 Verwijscriterium klinische genetica: Elke nieuwe patiënt met invasief ovarium-carcinoom, tubacarcinoom of primair extra-ovarieel carcinoom

5 Erfelijke oorzaken epitheliaal ovariumcarcinoom Ongeveer 20% van OC patiënten heeft een kiembaan mutatie % BRCA1 en BRCA2-0,5 tot 2 % Lynch syndroom (MSH6, MLH1, MSH2, PMS2) - restgroep van mutaties in diverse genen (RAD51C, PALB2)

6 Kans op een BRCA mutatie bij ovariumcarcinoom rekening houdend met de leeftijd % van vrouwen met een BRCA1 of 2 mutatie Leeftijd Alsop Zhang <40 16% 11% % 24% % 13% >60 8% 8% Ook boven 60 jaar > 8 % kans Overzicht het voorkomen van een mutatie in BRCA1 of 2 bij vrouwen met ovariumcarcinoom in verschillende leeftijdsgroepen bij de studies van Alsop et al (2012) en Zhang et al (2011)

7 Ketabi et al.2011 Histologie van de tumor Kans op BRCAmutatie Alsop et al Zhang et al Sereus 16.6% 18% Mucineus % Endometrioid 8.4 % 9.1% Clear cell 6.3 % 2.2% other of not specified 8.2% Circa 16% Borderline tumoren zijn geen reden voor verwijzing Histologie niet gebruiken als verwijscriterium

8 Relevantie familiegeschiedenis Significante familieanamnese bij BRCA dragers Alsop et al 2012 afwezig 44% Kans op BRCA mutatie Alsop et al 2012 Zhang et al 2011 Geen familieanamnese 8.3% 7.9% Familieanamnese heeft lage sensitiviteit Familieanamnese regelmatig niet informatief (bijv. kleine familie, nauwelijks vrouwelijke familieleden) Wordt vaak niet juist afgenomen

9 Doel van inzicht in moleculaire achtergrond van kanker: Bieden van preventieve opties voor patiënten en familieleden bij kiembaan mutatie Personalised therapy voor de patiënt

10 Kennis over moleculaire achtergrond tumor steeds belangrijker voor keuzes in therapie: Kiembaan mutaties Somatische mutaties Goede respons behandeling met PARPremmers bij OC patiënten met mutaties in HR genen BRCA1 en BRCA2

11 PARP remmers Veelbelovende nieuwe therapie bij tumoren met HRD (Homologe Recombinatie Deficiëntie = defecte reparatie dubbelstrengs DNA-breuken) PARP = poly (ADP-ribose) polymerase repareert enkelstrengs DNA-breuken

12 PARP-remmers

13 PARP-remmers

14 OC en opbrengst DNA-dx BRCA1/ en OC patiënten werden verwezen naar KG Erasmus MC, bij 172 werd (kiembaan) DNAonderzoek verricht Bij 9 patiënten BRCA1-mutatie vastgesteld Bij 8 patiënten BRCA2-mutatie Van deze 17 patiënten hadden er 4 een negatieve FA voor BC/OC, dat is 24% In totaal dus bij 17/175 (10%) een kiembaan mutatie;

15 OC en opbrengst DNA-dx BRCA1/ en BRCA1/2- g BRCA 1/

16 OC en opbrengst DNA-dx BRCA1/ en 2016 Leeftijd (jrn) BRCA1/2 neg (%) BRCA mut (%) (2) (16) 5 (29) (27) 4 (24) (36) 5 (29) (18) 3 (18) (2)

17 Genomische afwijkingen BRCA1 en BRCA2 bij OC 10-15% heeft kiembaan BRCA-mutatie 5-10% heeft een somatische BRCA-mutatie in tumor (10-15% hypermethylering van BRCA1-promotor) LOH van 2 e genkopie is 2nd hit (tumorsuppressorgen) Eerste twee groepen komen i.p. in aanmerking voor onderhoudsbehandeling olaparib bij gerecidiveerd platinumsensitief hooggradig sereus OC na respons op platinumbevattende chemotherapie (CieBOM, Medische oncologie april 2017)

18 Route opties BRCA-analyse bij OC

19 BRCA1/2-analyse in tumorweefsel (FFPE) Weinig weefsel weinig DNA Mix van normale- en maligne cellen gevoelige test Suboptimale DNA kwaliteit door FFPE kleine amplicons (fragmenten)

20 DNA isolatie uit routine verkregen preparaten Paraffine blokje Paraffine coupe H&E gekleurde coupe Immuno of ISH gekleurde coupe (gekleurd) cytologiepreparaat)

21 Manuele weefsel isolatie Hoog % tumorcellen

22 Voorbeeld microdissectie

23 Next Generation Sequencing Platforms Ion Torrent PGM September 2012 September 2016 Ion Torrent S5 XL Capaciteit 14 X omhoog Analyse snelheid omhoog

24 Ion S5 XL chip Maximale capaciteit, 80 miljoen wells 5-80 x 10 6 reads (sequenties) G bases

25 Next generation sequencing

26 BRCA-analyse in tumorweefsel Pilot gestart per : Prospectief bij elke naar klinische genetica verwezen OC patiënt gelijktijdig kiembaan én tumorweefsel BRCA-onderzoek

27 Toekomst perspectief BRCA-analyse OC Nieuwe diagnose OC Tumorweefsel analyse voor BRCAm Patiënten positief voor BRCAm worden verwezen voor genetische counseling Kiembaan BRCA analyse For internal use only

28 Verwijzen naar klinische genetica Verwijzing naar de afd. Klinische Genetica, Erasmus MC T.a.v. Expertise Oncogenetica Datum. Gegevens patiënt BSN.. Naam Geboortedatum.. of PID Erasmus MC. Gegevens aanvrager Naam Zorginstelling. Afdeling.. AGB code. Handtekening... Reden verwijzing Erfelijkheidsvoorlichting en -onderzoek naar / in verband met Spoed nee / ja, reden.. Indien spoed, wat is de uiterste uitslagdatum voor DNA-diagnostiek?... Bijvoegen (n.v.t. wanneer patiënt binnen Erasmus MC verwezen wordt) PA-uitslagen en relevante medische correspondentie i.v.m. beoordelen indicatie. Dit formulier, volledig ingevuld inscannen in ELPADO of faxen naar secr. Klinische Genetica nr en sturen naar afspraak.genetica@erasmusmc.nl met melding dat verwijzing ingescand / gefaxt is.

29 Problemen rond verzekeringen?! Moratorium erfelijkheidsonderzoek tussen overheid en Verbond van Verzekeraars Waarborgen bij levensverzekeringen tot (vragengrens) en arbeidsongeschiktheidsverzekeringen tot in het eerste jaar en in daarop volgende jaren. ` Zie ook: N.B. Weinig problemen en zeker niet bij ovariumcarcinoom! Bunnik E, Medisch Contact