Haplo-identieke stamceltransplantaties:

Transcriptie

1 6 Haplo-identieke stamceltransplantaties: een nieuwe strategie Haploidentical bone marrow stem cell transplantation: a new strategy J. Vincent, M. van Gelder, M. Egeler en G.M.J. Bos Samenvatting Allogene (donor)stamceltransplantatie is een manier om patiënten met voornamelijk hematologische ziekten te behandelen, in het bijzonder acute leukemie. De procedure heeft echter enkele beperkingen, zoals het vinden van een geschikte donor binnen een beperkte tijd, hoge toxiciteit en een beperkt klinisch effect, voornamelijk bij ouderen. Haplo-identieke stamceltransplantaties (haplo-sct) kan een deel van deze tekortkomingen mogelijk oplossen. Vanwege de extreme T-celdepletie heeft haplo-sct als beperking een langdurige periode van een zeer slecht immuunsysteem, waardoor een hoge incidentie van infecties en daarom mortaliteit voorkomt. De hoge incidentie van infecties kan mogelijk worden voorkomen door teruggave van geselecteerde T-cellen die wel het immuunsysteem herstellen, maar geen graft-versushostziekte veroorzaken. Momenteel is een internationale studie gaande waarbij wordt onderzocht of dit concept ook daadwerkelijk aanleiding geeft tot een lagere mortaliteit. De procedure wordt in dit artikel beschreven in combinatie met verdere perspectieven van haplo-sct. (Ned Tijdschr Hematol 2011;8:261-8) Summary Donor (allogeneic) bone marrow derived stem cell transplantation (asct) is an opportunity to treat patients with several malignant diseases, mainly acute myeloid leukemia. The procedure of asct has however certain limitations, like an accurate donor search, high treatment mortality rate and limited effect, especially in the elderly. Haploidentical SCT is a relatively new option to overcome part of these limitations, since nearly every patient has a donor. Furthermore, haploidentical transplantation might profit from the effect of donor natural killer cell activity. However, haplo- SCT is limited by the fact that these transplants are fully T-cell depleted and therefore have a high risk for infections and subsequently high mortality rate. This high risk of infections might be overcome by early restoration of selected T immune cells, restoring the immune response without introducing graft versus host disease. In order to develop such a procedure, a multicenter international study is presently performed, focussing on a selective T cells add-back, depleted of alloreactive T-cells, infused a few weeks post haplo- SCT. Here this procedure is described as well as further perspectives of haplo-sct. Inleiding Het concept van allogene (donor)stamceltransplantatie (asct) heeft zich de laatste jaren ontwikkeld tot een zinvolle therapie bij met name hematologische maligniteiten, in het bijzonder acute (myeloïde) leukemie. Het effect van asct wordt bepaald door het verwijderen van de tumorcellen door middel van een voorbereidende therapie (conditionering), veelal bestaande uit chemotherapie, al dan niet in combinatie met radiotherapie. Vervolgens worden cellen van de donor geïnfundeerd. Wetenschappelijke gegevens tonen aan dat een positieve uitkomst moet worden toebedeeld aan een graft-versus-tumor (GVT)-reactie, welke wordt veroorzaakt door deze donorimmuuncellen, die de kwaadaardige cellen als lichaamsvreemd herkennen en daardoor vernietigen. De rol van deze donorimmuun- Auteurs: dhr. J. Vincent, AIOS Interne geneeskunde, fellow Hematologie, dhr. dr. M. van Gelder, internist-hematoloog, dhr. dr. G.M.J. Bos, internisthematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, onderafdeling Hematologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum, dhr. prof. dr. M. Egeler, kinderarts, Kiadis Pharma. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. G.M.J. Bos, internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, onderafdeling Hematologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht, tel.: , adres: gerard.bos@mumc.nl Belangenconflict: dhr. prof. dr. M. Egeler is werkzaam bij Kiadis Pharma. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: haplo-identieke stamceltransplantaties, immuunreconstitutie, natural-killer -cellen Key words: haploidentical stem cell transplantation, immune reconstitution, natural killer cells 261

2 Figuur 1. Selectie van familiedonoren gebeurt op basis van major histocompatibiliteitsantigenen behorende tot klasse I (ABC) of klasse II (DR DQ), gelegen op chromosoom 6. Een combinatie van de verschillende humaan leukocytantigeen (HLA)-allelen die zich op een enkel chromosoom 6 bevinden, wordt een haplotype genoemd. Elk mens heeft dus 2 haplotypes. Bij een volledige HLA-match zijn de beide haplotypes dus identiek tussen patiënt en donor. In dit geval is er slechts 1 persoon die van de ouders beide haplotypen identiek heeft aan de patiënt. cellen is het best aangetoond bij donorlymfocyteninfusie, aansluitend aan de transplantatie. 1 asct kent echter nog steeds een groot aantal beperkingen, zoals de selectie van donoren, het niet nestelen van de nieuwe stamcellen, graft-versus-hostziekte ( graft versus host disease ; GVHD) en de langdurige periode van verminderde immuuncompetentie, mede door de immuunsuppressiva die noodzakelijk zijn om GVHD te voorkomen. Hierdoor kunnen veel, soms lethale infecties optreden. Indien al deze problemen zijn overwonnen, blijft het grootste gevaar zitten in het krijgen van een recidief van de oorspronkelijke kwaadaardige ziekte, met name bij de oudere patiënt. Selectie van donoren In de huidige aanpak worden donoren geselecteerd op basis van voldoende matching van major histocompatibiliteitsantigenen (MHC), zowel op klasse I als klasse II. Voldoende matching is noodzakelijk ter voorkoming van ernstige GVHD en ter voorkoming van rejectie. 2 Binnen een familie geldt dat per broer of zus de kans 25% is op 2 overeenkomstige haplotypen. Voor een asct komen in principe alleen broers of zussen in aanmerking die 2 overeenkomstige haplotypen hebben (zie Figuur 1). Een uitgebreide wereldbank met vrijwillige donoren ( voluntary unrelated donors ; VUD) van ongeveer 14 miljoen mensen maakt het gelukkig mogelijk om op basis van de huidige selectiecriteria met matching van A-, B-, C-, DR- en DQ-loci voor de overgrote meerderheid van de patiënten een donor te vinden. 3 Kansen worden echter (snel) kleiner bij ongebruikelijke haplotypen van de patiënt, met name bij verschillende genetische achtergrond zoals Turks-Nederlands, Nederlands- Creools of Kaukasisch. Bovendien is de selectie van deze VUD-donoren een tijdrovende en kostbare procedure. Met name het tijdsinterval is een zeer belangrijk nadeel voor hoogrisicopatiënten met verhoogd risico op een snel recidief. Stamcellen verkregen uit navelstrengbloed is de nieuwste bron van stamcellen voor asct. Ondanks problemen zoals een laag aantal stamcellen of het ontbreken van de mogelijkheid om donorlymfocyten te verkrijgen, lijkt de techniek van navelstrengstamcellen zich verder te ontwikkelen en kunnen steeds meer patiënten van deze technologie gebruik maken. Tot op heden wordt ook deze techniek echter nog niet als standaard beschouwd, met name niet bij volwassenen. 262

3 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 6 Klinische problemen van asct Een eerste punt van zorg bij asct is de hoge morbiditeit en mortaliteit die optreedt door de in de inleiding genoemde factoren van non- engraftment, GVHD en infecties. Al met al is de aan de behandeling gerelateerde mortaliteit ( treatment related mortality ; TRM), de laatste jaren nog steeds ongeveer 15-45%, sterk afhankelijk van leeftijd, comorbiditeit en lengte van follow-up. 4 De TRM wordt vooral bepaald door de eerder genoemde GVHD, die ondanks volledige humaan leukocytantigeen (HLA)-matching toch regelmatig optreedt en waarschijnlijk wordt veroorzaakt door een immuunrespons tegen minor histocompatibiliteitsantigenen. 5 Infecties zijn een tweede belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, mede veroorzaakt door de noodzakelijke immuunsuppressiva ter voorkoming en behandeling van ernstige GVHD. Ten slotte is het beperkte klinische effect een punt van zorg. asct kent met name een plaats bij de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML), vooral bij jongeren (<35 jaar) en bij hoogrisico acute lymfatische leukemie. Bij patiënten met AML van middelbare leeftijd (35-60 jaar) is de indicatie afhankelijk van het risicoprofiel van de leukemie en comorbiditeit. Bij oudere patiënten met AML is de plaats van asct nog onvoldoende duidelijk. 6,7 Momenteel loopt een studie, onder meer in HOVON-verband, voor de oudere patiënt met leukemie (HOVON 93, Andere patiënten die in aanmerking kunnen komen voor een asct zijn patiënten met myelodysplastisch syndroom, multipel myeloom (in studieverband) en minder frequent (non-)hodgkinlymfoom en andere ziekten. Het effect van donor(-t-)immuuncellen schiet helaas in veel situaties nog tekort. Haplo-identieke transplantaties Haplo-identieke donorstamceltransplantatie (haplo- SCT) kan vooral het eerder beschreven probleem van het niet (op tijd) vinden van een donor wegnemen. Door gebruik te maken van haplo-sct heeft vrijwel iedere persoon een geschikte donor in de directe omgeving (zie Figuur 2). Bovendien is de donor (vrijwel) altijd snel beschikbaar, waardoor er geen tijdverlies, vooral bij hoogrisicosituaties een kritische factor, in de behandeling optreedt. Technisch gezien is haplo- SCT mogelijk, mits voldoende stamcellen kunnen worden gegeven. 8 Gezien de hoge mate van MHCmismatch (tot 50% bij de pure haplo-identieke donor) Figuur 2. In het geval van haplo-identieke transplantaties voldoet vrijwel ieder familielid. Bij haplo-identieke transplantaties wordt gebruik gemaakt van een donor die slechts 1 identiek haplotype deelt met de patiënt. Om ernstige graft-versus-hostziekte te voorkomen, dient bij dergelijke transplantaties een volledige T-celdepletie plaats te vinden. is bij de haplo-identieke transplantatie volledige T- celdepletie noodzakelijk ter voorkoming van GVHD. Dit heeft als consequentie dat er een zeer traag herstel van het immuunsysteem optreedt. Vaak duurt het 9 tot 12 maanden voordat er weer voldoende T-cellen aanwezig zijn. Vooral CD4 + -helper-t-cellen zijn gedurende langere tijd ernstig verlaagd tot niet aantoonbaar. In deze periode treden dan ook zeer frequent ernstige infecties op. 8 Na het eerste jaar neemt de kans hierop sterk af. 9 De TRM van haplo-sct is echter door deze infecties te hoog: ongeveer 50-55%. 10 Gezien de volledige T-celdepletie kent haplo-sct echter geen GVHD en immuunsuppressiva zijn niet nodig, factoren die juist bij asct in hoge mate bijdragen aan de mortaliteit, vooral vanwege het optreden van infecties. 11 Het niet nodig zijn van immuunsuppressiva heeft tevens als groot voordeel dat het GVT niet wordt onderdrukt en het antitumoreffect lijkt dan ook zeer goed, vooral als er ook nog sprake is van activiteit van natural-killer -cellen (zie verder). 11 Het herstel van de immuunstatus na haplo-sct is daarom een uitdaging en mogelijk oplosbaar door aansluitend aan de transplantatie donor-t-cellen toe te dienen. Deze T-cellen moeten dan echter worden geselecteerd op 263

4 Figuur 3. Protocol haplo-identieke transplantatie met teruggave van geselecteerde T-cellen. Donor en patiënt ondergaan een aferese. De cellen worden gebruikt voor een mixed lymfocytenreactie (MLR). Hieraan wordt het lichtgevoelige TH9042 toegevoegd, wat door niet-geactiveerde T-cellen wordt uitgescheiden en door geactiveerde T-cellen wordt vastgehouden. Door ultravioletbestraling treedt vervolgens een selectieve depletie van T-cellen op die door major histocompatibiliteitsantigenen van de patiënt zijn gestimuleerd (ongeveer 2 log = honderdvoudige depletie). Deze cellen kunnen veilig worden teruggegeven aan de patiënt na haplo-sct en dragen mogelijk bij aan immuunreconstitutie. TBI=totale lichaamsbestraling, ATG=antihumaan T-lymfocytenimmuunglobuline. anti-infectieactiviteit en geen GVHD veroorzaken. Een concept hiervoor wordt hieronder beschreven. Immuunreconstitutie na haplo-sct Het toedienen van ongemanipuleerde T-cellen na een haplo-sct om het immuunsysteem te laten herstellen is niet mogelijk. Zelfs een zeer gering aantal T-cellen (10E4/kg) kan al leiden tot ernstige GVHD. 12 Om toch T-cellen te kunnen toedienen, is een aantal concepten mogelijk, bijvoorbeeld door antigeenspecifieke T-cellen te maken tegen de meest frequent voorkomende infecties, zoals het cytomegalovirus. De diversiteit aan infecties na haplo-sct is echter zo groot, dat dit geen eenvoudige benadering zal zijn. 13,14 Een andere mogelijkheid is om GVHD-veroorzakende T-cellen uit het T-celtransplantaat te verwijderen. De methode maakt gebruik van een klassieke gemixte lymfocytenreactie, waarbij donor-t-cellen worden geactiveerd met bestraalde ontvangercellen. Vervolgens wordt de stof TH9042 toegevoegd. Dit is een lichtgevoelige rodaminekleurstof. TH9042 wordt na ultraviolet(uv-)expositie omgezet in een actieve component die leidt tot apoptose van T-cellen. Aangezien alleen niet-geactiveerde T-cellen in staat zijn TH9042 uit te pompen, zullen vooral de door de gemixte lymfocytenreactie geactiveerde, en dus allo-reactieve, T-cellen in apoptose overgaan. Zo kan met behulp van een korte UV-bestraling selectieve depletie (ongeveer 2 log = honderdvoudige depletie) van de T-cellen, die activiteit vertonen tegen cellen van de ontvanger, worden gerealiseerd. Voor details betreffende de methode zie 264

5 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 6 referentie 15 en 16. Inmiddels is gebleken dat deze geselecteerde T-cellen na haplo-sct veilig, zonder GVHD, kunnen worden gegeven tot zeker 2 x 10E6 T-cellen per kg Tevens is gebleken dat na transplantatie de donor-t-cellen in het bloed van de patiënt zijn terug te vinden en dat er activiteit tegen pathogenen kan worden aangetoond. 18 Deze gegevens zijn reden tot een internationale multicentrumstudie, geleid door de firma Kiadis Pharma (Amsterdam). Zie Figuur 3 voor het klinisch protocol. Patiënten ondergaan een haplo-sct en ontvangen ongeveer een maand na de transplantatie donor-tcellen, die zijn geselecteerd op het ontbreken van GVHD-activiteit, maar mogelijk wel bijdragen aan de versnelde immuunreconstitutie. In principe kunnen alle patiënten jonger dan 65 jaar, die een indicatie voor een asct hebben, maar voor wie niet (op tijd) een geschikte donor beschikbaar is, worden geïncludeerd. In Maastricht is de studie eind 2010 gestart. De inclusie van patiënten (streefaantal van 60 evalueerbare patiënten) wordt in 2011 afgerond en gegevens zullen in 2012 beschikbaar zijn. Het primaire eindpunt van deze studie zal transplantatiegerelateerde sterfte zijn. Mocht op basis van bovenstaande studie blijken dat haplo-sct een veilige(re) procedure kan worden, die zich wat betreft TRM kan meten met asct, dan betekent dit dat haplo-sct een plaats zou kunnen krijgen naast asct, met name omdat de lange en kostbare procedure van de donorsearch, als er geen familielid beschikbaar is, kan worden voorkomen. Daarnaast doet zich een andere interessante mogelijkheid voor, namelijk het introduceren van een nieuw immunologisch concept voor asct, waarmee tegemoet kan worden gekomen aan misschien wel het belangrijkste probleem van asct: het geringe klinische effect en het beperkte indicatiegebied. Natural-killer -cellen De haplo-identieke SCT met hoge doses stamcellen geeft, zoals besproken, een langdurige T-celdepletie, echter zeer spoedig na de infusie van CD34 + -stamcellen ontstaan natural-killer (NK)-cellen. Daar waar T-cellen worden geacht het GVT-effect na asct te veroorzaken, blijkt dat bij haplo-sct, in afwezigheid van T-cellen in het transplantaat, juist deze NK-cellen een belangrijkere rol spelen bij het fenomeen GVT, in ieder geval bij volwassenen met AML. 19 NK-cellen Figuur 4. Natural-killer (NK)-celactivatie. De balans tussen activerende liganden en remmende liganden bepaalt het uiteindelijke resultaat van NK-celactiviteit. Bij stimulatie van remmende liganden (MHC-klasse I) is de balans doorgaans in de richting van functionele blokkade van de NK-cel (bovenste afbeelding). Bij sterke activatie kan ondanks remmende signalen toch activatie optreden ( induced-self ). Bij het ontbreken van remmende signalen (bijvoorbeeld virusinfectie of verminderde expressie op tumorcellen) kan er tevens activatie optreden ( missing-self ). 20 herkennen hun target -cellen en worden al of niet geactiveerd op basis van een balans tussen activerende en remmende liganden (zie Figuur 4). De remmende liganden behoren tot de MHC-antigenen. De activiteit van NK-cellen wordt gereguleerd door killer immunoglobuline like receptoren (KIR s). Als de remmende KIR s in aanraking komen met klasse I- antigenen van het MHC-systeem (met name specifieke antigenen behorende tot de HLA-C1- of -C2-groep 265

6 Figuur 5. Killer immunoglobuline like receptors op natural-killer (NK)-cellen geven aanleiding tot functionele remming, mits de respectievelijk humaan leukocytantigeen C1, C2, en/of B4 aanwezig is. Als dit niet het geval is (bovenste 2 afbeeldingen) worden NK-cellen actief en kan de tumorcel worden gedood. In het geval van haplo-identieke stamceltransplantatie kan bewust gebruik worden gemaakt van dit principe om een goede antitumorrespons te bewerkstelligen. 20 en/of Bw4) wordt de activatie van NK-cellen verhinderd. Als cellen door een virus worden geïnfecteerd of maligne transformeren, wordt de klasse I-expressie lager, waardoor NK-cellen kunnen worden geactiveerd (zie Figuur 5). 21 Bij haplo-sct bestaat de kans dat ontvangercellen liganden missen die de donor-nk-cellen kunnen remmen en daarom zal bij alleen activerende liganden vanuit een tumorcel de NK-cel actief worden ( missingself -principe, zie Figuur 4, pagina 265). Ruggeri et al. hebben dit concept enkele jaren geleden overtuigend aangetoond op basis van allereerst klinische studies en verder onderbouwd door muismodellen. Daarbij is het van belang dat de NK-cel geen GVHD geeft, zeer waarschijnlijk omdat dendritische cellen (DC) worden gedood door de NK-cellen. Deze DC spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van GVHD. 19 Overigens geldt dat ook na haplo-sct er nog zeker een rol mogelijk is voor T-cellen, gezien het verschil tussen een moeder of vader als donor. Indien de donor wordt geselecteerd op mismatch van het maternale haplotype leidt dit tot significant minder GVHD. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door het feit dat de maternale T-cellen tijdens de zwangerschap enige tolerantie ontwikkelen tegen het paternale haplotype. 22 Inmiddels zijn vele studies verricht die hebben gekeken naar allo-reactiviteit van NK-cellen, met wisselend resultaat. Methodologisch zijn deze studies echter niet altijd met elkaar te vergelijken, vooral ten aanzien van conditionering en het wel of niet toepassen van T-celdepletie. 23 Bij AML in remissie en een haplo-sct met NK-mismatch (= missing-self ) is de kans op recidief van de ziekte waarschijnlijk heel klein. Gepubliceerde multicentrumgegevens suggereren minder dan 5%. 24 Als dit kan worden gecombineerd met een veilige transplantatieprocedure, is te verwachten dat de ziektevrije overleving voor een geselecteerde groep van patiënten na haplo-sct beter zal worden dan na standaard asct. Ongeveer 70% van de mensen heeft op basis van de huidige inzichten een MHC-profiel dat maakt dat er waarschijnlijk een donor met NKcelactiviteit kan worden gevonden. Voor de overige 30% zal dit concept niet van toepassing zijn. Donor-NK-cellen en overige ziekten Zoals hierboven is aangegeven, is het indicatiegebied van asct zeer beperkt, omdat maar weinig ziekten gevoelig zijn voor donor-t-celactiviteit. Mogelijk is dat voor NK-cellen anders. Bij multipel myeloom is een mogelijk gunstige observatie gedaan, waarbij na een VUD-transplantatie vooral die patiënten, die een NK-mismatch vertonen, een gunstige progressievrije overleving hadden. 25 Daarnaast zijn er in-vivoaanwijzingen dat donor-nk-cellen antitumoreffect kunnen generen. Onlangs is er vanuit onze groep een muisproefdiermodel beschreven, waarin donor-nk-cellen een zeer gunstig effect kunnen hebben bij het mammacarcinoom en verantwoordelijk blijken te zijn voor het eerder gepubliceerde gunstige antitumoreffect bij mammacarcinoom na haplo-sct. 26 In dit model ver- 266

7 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 6 tonen de T-cellen geen aantoonbaar antitumoreffect. Ook autologe NK-cellen zijn niet actief. 27 Of volledige haplo-sct voor allo-reactieve NK-cellen nodig zijn, is de vraag. In het muismodel zijn NKcellen ook effectief zonder dat donorstamcellen en donorchimerisme noodzakelijk zijn. Donor-NK-celtherapie wordt momenteel in diverse centra getest. 28 Mogelijk is haplo-sct een tijdelijke tussenstap, maar vooralsnog zeer perspectiefvol. Conclusie Haplo-SCT kan al mogelijk op korte termijn een interessante toepassing worden, mits de toxiciteit ten gevolge van infecties kan worden gereduceerd. Hiervoor is momenteel een fase II-studie gaande met reïnfusie van geselecteerde T-cellen. Als aan deze voorwaarde is voldaan, biedt dit perspectief voor patiënten voor wie niet (op tijd) een reguliere donor kan worden gevonden en opent dit verdere mogelijkheden voor een concept van NK-geïnduceerde antitumortherapie. Dit is zeer waarschijnlijk bruikbaar voor AML en mogelijk voor andere hematologische en solide tumoren. Referenties 1. Verdonck LF, Petersen EJ, Lockhorst HM, Nieuwenhuis HK, Dekker AW, Tilanus MG. Donor leukocyte infusions for recurrent hematologic malignancies after allogeneic bone marrow transplantation: impact of infused and residual donor T cells. Bone Marrow Transplant 1998;22: Lee SJ, Klein J, Haagenson M, Baxter-Lowe LA, Confer DL, Eapen M, et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 2007;110: Heemskerk MB, Van Walraven SM, Cornelissen JJ, Barge RM, Bredius RG, Egeler RM, et al. How to improve the search for an unrelated haematopoietic stem cell donor. Faster is better than more! Bone Marrow Transplant 2005; 35: Gratwohl A, Stern M, Brand R, Apperley J, Baldomero H, De Witte T, et al. Risk score for outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective analysis. Cancer 2009;115: Bleakley M, Riddell SR. Molecules and mechanisms of the graft-versusleukaemia effect. Nat Rev Cancer 2004;4: Kiss TS, Sabry W, Lazarus HM, Lipton JH. Blood and marrow transplantation in elderly acute myeloid leukaemia patients older certainly is not better. Bone Marrow Transplant 2007;40: Cornelissen JJ, Van Putten WL, Verdonck LF, Theobald M, Jacky E, Daenen SM, et al. Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood 2007;109: Aversa F. Haploidentical haematopoietic stem cell transplantation for acute leukaemia in adults: experience in Europe and the United States. Bone Marrow Transplant 2008;41: Seggewiss R, Einsele H. Immune reconstitution after allogeneic transplantation and expanding options for immunomodulation: an update. Blood 2010; 115: Fabio C, Labopin M, Aversa F, Jakob M, Rowe JM, Bunjes D, Lewalle P, et al. A survey of fully haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in adults with high risk acute leukemia: a risk factor analysis of outcomes for patients in remission at transplantation. Blood 2008;112: Ruggeri L, Mancusi A, Capanni M, Urbani E, Carotti A, Aloisi T, et al. Donor natural killer cell allorecognition of missing self in haploidentical hematopoietic transplantation for acute myeloid leukemia: challenging its predictive value. Blood 2007;110: Lewalle P, Triffet A, Delforge A, Crombez P, Selleslag D, De Muynck H, et al. Donor lymphocyte infusions in adult haploidentical transplant: a dose finding study. Bone Marrow Transplant 2003;31: Brands-Nijenhuis AV, Van Loo IH, Schouten HC, Van Gelder M. Temporal relationship between HHV 6 and graft vs host disease in a patient after haploidentical SCT and severe T-cell depletion. Bone Marrow Transplant 2010 Oct 18. [Epub ahead of print] 14. Leen AM,Tripic T, Rooney CM. Challenges of T cell therapies for virusassociated diseases after hematopoietic stem cell transplantation. Exp Opion Biol Ther 2010;10: Mielke S, Nunes R, Rezvani K, Fellowes VS, Venne A, Solomon SR, et al. A clinical-scale selective allodepletion approach for the treatment of HLAmismatched and matched donor-recipient pairs using expanded T lymphocytes as antigen-presenting cells and a TH9402-based photodepletion technique. Blood 2008;111: Perrucio K, Topini F, Tosti A, Carotti A, Aloisi T, Aversa F, et al. Photodynamic purging of alloreactive T cells for adoptive immunotherapy after haploidentical stem cell transplantation. Blood Mol Dis 2008;40: Chen BJ, Cui X, Liu C, Chao NJ. Prevention of graft-versus-host disease while preserving graft-versus-leukemia effect after selective depletion of hostreactive T cells by photodynamic cell purging process. Blood 2002;99: Roy DC, Lachance S, Kiss T, Cohen S, Busque L, Fish D, et al. Haploidentical stem cell transplantation: high doses of alloreactive T cell depleted donor lymphocytes administered post-transplant decrease infections and improve survival without causing severe GVHD. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009;114:abstract Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, Perruccio K, Shlomchik WD, Tosti A, et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science 2002;295: Elssen CH. Thesis: Immunotherapy in the battle against cancer: David versus Goliath? Maastricht: Maastricht University; Leung W, Iyengar R, Turner V, Lang P, Bader P, Conn P, et al. Determinants of antileukemia effects of allogeneic NK cells. J Immunol 2004;172:

8 22. Van Rood JJ, Loberiza FR, Zhang MJ, Oudshoorn M, Claas F, Cairo MS, et al. Effect of tolerance to noninherited maternal antigens on the occurrence of graft-versus-host disease after bone marrow transplantation from a parent or an HLA-haploidentical sibling. Blood 2002;99: Björklund AT, Schaffer M, Fauriat C, Ringdén O, Remberger M, Hammarstedt C, et al. NK cells expressing inhibitory KIR for non-self-ligands remain tolerantin HLA-matched sibling stem cell transplantation. Blood 2010;115: Stern M, Ruggeri L, Mancusi A, Bernardo ME, De Angelis C, Bucher C, et al. Survival after T cell-depleted haploidentical stem cell transplantation is improved using the mother as donor. Blood 2008;112: Kroger N, Shaw B, Iacobelli S, Zabelina T, Peggs K, Shimoni A, et al. Comparison between antithymocyte globulin and alemtuzumab and the possible impact of KIR-ligand mismatch after dose-reduced conditioning and unrelated stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. Br J Haem 2005;129: Van Clee A, Van Gelder M, Schouten HC, Bos GM. Murine mammary carcinoma can be cured in a model of non-myeloablative haploidentical stem cell stransplantation. Bone Marrow Transplant 2006;37: Van Gelder M, Frings P, Matos C, Schouten HC, Bos GM. Effective alloreactive NK cell therapy for breast cancer in mice requires conditioning with cyclophosphamide and total body irradiation but not bone marrow engraftment. Blood (ASH Annual meeting Abstracts) 2010;116: Geller MA, Cooley S, Judson PL, Ghebre R, Carson LF, Argenta PA, et al. A phase II study of allogeneic natural killer cell therapy to treat patients with recurrent ovarian and breast cancer. Cytotherapy 2011;13: Ontvangen 5 januari 2011, geaccepteerd 26 juli