Immunologische aspecten van hiv-infectie

Transcriptie

1 Immunologische aspecten van hiv-infectie Hiv en aids, de multidisciplinaire aanpak ITG Antwerpen woensdag 19 april 2017 Patrick Lacor Interne geneeskunde-infectiologie Aids-referentiecentrum UZ Brussel

2 Enkele vragen Ik rolde erin via de hematologie Ik ben (en blijf?) internist Ik doe voort want er is nog hiv De moeilijke mix van feiten en filosofie Ik breng de tijd graag door met mijn partner en wij lezen, (schrijven),sporten, reizen en dromen

3 hiv veroorzaakt... hiv-infectie hiv dringt binnen zoekt gastheercellen op vermenigvuldigt zich = replicatie voorbijgaande griep asymptomatisch hiv-seropositief

4

5 hiv en het immuunsysteem stimulatie deficiëntie

6 Hiv en immuunstimulatie hiv dendritische cellen T4-lymfocyten immuunrespons aanmaak van antilichamen neutraliserend bewijs van infectie= hiv-seropositiviteit activeren van T8-lymfocyten =cytotoxische T8-cellen elimineren geïnfecteerde cellen dus vermenigvuldiging van hiv communicatie via cytokines

7 barrière dendritische cel

8

9 MAAR de T4-cel is het doelwit van hiv! productie van hiv geïnfecteerde T4-cel reservoir van hiv geactiveerd in rust= geheugencel

10

11 proviraal hiv

12 Hiv immunopathogenesis latent reservoir comorbiditeit! hiv escape mutants pro-atherogenic CRP co-infections Th17 depletion integrity loss host chronic inflammatory state viral proteins LPS/sCD14 mimicry AI protection structural damage loss of T REG? hiv hiv hiv hiv hiv apoptosis of uninfected cells CD28 PD-1 exhaustion homeostatic response

13 Hiv en immuundeficiëntie hiv infecteert T4-lymfocyten veel T4-lymfocyten sterven afname meetbare T4-lymfocyten in het bloed

14 De vroege fase van hiv-infectie hiv T4 hiv vermenigvuldigt zich

15 Het immuunsysteem reageert activatie van T4-lymfocyten doel= eliminatie van hiv

16 Het immuunsysteem reageert activatie van T4-lymfocyten doel= eliminatie van hiv

17 De late fase van hiv-infectie meer hiv-replicatie in geactiveerde T-cellen meer destructie van T-cellen

18 Als wij niets doen

19 cart combined antiretroviral treatment een combinatie van geneesmiddelen die blokkeren de replicatie van hiv

20 Een goed evenwicht onder cart? cart activatie van T4-lymfocyten aantal= OK maar het reservoir blijft!

21

22 cart niet stoppen! want cart

23 cart niet stoppen! want

24 cart niet stoppen! want

25 cart niet stoppen! want

26 cart niet stoppen! want rebound virale replicatie

27 tenzij? cart immune based therapy

28 tenzij? cart immune based therapy

29 immune based therapy

30 Dus cart en/of immune based therapy? antiretrovirale farmacotherapie nieuwe antiretrovirale farmaca behandeling starten bij diagnose de immuunrespons tegen hiv versterken? cytokines? therapeutische vaccinatie? gentherapie? idee= de T4-lymfocyten resistent maken tegen hiv-infectie hiv cure?

31 Wat versta je onder genezen zijn van hiv?

32 Functional cure? = gecontroleerde hiv-replicatie zonder cart géén synoniem van sterilizing cure eerder van elite control dankzij een sterke specifieke immuunrespons maar met een blijvend latent reservoir

33 elite control intrinsieke eigenschappen van het virus zelf hiv-1 versus hiv-2 genetische eigenschappen van de host HLA-B57 HLA-B27 de functionaliteit van de T8/T4-cellen broad and polyfunctional lytic capacity T8 de werking van de natural killer cells

34 Strategieën voor functional cure Altijd pillen blijven nemen. Of: een nieuwe cocktail?? (1)T4-cellen resistent maken tegen hiv (2)het latent reservoir leegmaken = de geïnfecteerde cellen laten herkennen/elimineren door T8-cellen (3)het proviraal hiv blokkeren in de rest van het reservoir

35 = hiv-vrije T4-cel = T4-cel met proviraal hiv = reservoir = T4-cel met geblokkeerd proviraal hiv = door T4-cel vrijgegeven hiv cart T8 T8 T8 pro viraal hiv T8

36 T4-cellen resistent maken tegen hiv T4-cellen uit het lichaam isoleren, en bewerken opdat zij geen hivreceptoren uitdrukken deze cellen terug inbrengen in het lichaam hen extra beschermen met breed spectrum -antilichamen de geïnfecteerde T4-cellen sterven, de resistente T4-cellen overleven

37 T4-cellen resistent maken tegen hiv T4-cellen uit het lichaam isoleren, en bewerken opdat zij geen hivreceptoren uitdrukken deze cellen terug inbrengen in het lichaam hen extra beschermen met breed spectrum -antilichamen de geïnfecteerde T4-cellen sterven, de resistente T4-cellen overleven = hiv-vrije T4-cel

38

39 Hiv vrijmaken uit het latent reservoir latency-reversing agents (LRAs) = SHOCK prostratin bryostatin-1 HDACis valproic acid T8-cellen laten toeslaan= KILL versterkt door IFN-α of blokkeren van PD-1 ex vivo versterkte T8-cellen teruggeven T8 T8 T8 T8 T8 T4-cel met proviraal hiv = reservoir = door T4-cel vrijgegeven hiv

40 Proviraal hiv blokkeren in het reservoir genen in de latent geïnfecteerde cellen chemisch modificeren opdat de hiv-genen zich niet meer kunnen uitdrukken = silencing pro viraal hiv pro viraal hiv pro viraal hiv pro viraal hiv pro viraal hiv

41 Proviraal hiv blokkeren in het reservoir genen in de latent geïnfecteerde cellen chemisch modificeren opdat de hiv-genen zich niet meer kunnen uitdrukken = silencing pro viraal hiv = T4-cel met geblokkeerd proviraal hiv pro viraal hiv pro viraal hiv pro viraal hiv pro viraal hiv

42 cart T8 T8 T8 T8 pro viraal hiv

43 T8 T8 T8 T8 pro viraal hiv

44 dit is functional cure T8 T8 T8 T8 pro viraal hiv

45 C Liu et al. BMC Medicine 2015; 13: 284

46 Conclusie hiv-infectie is behandelbaar mensen met hiv leven lang(er) meer aandacht voor co-morbiditeit farmacotherapie is de hoeksteen levenslange behandeling of: (combinatie met) immunotherapie? 14 January 2014

47 een scenario voor de toekomst? geen behandeling 80 farmaca 90 immunotherapie 00 (functional) cure??

48 Dank u!