Immunologische transitie van de neonaat.

Transcriptie

1 Immunologische transitie van de neonaat D.H. Visser, 28 januari 2015

2 Wereldwijd sterven 3000 neonaten per dag als gevolg van een infectie Lawn JE et al. Lancet 2005

3 30-50% van de prematuren < 1500 gram krijgt een infectie met 10% geassocieerde sterfte 1,2 1. Stoll BJ et al. NEJM Isaacs D et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003

4 Kosten per infectie: $25.000,- 1 Verlengde opname duur van 4-7 dagen 2 1. Gray JE et al. Pediatrics Payne NR et al. Pediatrics 2004

5 Stelling Neonaten die een CONS sepsis hebben doorgemaakt, hebben een significant betere neurologische uitkomst dan neonaten die een Gram negatieve sepsis hebben doorgemaakt Ja Nee

6 percentage Neurologische ontwikkeling op leeftijd maanden (n=6093) MDI < 70 PDI < 70 CP visus gehoor NDI 0 geen infectie CONS Gram pos overig Gram neg Fungi Combi Stoll B et al. JAMA 2004

7 Definities neonatale infecties Congenitale infecties Perinataal Early onset sepsis (EOS) Nosocomiaal Late onset sepsis (LOS) T=0 T=72 EOS LOS

8 Definitie LOS NICU VUmc (Stoll et al, 2002): Positieve bloedkweek >72 uur post partum en CRP stijging (>10 mg/l) en/of Antibiotische behandeling als sepsis

9 Verwekkers Vumc: TOP-10 verwekkers Vumc 1. CNS 67% 2. Staf aureus 12% 3. Klebsiella 4% 4. Ecoli 3% 5. Enterococcus faecalis 2% 6. GBS 2% 7. Serratia 2% 8. Enterobacter 1% 9. Candida1% 10.Bacillus 1%

10 LOS per 1000 ligdagen per maand Grafiektitel O ude NIC U Nieuwe NIC U Infecties/1000 ligdagen Lineair (Infecties/1000 ligdagen) /Jan 2012/Apr 2012/Jul 2012/Oct 2013/Jan 2013/Apr 2013/Jul 2013/Oct 2014/Jan 2014/Apr 2014/Jul VUmc LOS / 1000 pt days 17,3 15,3 11,1 Ref: Erasmus MC <1500 gram: > 8.9 Hand hygiene promotion 1 1. Helder O, 2014

11 Waarom krijgen (prematuur geboren) neonaten een infectie? Voedingsbodem Warmte Vocht Tijd

12 Darnoff, G et al. Nature reviews Cancer 2004 Innate vs Adaptive

13 Wat is de functie van het immuun systeem? Foetaal Neonataal Bescherming tegen infecties Voorkomen allo-immuun reactie moeder-foetus Mediëren van transitie

14 Bescherming tegen infecties Wynn JL & Levy O. Clin Perinatol. 2010

15 Voorkomen alloimmuun reactie Beperkte Th1-cel response Productie van pro-inflammatoire cytokines als gevolg van infectie is geassocieerd met premature bevalling. TNF -> apoptosis in foetale en placentaire cellen met risico op spontane abortus. Vitoratos, N. et al. Mediators Inflamm. 2006

16 Mediëren transitie en vorming microbioom

17 Levy O, Nat Rev immunol. 2007

18 Balans T h 1- en T h 2-cel response

19 Early life response to infection Ghazal, P et al. Curr Opin Infect Dis

20 immatuur immuun systeem Met name het adaptieve immuun systeem is naïef. Onvoldoende pre-existente immunologische memory. Kwantitatieve verschillen in afweercellen Kwalitatieve verschillen. Neonaten zijn voor het grootste deel afhankelijk van hun innate immuun systeem.

21 Factoren die de functie van het neonatale immuun systeem beïnvloeden Remming van de TLR gemedieerde Th1 response Adenosine (endogeen purine metaboliet) is verhoogd bij neonaten Verminderde neutrofiele granulocyten productie, migratie en werking. oa door hogere productie van IL-6 verminderde productie NETs (neutrophil extracellular traps) Deficiënte expressie van antimicrobiële peptiden en proteinen (LL-37, lactoferrin, lysozyme)

22 Factoren die de functie van het neonatale immuun systeem beïnvloeden Beperkte opsonisatie Verminderde hoeveelheid complement Neonataal immuun response is met name Th2 gemedieerd met anti-inflammatoire cytokine productie (hoog IL-10)

23 Factoren die de functie van het neonatale immuun systeem beïnvloeden TLRs zijn over het algemeen aanwezig in gelijke hoeveelheid als bij volwassenen MyD88 (adapter molecuul) is verminderd aanwezig Inhibitory immune receptors zijn bij neonaten anders dan bij volwassenen antagoneren cel-activerende signalen

24 Power Coombs MR et al. Clin Dev Immunol. 2013

25 Preventie

26 Preventie

27 Toekomst Voorkomen is beter dan genezen

28 Response Setpoint Stimulus T h 1 T h 2

29 Potentiele toekomstige therapeutische opties IFN-γ -> leukocyten van extreme prematuren toename phagocytose. 1 PRR agonist -> priming innate immunity. 2 PRR antagonist -> adjuvans naast antibiotica. 3 APPs als anti-infectie middel Tissieres P. et al. PLoS ONE Wynn JL et al. Blood Power Coombs MR et al. Clin Dev Immunol. 2013