Virale respiratoire infecties en de ontwikkeling van de immuunrespons in de neus van jonge kinderen: de VIGALL-studie

Transcriptie

1 Virale respiratoire infecties en de ontwikkeling van de immuunrespons in de neus van jonge kinderen: de VIGALL-studie Trefwoorden - IL- - immuunsysteem - kinderen - luchtweginfectie - ontwikkeling Samenvatting Op 7 januari 4 promoveerde Inesz van Benten op het proefschrift getiteld: 'Viral respiratory infections and the maturation of nasal immune responses in infants: the VIGALL study. Het onderzoek vond plaats op het Erasmus MC te Rotterdam onder leiding van promotoren prof. dr. H.J. Neijens (kindergeneeskunde, Erasmus MC) en prof. dr. W.J. Fokkens (KNO, Academisch Medisch Centrum te Amsterdam). Hieronder volgt een samenvatting van de belangrijkste bevindingen. (Ned Tijdschr Allergie 4;3: ) Auteurs I.J. van Benten C.M. van Drunen H.J. Neijens W.J. Fokkens Inleiding Het aantal mensen met een allergische aandoening (hooikoorts of astma) is in de afgelopen decennia sterk toegenomen en treft op het ogenblik ongeveer 25% van de Westerse bevolking. De oorzaak van deze snelle toename is onduidelijk. Veranderingen in omgevingsfactoren lijken echter een waarschijnlijkere verklaring dan veranderingen in genetische factoren. Verschillende epidemiologische studies brachten professor Strachan in 1989 op het idee dat deze toename mogelijk verklaard kan worden door een verminderende blootstelling van kinderen aan ziekteverwekkers tijdens de eerste levensjaren, de periode waarin het immuunsysteem nog volop in ontwikkeling is. 1 In vitro experimenten met immuuncellen geïsoleerd uit het bloed van neonaten laten een onvolledige T-helper1-(Th1)respons zien (betrokken bij de afweer tegen micro-organismen en gestoord bij auto-immuunziekten), bij een overheersende T-helper2-respons (betrokken bij afweer tegen parasieten en verstoord bij allergie). 2 Strachan veronderstelde dat de juiste ontwikkeling van het immuunsysteem van Th2 naar Th1 gestimuleerd wordt door ziekteverwekkers, en dat dit van belang is bij het voorkómen van allergie. Of er immunologisch bewijs is voor deze hypothese in het neusslijmvlies van jonge kinderen is onderzocht in het hier besproken promotie-onderzoek. Methode In de VIGALL (VIrus Gemedieerde ALLergie)-studie zijn 126 kinderen gedurende de eerste twee levensjaren gevolgd. Elke zes maanden en tijdens een bovenste luchtweginfectie is bij deze kinderen een neusbrush afgenomen. In de neusbrush is door middel van weefselkweek en PCR geanalyseerd welke virussen (adenovirus, coronavirus, cytomegalovirus, echovirus, enterovirus, influenzavirus, parainfluenzavirus, rhinovirus en RSV) aanwezig zijn tijdens bovenste luchtweginfecties. Daarnaast zijn in cytospins het aantal T-lymfocyten en macrofagen bepaald, alsmede de productie van cytokines (IL-4, IL-, IL-12, IL-18, IFNγ, TNF-α). Door deze combinatie van gegevens werden wij in staat gesteld de status (inflammatoir: IL-18 en TNFα, Th1: IL-12 en IFNγ, Th2: IL-4, regulatoir: IL-) van het immuunsysteem af te leiden. De ouders hielden voor hun kinderen een dagboekje bij met vragen gericht op symptomen van een bovenste luchtweginfectie. Op deze manier was het mogelijk het totaal aantal bovenste luchtweginfecties, dat de kinderen gedurende de tweejarige studie doormaakten, te bepalen. Resultaten en discussie Het rhinovirus blijkt het meest voorkomend virus te zijn tijdens een bovenste luchtweginfectie bij kinderen (% van alle bovenste luchtweginfecties versus 18% door RSV; 7% van alle virale luchtweginfecties). Hiermee is de prevalentie van het rhinovirus bij kinderen vergelijkbaar met dat bij volwassenen. Opvallend is dat in 21% van de kinderen die klinisch symptoomvrij zijn op het 114 JUNI-JULI 4 - NR.3

2 % IL N * ** % IL N % IL N 7 8 % IL N 7 8 Figuur 1a. Percentages cellen positief voor IL-, IL-4, IL-12 en IL-18, gemeten in neusbrushsamples van kinderen tijdens rhinovirus- of RSV- geïnduceerde bovenste luchtweginfectie, vergeleken met niet-geïnfecteerde kinderen. * p<,5 **p<,1 moment van de neusbrushafname toch rhinovirus kan worden aangetoond. In de helft van deze gevallen wordt dit waarschijnlijk veroorzaakt door een op handen zijnde infectie of een net afgelopen episode. In de overige gevallen zijn geen enkele aanwijzingen voor een geassocieerde klinische infectie te vinden, zodat rhinovirus blijkbaar ook een subklinische infectie kan veroorzaken. Deze gegevens laten zien dat onderzoek naar de immunologische respons op rhinovirus in kinderen meer aandacht moeten krijgen. Tot nu toe richt het onderzoek in kinderen zich vooral op RSV, dat vaak een ernstige bronchiolitis veroorzaakt. In het hier beschreven onderzoek wordt tevens aangetoond dat rhinovirus en RSV een identieke immuunrepons in de neus geven. Deze respons is slechts gedeeltelijk vergelijkbaar met de immuunrespons in volwassenen. 3 Kinderen laten alleen een verhoogde productie van het inflammatoire cytokine TNFα zien, terwijl de bij volwassenen normale IL-12-, IL-18- en IFNγ-respons ontbreekt (zie figuur 1a en zie figuur 1b op pagina 117). Opvallend is verder het hoge aantal cellen dat het regulatoire cytokine IL- onder normale omstandigheden produceert en de verlaging van dit aantal tijdens een virale infectie. Bovenste luchtweginfecties lijken een positief effect te hebben op de ontwikkeling van het nasale immuunsysteem. Bij een toename van het aantal infecties neemt het aantal cellen af dat het Th2- cytokine IL-4 en het regulatoire cytokine IL- produceert. Het immuunsysteem van kinderen gaat daardoor steeds meer lijken op dat van volwassenen en is daarnaast ook steeds beter in staat een Nederlands Tijdschrift voor Allergie 115

3

4 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1. Het regulatoire cytokine IL- neemt tijdens een bovenste luchtweginfectie en gedurende de ontwikkeling van het immuunsysteem een prominente plaats in. 2. Het hier beschreven onderzoek laat zien dat naast het aantal infecties ook de leeftijd van het kind een rol speelt bij de ontwikkeling van het immuunsysteem. bovenste luchtweginfectie te bestrijden. Dit blijkt vooral uit het toenemend aantal macrofagen dat in de neus gerecruteerd wordt tijdens infectie. Deze toename blijkt afhankelijk te zijn van het aantal infecties dat een kind doormaakt. Veranderingen in het aantal T-lymfocyten of in de Th1- en Th2- respons blijken echter beter gerelateerd te zijn aan het ouder worden van het kind dan aan het aantal infecties dat het kind heeft doorgemaakt. In de VIGALL-gerelateerde onderzoeken werd stilgestaan bij de immunologische verschillen tussen een RSV-geïnduceerde bovenste- en onderste luchtweginfectie. Naast de alreeds bekende TNFαrespons, valt de verhoging van IL-18 in de neus van kinderen die een RSV-bronchiolitis doormaken op. Deze toename wordt niet gezien tijdens een RSVgeinduceerde bovenste luchtweginfectie. Volwassen allergische rhinitispatiënten hebben een verhoogde en verlengde eosinofilie tijdens een bovenste luchtweginfectie, die mogelijk veroorzaakt wordt door het intrisiek hoge Th2-niveau in deze patiënten. Conclusie Een opvallende bevinding in dit onderzoek is het feit dat tijdens een bovenste luchtweginfectie en gedurende de ontwikkeling van het immuunsysteem het regulatoire cytokine IL- een prominente plaats inneemt. In volwassenen is dit cytokine betrokken bij tolerantie-inductie en bij het onderdrukken van immuunresponsen. 4 Kinderen hebben zeer veel IL- en naarmate het immuunsysteem zich ontwikkelt daalt het niveau van dit cytokine. Deze afname zou goed verklaard kunnen worden door een effect van bovenste luchtweginfecties aangezien IL- tijdens deze infecties sterk verlaagd wordt. Dit onderzoek laat tevens zien dat naast het aantal infecties ook de leeftijd van het kind een rol speelt bij de ontwikkeling van het immuunsysteem. In het totale ontwikkelingsproces lijkt IL- een centrale rol te spelen. Binnenkort zijn de kinderen uit deze studie zeven jaar en zal de prevalentie van allergie worden onderzocht. Dit zal ons in staat stellen te bepalen 9 8 ** 9 8 TNFα pg/mg totaal eiwit * IFNγ pg/mg totaal eiwit N N Figuur 1b. Hoeveelheden TNFα- en IFNγ-eiwit, gemeten in neusbrushsamples van kinderen tijdens rhinovirus- of RSV-geïnduceerde bovenste luchtweginfectie, vergeleken met niet-geïnfecteerde kinderen. * p<,5 **p<,1 Nederlands Tijdschrift voor Allergie 117

5 of het doormaken van herhaalde luchtweginfecties naast het effect op de ontwikkeling van het immuunsysteem, ook consequenties heeft voor de ontwikkeling van allergie en astma. Referenties 1. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989;299: Prescott SL, Macaubas C, Holt BJ, Smallacombe TB, Loh R, Sly PD, et al. Transplacental priming of the human immune system to environmental allergens: universal skewing of initial T cell responses toward the Th2 cytokine profile. J Immunol 1998;16: Fleming HE, Little FF, Schnurr D, Avila PC, Wong H, Liu J, et al. Rhinovirus-16 colds in healthy and in asthmatic subjects: similar changes in upper and lower airways. Am J Respir Crit Care Med 1999;16: Mocellin S, Marincola F, Rossi CR, Nitti D, Lise M. The multifaceted relationship between IL- and adaptive immunity: putting together the pieces of a puzzle. Cytokine Growth Factor Rev 4;15: Correspondentieadres auteurs: Mw. dr. I.J. van Benten Dr. C.M. van Drunen Prof. dr. H.J. Neijens Mw. prof. dr. W.J. Fokkens Academisch Medisch Centrum Amsterdam Afdeling KNO, kamer A2-234 Postbus DD Amsterdam Tel: Fax: c.m.vandrunen@uva.amc.nl Correspondentie gaarne richten aan tweede auteur. Dit onderzoek is gefinancierd door het Nederlands Astma Fonds, ZonMw en vereniging Trustfonds Erasmus Universiteit Rotterdam. In memoriam Op zaterdag 24 april is prof. dr. Herman Neijens overleden. Hij was als hoogleraar Kindergeneeskunde verbonden aan het Erasmus MC te Rotterdam. We kennen Herman Neijens als onderzoeker, docent en arts. Maar daarnaast had hij zitting in vele commissies en besturen. Voor het Nederlands Tijdschrift voor Allergie was hij iemand van het eerste uur, lid van de Hoofdredactieraad en verantwoordelijk voor de rubriek Klinische Immunologie. Van meet af aan zocht hij de verbinding tussen allergie en immunologie. Zijn vele ideeën en voorstellen, die hij inbracht in de redactievergadering illustreren zijn betrokkenheid bij het tijdschrift. Herman was reeds geruime tijd ziek. Hij liet zich echter door zijn ziekte niet uit het veld slaan. Tot op het laatste moment was hij aanwezig. De vele contacten die hij had, bleef hij gebruiken ten behoeve van het NTvA. Ook tijdens de laatste redactievergadering in maart van dit jaar kwam hij nog met een hele reeks suggesties. We zullen zijn inbreng dan ook missen. Dr. R. Gerth van Wijk namens de Hoofdredactieraad Mw. drs. E. van Zanten namens Ariez Pharma Consultancy, medische uitgeverij 118 JUNI-JULI 4 - NR.3

6