Clinical implications of immune recovery during antiretroviral treatment for HIV infection Kesselring, A.M.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Clinical implications of immune recovery during antiretroviral treatment for HIV infection Kesselring, A.M. Link to publication Citation for published version (APA): Kesselring, A. M. (2012). Clinical implications of immune recovery during antiretroviral treatment for HIV infection General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 30 Jan 2017

2

3 112

4 De levensverwachting van met HIV (het humaan immunodeficiëntie virus) geïnfecteerde patiënten is sterk toegenomen na het beschikbaar komen van antiretrovirale combinatietherapie (cart). Ook de klinische verschijnselen welke met een HIV infectie kunnen samenhangen in de context van cart zijn daarmee sterk veranderd. Dit proefschrift beschrijft diverse van deze klinische verschijnselen, zowel in relatie tot de staat van het immuunsysteem van HIV- 1 geïnfecteerde patiënten ten tijde van het starten met cart, als in relatie tot de mate van immuunherstel tijdens behandeling. De achtergrond bij de verschillende onderwerpen behandeld in dit proefschrift wordt beschreven in hoofdstuk 1. De studies beschreven in hoofdstuk 2-6 zijn verricht gebruik makend van het gegevensbestand van de ATHENA (AIDS Therapy Evaluation in the Netherlands) cohort studie, waarin gegevens worden geregistreerd van HIV geïnfecteerde patiënten die in de in Nederland daarvoor aangewezen instellingen zorg ontvangen. Een optimaal herstel van het immuunsysteem tijdens behandeling van HIV-1 geïnfecteerde patiënten met cart is een belangrijke maat voor de effectiviteit van cart en leidt tot een afname van HIV-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit. Een belangrijk discussiepunt blijft daarbij het optimale moment om te starten met cart. In hoofdstuk 2 onderzochten we de mate van herstel van het immuunsysteem in HIV-1 geïnfecteerde patiënten die langdurig met cart werden behandeld. Dit deden we door veranderingen in het CD4 getal (een maat voor de status van het immuunsysteem) te modelleren over een periode van 7 jaar vanaf het starten met cart. We onderzochten determinanten die bijdroegen tot het bereiken van een optimaal immuunherstel gedefinieerd als 800 CD4 cellen/mm 3 in een groep van 5299 patiënten die voor het eerst met antiretrovirale therapie werden behandeld. Ten tweede werden de veranderingen in het CD4 getal tijdens 7 jaar onafgebroken antiretrovirale therapie in een subset van 544 patiënten in kaart gebracht. Tevens worden in dit hoofdstuk de factoren beschreven die bijdragen aan het stabiliseren van immuunherstel (het bereiken van een zogenaamd plateau ) na 5 tot 7 jaar onafgebroken antiretrovirale therapie. Dit werd onderzocht in een groep van 366 patiënten met optimale suppressie van HIV-1 tijdens cart. Uit deze onderzoeken bleek dat de toename van CD4 cellen lager was bij patiënten die met cart begonnen bij een lager CD4 getal en dat patiënten die met cart begonnen bij een hoger CD4 getal vaker een CD4 getal behaalden van meer dan 800 cellen/mm³ gedurende de eerste 7 jaar antiretrovirale therapie. Het herstel van het CD4 getal was minder bij oudere patiënten en patiënten die perioden van detecteerbare HIV-1 viremie (>500 cps/ml) doormaakten. Dit was reeds waarneembaar 6 maanden na het starten met cart. Patiënten boven de 50 jaar bereikten tevens eerder een plateau (wat lager lag dan bij jongere patienten) in het herstel van het CD4 getal, evenals patiënten die al een niveau van 800 CD4 cellen/mm³ hadden bereikt na 5 jaar antiretrovirale therapie en patiënten met tenminste één HIV-1 virale load meting boven 1000 cps/ml. Deze bevindingen duiden erop dat herstel van het immuunsysteem tot boven de 800 CD4 cellen/mm³ mogelijk is binnen 7 jaar behandeling met antiretrovirale therapie bij de meeste HIV-geïnfecteerde patiënten die cart starten met 113

5 meer dan 350 cellen/mm³ en daarbij tijdens de gehele behandeling een optimale virologische suppressie hebben. De meeste HIV-1 geïnfecteerde patiënten geregistreerd in het ATHENA cohort zijn autochtone Nederlanders, hoewel het aandeel van patiënten van allochtone afkomst met de jaren toeneemt. De meeste van deze patiënten zijn immigranten uit sub-sahara Afrika en uit de voormalige Nederlandse koloniën (Suriname en de Nederlandse Antillen). Er is tot op heden bij immigranten niet veel onderzoek gedaan naar het immunologisch herstel tijdens behandeling met antiretrovirale therapie. In hoofdstuk 3 onderzoeken we mogelijke verschillen in het herstel van het CD4 getal tussen patiënten met optimale virologische suppressie op cart uit West- Europa, sub-sahara Afrika, Zuidoost Azië en Latijns-Amerika/ het Caribisch gebied. Bovendien hebben we gekeken of een eventueel minder optimale immuunrespons geassocieerd was met een nadelige klinische uitkomst (AIDS). De immuunrespons tijdens de eerste 7 jaar cart werd gemodelleerd in 6057 patiënten uit het observationele ATHENA cohort met optimale virologische suppressie gedurende de behandeling. Het bleek dat de immunologische respons van immigranten uit sub-sahara Afrika beduidend minder was in de eerste zes maanden van cart vergeleken met patiënten uit West-Europa, waarbij dit vooral gold voor de mannelijke patienten afkomstig uit sub-sahara Afrika. Over het algemeen startten deze mannelijke patiënten uit sub-sahara Afrika met cart bij een lager CD4 getal ten opzichte van Westerse patiënten. Ten gevolge van deze achterstand bij het starten met cart en ook door de verminderde initiële respons op therapie bleef het CD4 getal van deze Afrikaanse mannen achterlopen gedurende de rest van de observatietijd, wat dus uiteindelijk resulteerde in een lager CD4 getal na 7 jaar cart. Ondanks deze achterstand in immuunherstel was er geen sprake van meer AIDS diagnoses in deze groep. Wel was de cumulatieve incidentie van tuberculose na 7 jaar cart hoger in patiënten uit sub-sahara Afrika. Onze bevindingen geven dan ook aan dat het belangrijk is dat HIV-1 geïnfecteerde immigranten uit sub-sahara Afrika in eerder stadium van hun HIV infectie geïdentificeerd worden en gescreend worden op zowel latente als actieve tuberculose. Het is tot op heden niet duidelijk in welke mate immuundeficientie, viremie en blootstelling aan antiretrovirale middelen invloed heeft op het ontstaan van comorbiditeit anders dan AIDS (zogenaamde niet-aids gerelateerde comorbiditeit). In hoofdstuk 4 beschrijven we de rol van cart, immuundeficientie en HIV-1 viremie als risicofactoren voor niet-aids gerelateerde maligniteiten, waarbij we hebben getracht te corrigeren voor de bekende traditionele risicofactoren voor maligniteiten. Hiertoe selecteerden we HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld werden met cart (vanaf 1 januari 1996) uit de ATHENA cohort studie en evalueerden we risicofactoren voor niet-aids gerelateerde maligniteiten in Cox regressie modellen. In deze groep patienten werden 236 niet-aids gerelateerde maligniteiten gediagnosticeerd, waarvan 114

6 102 met een mogelijk infectieuze etiologie en 134 met andere oorzaken. In multivariate Cox modellen was cumulatieve blootstelling aan immuundeficientie, gedefinieerd als een CD4 getal van minder dan 200 cellen/mm 3 tijdens behandeling met antiretrovirale therapie, geassocieerd met een verhoogd risico op niet-aids gerelateerde maligniteiten met mogelijk infectieuze etiologie. Het hebben van episoden van HIV-1 viremie tijdens de behandeling met cart bleek daarentegen niet geassocieerd met het ontstaan van niet-aids gerelateerde maligniteiten. Chronische leverziekte is geassocieerd met chronische leverinfecties met hepatitis B (HBV) en hepatitis C virus (HCV), alcohol misbruik en drugsgebruik. Daarnaast wordt non-alcoholische steato-hepatitis (NASH) in toenemende mate erkend als een belangrijke oorzaak van ernstige chronische leverziekte in HIV-1 geïnfecteerde patiënten zonder chronische virale hepatitis en is non-cirrhotische portale hypertensie beschreven in HIV geïnfecteerde patiënten, beiden mogelijk samenhangend met het gebruik van bepaalde antiretrovirale middelen. In hoofdstuk 5 beschrijven we de relatie tussen HIV-gerelateerde factoren en chronische leverziekten in een groep HIV geïnfecteerde patiënten op cart uit het ATHENA cohort. We keken hierbij naar de invloed van de (geschatte) duur van de HIV infectie, perioden van HIV-1 viremie en mate van immuundeficiëntie tijdens de behandeling, de duur van cart en de invloed van specifieke antiretrovirale middelen. Patiënten die met cart startten vanaf 1 januari 1996 werden geselecteerd en indien patiënten gedurende de observatie periode het hepatorenaal syndroom, hepatocellulair carcinoom, tekenen van portale hypertensie en/of lever fibrose/cirrhose (Metavir score F3-F4) ontwikkelden of een levertransplantatie ondergingen werd dit geclassificeerd als chronische leverziekte. Leverziekte die niet werd veroorzaakt door traditionele risicofactoren (intraveneus drugs gebruik, chronische virale hepatitis, alcohol misbruik en diabetes mellitus) werden aangemerkt als leverziekte met cryptogene oorzaak. In univariate en multvariate Cox regressie modellen werden risicofactoren voor chronische leverziekte onderzocht. Onder de patiënten op cart die gevolgd werden, werden 169 nieuwe gevallen van chronische leverziekte gediagnosticeerd. 107 (63%) van deze patienten met chronische leverziekten waren ook gediagnosticeerd met een chronische virale hepatitis infectie. Het ging om ernstige leverziekte, waaronder 138 patiënten met cirrhose, 2 patiënten met hepatorenaal syndroom, 2 patiënten die een levertransplantatie moesten ondergaan, 12 patiënten met bloedende oesophagus varices, 10 patiënten met hepatocellulair carcinoom en 4 patiënten met non-cirrhotische portale hypertensie. 48 patiënten overleden ten gevolge van chronische leverziekte. Immuundeficiëntie en (eerdere) blootstelling aan cart regimes die didanosine, al dan niet in combinatie met stavudine, bevatten waren onafhankelijk geassocieerd met het ontwikkelen van chronische leverziekte, zowel in patiënten met als zonder traditionele risicofactoren. 115

7 De aanbeveling dat het gebruik van het anti-hiv middel nevirapine vermeden moet worden in vrouwen met een CD4 getal van meer dan 250 cellen/mm 3 en in mannen met een CD4 getal van meer dan 400 cellen/mm 3 zijn gebaseerd op bevindingen in therapie-naïeve patiënten. Het is onduidelijk of deze richtlijnen ook zouden moeten gelden voor patiënten die al met andere antiretrovirale therapie zijn behandeld alvorens ze starten met combinatie therapie waar nevirapine deel van uitmaakt. In hoofdstuk 6 hebben we onderzocht of het risico op potentieel fatale toxiciteit geassocieerd met nevirapine even groot is bij patiënten die al eerder behandeld zijn met antiretrovirale therapie en daardoor mogelijk al een substantiële stijging van hun CD4 getal hebben doorgemaakt. Patiënten uit het ATHENA cohort die na 1 januari 1996 zijn gestart met combinatie therapie gebaseerd op nevirapine werden geïncludeerd. We identificeerden patiënten die stopten met nevirapine tengevolge van overgevoeligheidsreacties (huiduitslag of leverschade) binnen 18 weken na het starten van deze therapie. Patiënten werden gestratificeerd naar het CD4 getal ten tijde van start met combinatie therapie waaronder nevirapine, naar hoog (vrouwen >250 cellen/mm 3, mannen >400 cellen/mm 3 ) of laag CD4 getal. Voorbehandelde patiënten werden volgens dezelfde criteria bovendien verder onderverdeeld naar het laatstgemeten CD4 getal voorafgaand aan het voor de eerste keer starten met antiretrovirale therapie (zogenaamde CD4 nadir). Risicofactoren voor overgevoeligheidsreacties werden geschat in multivariate logistische regressie analyses. Van de patiënten die combinatie therapie gebaseerd op nevirapine ontvingen (n=3752), stopten 231 patiënten (6.2%) met nevirapine ten gevolge van overgevoeligheidsreacties. Vrouwen, met name van Aziatische afkomst, bleken significant vaker te stoppen met nevirapine tengevolge van overgevoeligheidsreacties. Het hebben van een onmeetbaar lage HIV-1 viremie bij starten van combinatie therapie gebaseerd op nevirapine en het hebben van laag CD4 getal bij de eerste keer starten met cart waren geassocieerd met een verminderd risico op het ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie. Onze resultaten suggereerden dat combinatie therapie gebaseerd op nevirapine veilig gestart kan worden in patiënten met een hoog CD4 getal en onmeetbare lage HIV-1 viremie bij het starten van nevirapine mits ze een laag CD4 getal bij de eerste keer starten met cart hebben. Echter, in voorbehandelde met een detecteerbare virale load is het belangrijk om de huidige CD4 richtlijnen aan te houden. In hoofdstuk 7 wordt voorgebouwd op de resultaten van hoofdstuk 6. We onderzochten de veiligheid van het gebruik van nevirapine onder voorbehandelde patiënten met hoog CD4 getal in een internationaal samenwerkingsverband van 7 cohorten. Patiënten die met combinatie therapie gebaseerd op nevirapine begonnen na 1 januari 1998 werden geïncludeerd. Het CD4 getal werd geclassificeerd als hoog (respectieveljijk >400 cellen/mm 3 voor mannen en >250 cellen/mm 3 voor vrouwen) of laag. Met Cox regressie modellen werden risicofactoren voor het stoppen van nevirapine tengevolge van overgevoeligheidsreacties (n=6547) onderzocht en het stoppen tengevolge van toxiciteit geassocieerd met therapie en/of keuze van patiënt/ behandelaar (n=10186). Patiënten werden geclassificeerd naar voorgaande behandeling met 116

8 antietrovirale therapie en CD4 getal en virale load ten tijde van start met combinatie therapie gebaseerd op nevirapine. Modellen werden gestratificeerd op cohort en gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, nadir CD4, kalenderjaar van starten met combinatie therapie gebaseerd op nevirapine en transmissiegroep. De mediane tijd tot stoppen met nevirapine tengevolge van toxiciteit geassocieerd met therapie of wegens eigen keuze van de patiënt of behandelaar was 162 dagen, en tengevolge van overgevoeligheidsreacties 30 dagen. In multivariate Cox regressie analyses hadden voorbehandelde patiënten met hoog CD4 getal en detecteerbare virale load >400 cps/ml een significant verhoogd risico op het stoppen met nevirapine vanwege overgevoeligheidsreacties en toxiciteit binnen 18 weken na het starten. Daarentegen hadden voorbehandelde patiënten met hoog CD4 getal en ondetecteerbare load geen verhoogd risico op overgevoeligheidsreacties of toxiciteit. Onze resultaten suggereren dat het veilig is om combinatie therapie gebaseerd op nevirapine te starten in voorbehandelde patiënten, zelfs in patiënten die op dat moment een hoog CD4 getal hebben, mits er geen sprake is van detecteerbare HIV-1 viremie. In hoofdstuk 8 volgt tenslotte een algemene beschouwing van onze bevindingen betreffende de consequenties van de mate van schade aan het immuunsysteem bij het starten met cart en de mate van herstel van CD4 cellen van het immuunsysteem in HIV-1 geïnfecteerde patiënten tijdens behandeling met antiretrovirale therapie. Preventie en reductie van niet-aids gerelateerde morbiditeit en mortaliteit zal een steeds belangrijker aspect van de zorg voor mensen met HIV worden zowel in Westerse als ontwikkelingslanden. Het vroegtijdig testen op, identificeren en vervolgens behandelen van HIV, hetgeen de kans op een gevorderde immuundeficiëntie en immuunactivatie zal verminderen, zal helpen schade aan het immuunsysteem te voorkomen/ beter te herstellen en het risico op deze comorbiditeiten verminderen. Bij patiënten die cart starten met hoog CD4 getal zou het switchen naar nevirapine na het bereiken van een ondetecteerbare virale load een, met name voor ontwikkelingslanden, potentieel kosteneffectieve strategie kunnen zijn bij een acceptabel risico op toxiciteit geassocieerd met nevirapine. 117