Basisprincipes stamcelcollectie en stamceltransplantatie. Daan Dierickx 9 mei 2018

Transcriptie

1 Basisprincipes stamcelcollectie en stamceltransplantatie Daan Dierickx 9 mei 2018

2 Stamceltransplantatie: overzicht Factoren die stamceltransplantatie beïnvloeden Stamcelmobilisatie en collectie Conditionering Stamceltransplantatie Hospitalisatie na stamceltransplantatie Naar huis na stamceltransplantatie

3 Beïnvloedende factoren

4 Beïnvloedende factoren Onderliggende ziekte Patiëntkarakteristieken Beschikbaarheid stamcellen

5 Onderliggende ziekte Ziekte Rol van stamceltransplantatie Acute leukemie Chronische myeloïde leukemie Lymfomen (HL en NHL) Chronische lymfatische leukemie Myeloproliferatieve neoplasieën Myelodysplastisch syndroom Multiple myeloma Ernstige aplastische anemie Autoimmune aandoeningen Niet in laag risico, wel in hoog risico, intermediair risico? (allo) Altijd eerst proeftherapie met tyrosine kinase inhibitor te overwegen bij jonge patiënten (allo) Bij relapse (auto), eerste lijn bij MCL en mogelijks T-NHL (auto) Bij hoog risicopatiënten (allo) Enkel bij hoog risicopatiënten PMF (allo) Enkel bij hoog risicopatiënten (allo) Eerste lijn (auto) Bij jonge patiënten (allo) In studieverband, bij refractaire patiënten (auto)

6 Onderliggende ziekte Grimwade D, et al. Blood 2016;127:29-41

7 Onderliggende ziekte Grimwade D, et al. Blood 2016;127:29-41

8 Onderliggende ziekte AML Favorable Chemo 3 Chemo 1 Chemo 2 Ifv risico Intermediate Autologe transplantatie Adverse Allogene transplantatie

9 Leeftijd en co-morbiditeit Leeftijd Biologische leeftijd is belangrijker dan chronologische leeftijd Leeftijdsgrens: Autologe stamceltransplantatie: jaar Myeloablatieve allogene stamceltransplantatie: 55 jaar Niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie:?? Performantiestatus Significante associatie tussen PS en overleving Comorbiditeit Comorbidity index: hogere overleving Vroegere chemotherapie

10 Leeftijd en co-morbiditeit Sorror ML. Blood 2013;121:

11 Leeftijd en co-morbiditeit Sorror ML, et al. J Clin Oncol 2007; 25:

12 Beschikbaarheid van stamcellen Autologe stamceltransplantatie Transplantatie van EIGEN stamcellen Moeten vooraf gecollecteerd worden Soms geen collectie mogelijk Allogene stamceltransplantatie Transplantatie van VREEMDE stamcellen (sibling, ongerelateerd, navelstrengbloed) Belang van HLA-typering

13 Beïnvloedende factoren Vrouw 23 jaar Hoog risico AML Geen co-morbiditeit allo Man 76 jaar DLBCL Beperkte arteriële hypertensie geen Man 31 jaar CML Geen co-morbiditeit geen

14 Stamcelmobilisatie en -collectie

15 Mobilisatie en collectie Collectie Collectie Mobilisatie

16 Mobilisatie en collectie Beemergprelevatie Perifere stamcelcollectie

17 Beenmergprelevatie Algemene verdoving Postprocedure pijn Mobilisatie en collectie

18 Mobilisatie en collectie Perifere stamcelcollectie Stamcellen moeten gemobiliseerd worden Mobilisatie Chemotherapie + G-CSF (auto) G-CSF alleen (auto, allo) Toevoeging plerixafor (auto)

19 Mobilisatie en collectie Beenmerg stamcellen (HPC-M) Perifeer bloed stamcellen (HPC-A)

20 Mobilisatie en collectie Beenmerg stamcellen (HPC-M) Perifeer bloed stamcellen (HPC-A) AlloSCT AutoSCT/alloSCT Minder CD34+ cellen Tragere engraftment Meer CD34+ cellen Snellere engraftment Minder T cellen Minder GVHD Meer T cellen Meer GVHD Anasetti C, et al. N Engl J Med 2012;367: Panch SR, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23:1241-9

21 Mobilisatie en collectie Panch SR, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23:1241-9

22 Mobilisatie en collectie Efficaciteit Veiligheid Transfusion 2017;57:3067-8

23 Mobilisatie en collectie Thomas J, et al. Curr Opin Hematol 2002;9:183-9 Urbano-Ispizua A. Best Pract Res Clin Haematol 2007;20:265-80

24 WBC COUNT (/μl) CD34 COUNT (/μl) Mobilisatie en collectie CHEMOTHERAPY Log 10 5 G-SCF PBSC Collection WEEK 1 WEEK 2 WEEK 3

25 Mobilisatie en collectie Auto Dag 1 Mobiliserende chemotherapie Dag 5 Start G-CSF 10 µg/kg/dag Vanaf dag 9 Perifere stamcelcollectie (HPC-A) Tellen en invriezen stamcellen later teruggave aan patiënt

26 WBC COUNT (/μl) CD34 COUNT (/μl) Mobilisatie en collectie G-SCF 5x10 4 PBSC Collection 50 4x x x DAY 0 DAY 1 DAY 2 DAY 3 DAY 4 DAY 5 DAY 6 DAY 7 DAY 8

27 Mobilisatie en collectie Auto/allo Dag 1 Start G-CSF 10 µg/kg/dag Dag 5 Perifere stamcelcollectie (HPC-A) Tellen en bewerken (T-cel depletie zo nodig, RBC depletie zo nodig) Onmiddellijk teruggave aan patiënt

28 Mobilisatie en collectie Inschatten collectie + voorspellen opbrengst: gebaseerd op WBC telling CD34+ telling CD34+: meer predictief (Yu J, et al. Transfusion 1999;39:442-50) (Tohoku J, et al. J Exp Med 2003;199:111-8) Start collectie zo CD34-telling > 10/µL (literatuur: 5-20) Predictie: Opbrengst: Opbrengst (x 10 CD34+cellen/kg) = (CD34-telling pre-aferese / 10) zo 4x TBV Volume nodig om te bewerken: Hoeveelheid bloed te bewerken = gewicht patiënt (kg) Target CD34+ cellen x (CD34+cellen/µL x collectie-efficiëntie)

29 Mobilisatie en collectie (Eerste) aferese: Day 5 na start G-CSF monotherapie Day 9-14 na start chemotherapie + G-CSF Target: > 2-3 x 10 6 CD34+ cellen/kg zo back up of als 1 autosct gepland > 5-6 x 10 6 CD34+ cellen/kg zo tandem autosct gepland > 5-10 x 10 6 CD34+ cellen/kg zo allotx (afhankelijk van graft manipulatie) > 10 x 10 6 CD34+ cellen/kg zo haplo-identische allotx CAVE verlies van rode bloedcellen en bloedplaatjes (20-30%, LVL tot 50%)

30 Mobilisatie en collectie Opbrengst: afhankelijk van Aantal progenitor cellen in perifeer bloed Collectie efficiëntie van toestel Bloedvolume Andere factoren Bloedvolume nodig ter bewerking: Conventioneel: 1-2 x TBV of procedure over 4 uur Large volume leucapheresis (LVL): 3-5 x TBV prospectieve trial: 1x 25L vs 2 x 15L gelijke opbrengst (Bolan CD, et al. Br J Haematol 2003;120:801-7)

31 Mobilisatie en collectie Verschillen tussen subtypes G-CSF? Glycosylated = lenograstim Non-glycosylated = filgrastim Pegylated = pegfilgrastim Lenograstim > filgrastim Once-daily versus twice-daily G-CSF? Anderlini P, et al. Br J Haematol 2000;109:770-2 Höglund M, et al. Eur J Haematol 1997;59: Watts MJ, et al. BJH 1997;98:474-9 Fisher JC, et al. BJH 2005;130:740-6 Ings SJ, et al. BJH 2006;134: Ria R, et al. Clin Exp Med 2015;15:145-50

32 Poor mobilizers Giralt S, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2014;20:

33 Poor mobilizers Thomas J, et al. Curr Opin Hematol 2002;9(:183-9 Urbano-Ispizua A. Best Pract Res Clin Haematol 2007;20:265-80

34 Mobilisatie en collectie Auto Dag 1 Mobiliserende chemotherapie Dag 5 Start G-CSF 10 µg/kg/dag Plerixafor 0,24 mg/kg 6-11 uur voor collectie Vanaf dag 9 Perifere stamcelcollectie (HPC-A) Tellen en invriezen stamcellen later teruggave aan patiënt

35 Mobilisatie en collectie Auto Dag 1 Start G-CSF 10 µg/kg/dag Dag 5 Perifere stamcelcollectie (HPC-A) Plerixafor 0,24 mg/kg 6-11 uur voor collectie Tellen en bewerken (T-cel depletie zo nodig, RBC depletie zo nodig) Onmiddellijk teruggave aan patiënt

36 Poor mobilizers Sheppard D, et al. Bone Marrow Transplant 2014;49:751-5

37 Poor mobilizers Douglas KW, at al. J Clin Apher 2018;33:46-59

38 Complicaties Korte termijn effecten Mobilisatie-gerelateerd Chemotherapie-gerelateerd G-CSF-gerelateerd Hoofdpijn Skeletpijn Nausea Splenomegalie Koorts Injectieplaats reactie Aortitis Procedure-gerelateerd Vasovagale reactie Katheter-gerelateerd Infectie Bloeding Thrombose Citraate-geïnduceerde hypocalciemie Plerixafor-gerelateerd Hoofdpijn Nausea & diarrhee Arthralgie Injectieplaats reactie

39 Complicaties Lange termijn risico bij gezonde donoren Korte termijn Lange termijn Shaw BE, et al. Bone Marrow Transplant 2015;50:334-40

40 Complicaties Lange termijn risico bij gezonde donoren Short term Long term Burns LJ, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2016;22: Shaw BE, et al. Bone Marrow Transplant 2015;50:334-40

41 Donoren Soorten donoren: Syngeneïsch Matched related donor Matched unrelated donor Haplo-identieke donor Navelstrengbloed

42 Genen voor HLA: dicht bij elkaar gelegen op chromosoom 6p Overgeërfd als haplotypes Meest polymorfe humaan systeem Donoren

43 HLA-systeem Donoren

44 Donoren 1. Wat is kans dat een broer en zus: a. Volledig HLA-identiek zijn? b. Volledig HLA-onidentiek zijn? c. Haplo-identiek zijn? 2. Wat is kans dat moeder en zoon: a. Volledig HLA-ideniek zijn? b. Volledig HLA-onidentiek zijn? c. Haplo-identiek zijn?

45 Keuze stamceltransplantatie HLA-identieke sibling = ideale donor (1 kans op 4 op volledige HLA-match/broer of zus) Identieke tweelingsibling: meest passende donor vanuit immunologisch standpunt, doch meer relapse door gebrek aan GvL effect 30% beschikt over familiale donor Zo geen familiale donor beschikbaar MUD (matched unrelated donor) search

46 Keuze stamceltransplantatie HLA-identieke sibling = ideale donor (1 kans op 4 op volledige HLA-match/broer of zus) Matched unrelated donor (MUD) = 70-80% HLA klasse 1: HLA-A, -B en -C HLA klasse 2: HLA-DP, -DQ en -DR Doel: 10/10 match (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) Zo missmatch: groter risico op HvGD en GvHD: UZ Leuven enkel 9 of 10/10

47 Keuze stamceltransplantatie HLA antigen/allele match Donor match A, B; DRB1 6/6 A, B, C, DRB1 8/8 A, B, C, DRB1, DRQ1 10/10 A, B, C, DrB1, DQB1, DPB1 12/12 Keuze donor HLA match Leeftijd Bloedgroep CMV Geslacht/zwangerschappen Ho VT, et al. Bone Marrow Transplant 2006;37:845-50

48 Keuze stamceltransplantatie HLA-identieke sibling = ideale donor (1 kans op 4 op volledige HLA-match/broer of zus) Matched unrelated donor (MUD) Alternatieve donoren Haplo-identieke donor Navelstrengbloed

49 Keuze stamceltransplantatie Haplo-identieke donor: Familielid met 1 identiek haplotype (5/10) Aanvankelijk zeer hoge mortaliteit ten gevolge van graft failure (HvGD) en GvHD

50 Keuze stamceltransplantatie Haplo-identieke donor: 5/10 HvGD GvHD In vitro T cell depletion Minder HvGD Minder GvHD Infecties Herval

51 Keuze stamceltransplantatie Chang YJ & Huang XJ. Bone Marrow Transplant 2014;49:873-9

52 Keuze stamceltransplantatie Robinson TM, et al. Semin Hematol 2016;53:90-7

53 Keuze stamceltransplantatie Navelstrengbloed (UCB): Afvalproduct bij bevalling Zeer rijk aan hematopoïetische stamcellen Gecollecteerd onmiddellijk na bevalling en ingevroren Grootste probleem: aantal stamcellen per unit relatief laag vooral gebruik in pediatrie Bij volwassenen: double cord blood transplantatie Wereldwijd banken van gecryopreserveerde UCB units > units beschikbaar > 5000 transplantaties

54 Keuze stamceltransplantatie Lee CJ, et al. Haematologica 2017;102:

55 Conditionering

56 Conditionering: auto

57 Conditionering: allo

58 Conditionering: allo Allogene Tx bij identieke tweeling Ontwikkelen van cgvhd Geen T-cellen in graft Meer relapse Minder relapse Meer relapse sterk vermoeden van anti-tumor effect gemedieerd door getransplanteerde immuuncellen naast conditioneringsgerelateerd effect Parkman R. N Engl J Med 2004;350:614-5

59 Conditionering: allo 1990: patiënten met CML herval na allogene Tx konden opnieuw in duurzame remissie gebracht worden door toediening van DONOR LYMFOCYTEN INFUSIE (DLI = TC-T) = T-cellen van de donor Bewijs van graft versus tumor (GvT)-effect Simula MP, et al. Nature 2007;21:943-8

60 Conditionering: allo Myeloablatieve allogene stamceltransplanatie

61 Conditionering: allo Niet-myeloablatieve allogene stamceltransplanatie

62 Conditionering: allo Niet-myeloablatieve allogene stamceltransplanatie

63 Conditionering + GVT Conditionering: allo GVT Mineishi S & Schuening FG. Leuk Lymphoma 2004; 45: Luger SM, et al. Bone Marrow Transplant 2012;47: Juric MK, et al. Front Immunol 2016;7:470

64 Conditionering: allo Conditionering FULL Conditionering MINI, RIC Bleakly M, et al. Nat Rev Cancer 2004;4:371-80

65 Keuze stamceltransplantatie Autologe stamceltransplantatie Minder complicaties Allogene stamceltransplantatie Meer complicaties Lagere TRM (< 5%) Hogere TRM (15-40%) Geen problemen met afstoting (HVGD, GVHD) HVGD en GVHD Geen GVT effect Potentieel maligne cellen Wel GVT Gezonde cellen

66 Stamceltransplantatie

67 Stamceltransplantatie Complicaties Nausea, braken Anafylactische reactie ten gevolge van DiMethylSulfOxide (autosctx) Hemolyse (allosctx) Preventie: rode bloedcellen depletie bij majeure bloedgroepincompatibiliteit Koorts, rillingen Overvulling

68 Hospitalisatie na stamceltransplantatie

69 Hospitalisatie na stamceltransplantatie

70 Hospitalisatie na stamceltransplantatie Reden: levensbedreigende complicaties Myelosuppressie ten gevolge van chemotherapie Neutropenie Bacteriële infecties (gram-negatieve en grampositieve) met groeiend probleem van multiresistentie Invasieve schimmelinfecties (longen, sinussen, CZS, ) Herpes infecties Thrombocytopenie Bloedingen Anemie Symptomatisch (vermoeidheid, ) Cardiale problemen

71 Hospitalisatie na stamceltransplantatie Belang van goede supportieve zorgen Profylactische antibacteriële (levofloxacine), antivirale (aciclovir) en antifungale (fluconazole) behandeling Transfusie van bloedplaatjes en packed cells Laag microbieel dieet Analgetica Anti-emetica G-CSF TPN Breedspectrum antibiotica bij koorts Anti-schimmel therapie bij vermoeden invasieve schimmelinfectie Bronisolatie bij kolonisatie/infectie met multiresistente kiem

72 Hospitalisatie na stamceltransplantatie ALLOGENE STAMCELTRANSPLANTATIE

73 Naar huis na stamceltransplantatie

74 Naar huis na stamceltransplantatie Naar huis = immuuncompetent? NEEN!!!! Immuunreconstitutie duurt 1-2 jaar bij allogene SCTx Geddes M, et al. Best Pract Res Clin Haematol 2007;20:329-48

75 Naar huis na stamceltransplantatie 1. Innate immune system 2. B cells and CD8 T cells 3. Plasma cells / dendritic cells 4. CD4 cells!! GvHD behandeling!! Storek J. Expert Opin Biol Ther 2008;8:583-97

76 Naar huis na stamceltransplantatie Infecties Acute GvHD Chronische GvHD Vermoeidheid Psychische problemen Fertiliteitsproblemen Secundaire maligniteiten Herval Monitoring, anti-infectieuze therapie, vaccinaties Diarrhee, leverfunctiestoornissen, rash autoimmune fenomenen Revalidatie Sociaal, professioneel, relationeel, financieel, angst voor herval, verminderd zelfbeeld, Op voorhand te bespreken Monitoring, preventie Auto > allo

77 HvGD versus GvHD HvGD afstoting, graft failure Onmiddellijk na transplantatie Afwezigheid van functionele hematopoiese na SCTx Oorzaken: Onvoldoende stamcellen geïnfundeerd Immunologisch (HVGD): residuele immuuncompetente stamcellen van patiënt Infecties (HHV-6) Medicamenteus Therapie Autologe back up Opnieuw collectie bij donor Collectie bij andere donor / UCB GvHD omgekeerde afstoting (doch in dagelijkse taal afstoting genoemd) Kan optreden zowel vroegtijdig als laattijdig na transplantatie Acute GvHD (darm, huid, lever) Chronische GvHD (// autoimmuun ) Overlap

78 GvHD en GvT Hoe beter HLA match, hoe minder kans op HvGD/GvHD, doch ook minder GvT effect Syngeneïsch HLA-identieke sibling (10/10) MUD donor (10/10) MUD donor (9/10) MUD donor (8/10) Haplo-identieke donor (5/10) GvHD GvT

79 GvHD Zeiser R & Blazar BR. N Engl J Med 2017;377: Zeiser R & Blazar BR. N Engl J Med 2017;377:

80 Infecties Styczynski J. Infect Dis Ther 2018;7:1-16

81 Pulmonale complicaties Chi AK, et al. Chest 2013;144:

82 Renale complicaties Hingorani S. N Engl J Med 2016;374:

83 Neurologische complicaties Maffini E, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23:388-97

84 Secundaire maligniteiten SCT SOT Rizzo JD, et al. Blood 2009;113: Buell JF, et al. Transplantation 2005;80:S254-64

85 Secundaire maligniteiten Rizzo JD, et al. Blood 2009;113:

86 Secundaire maligniteiten Tarella C, et al. J Clin Oncol 2011;29: Landgren O, et al. Blood 2009;113:

87 Majhail NS, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18: Lange termijn opvolging

88 Besluit Besluit

89 Besluit Transplantactiviteiten Leuven 2013 Autologe 53 Myeloablatieve allogene 36 RIC allogene 51 Totaal 140 Passweg JR, et al. Bone Marrow Transplant 2018 Mar 14 [Epub ahead of print]

90 Besluit Passweg JR, et al. Bone Marrow Transplant 2018 Mar 14 [Epub ahead of print]

91 Besluit Gooley TA, et al. N Engl J Med 2010;363:

92 Outcomes of Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in Selected Diseases Besluit Copelan E. N Engl J Med 2006;354:

93 Besluit Hart DP & Peggs KS. Clin Pharmacol Ther 2007;82:325-9

94