Medicamenteuze behandeling van chronische myeloïde leukemie: een kosteneffectiviteitsanalyse van 1e- en 2e-lijnsbehandeling

Transcriptie

1 Oorspronkelijke stukken Medicamenteuze behandeling van chronische myeloïde leukemie: een kosteneffectiviteitsanalyse van 1e- en 2e-lijnsbehandeling m.t.groot, g.j.ossenkoppele, m.h.h.kramer, g.van den boom, p.c.huijgens en c.a.uyl-de groot Chronische myeloïde leukemie (CML) is een maligne myeloproliferatieve ziekte die wordt gekenmerkt door een klonale expansie van myeloïde progenitoren in beenmerg en bloed. De ziekte verloopt veelal in drie fasen. Na een initiële chronische fase van gemiddeld 3-4 jaar, ontstaat vrijwel altijd via een acceleratiefase een acute fase, de blastencrisis genaamd, die na een beperkt aantal maanden tot de dood leidt. 12 Voor de initiële behandeling van CML is hydroxycarbamide het middel van eerste keuze. Daarna dient een vaak moeilijke afweging gemaakt te worden tussen verschillende behandelingsmogelijkheden. Curatie is momenteel alleen mogelijk met een allogene stamceltransplantatie, maar deze behandeling gaat gepaard met een hoge morbiditeit en sterfte. 3 4 Bovendien komt, vanwege leeftijdscriteria en beperkte beschikbaarheid van donoren, slechts 20-30% van alle CML-patiënten voor deze behandeling in aanmerking. 25 Voor de resterende groep CML-patiënten is de therapie van eerste keuze tot nu toe interferon alfa-2a (IFN), al dan niet gecombineerd met een lage dosis cytarabine. 12 Echter, IFN heeft veel bijwerkingen die de kwaliteit van leven aanzienlijk verlagen. Dit leidt ertoe dat 20-40% van de patiënten de behandeling staakt. 67 Veel is veranderd met de introductie van imatinib, een remmer van de tyrosinekinase bcr-abl. Het middel is eind 2001 in Europa geregistreerd voor de behandeling van CML in de chronische fase na falen van de behandeling met IFN. Imatinib is uitermate effectief gebleken in klinische studies die gestart zijn in Bijna 90% van de patiënten met IFN-resistentie of -intolerantie die met imatinib behandeld worden, bereikt een complete hematologische respons, terwijl bij 49% een complete of partiële cytogenetische respons wordt gezien. Zelfs bij patiënten in de acceleratie- of de blastencrisisfase worden hematologische en cytogenetische responsen bereikt. 89 Gezien de kosten van IFN en imatinib en de verschillen in percentages cytogenetische respons, is het momenteel opportuun de kosteneffectiviteit van de verschillende behandelingen met elkaar te vergelijken. Erasmus Universiteit, Institute for Medical Technology Assessment, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam. Drs.M.T.Groot en mw.dr.c.a.uyl-de Groot, wetenschappelijk onderzoekers. VU Medisch Centrum, afd. Hematologie, Amsterdam. Prof.dr.G.J.Ossenkoppele en prof.dr.p.c.huijgens, hematologen. Meander Medisch Centrum, afd. Interne Geneeskunde, Amersfoort. Dr.M.H.H.Kramer, hematoloog-internist. Novartis Pharma BV, Arnhem. Dr.G.van den Boom, gezondheidseconoom. Correspondentieadres: M.T.Groot (groot@bmg.eur.nl). samenvatting Doel. Het bepalen van de gemiddelde kosteneffectiviteitsratio s van behandeling van patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) met interferon alfa-2a (IFN) en van tweedelijnsbehandeling met imatinib na IFN-falen. Opzet. Kosteneffectiviteitsanalyse. Methode. Een generale kosteneffectiviteitsanalyse werd uitgevoerd met een model. Dit model bestond uit 2 fasen: een inductiefase van 8 maanden, waarin patiënten met IFN of met imatinib zouden worden behandeld en een chronische behandelfase waarin de patiënten op basis van de uitkomst van de inductiefase verder zouden worden behandeld. In het model werden de kosten en de effecten van de behandeling doorberekend. De gegevens voor dit model waren afkomstig uit de literatuur of werden gebaseerd op de mening van experts. De kosten werden gebaseerd op werkelijke kostprijzen en tarieven. Resultaten. Behandeling met IFN leidde tot 4,98 voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren (QALY s) en behandeling met imatinib tot 6,67 QALY s. De gemiddelde kosten van de behandeling met 5 miljoen IE IFN per dag waren , met 3 miljoen IE/dag , en met imatinib 400 mg/dag per patiënt. De kosten per QALY waren respectievelijk , en Conclusie. Met toevoeging van imatinib aan de behandelingsmogelijkheden voor CML zou de gemiddelde voor kwaliteit van leven gecorrigeerde overleving toenemen, maar ook de kosten van behandeling zouden stijgen. patiënten en methoden Patiënten. De studiepopulatie bestond uit 2 fictieve groepen patiënten met CML in de chronische fase. De ene groep bestond uit patiënten die een eerstelijnschemotherapiebehandeling kregen met IFN. De andere groep bestond uit patiënten die een recidief hadden gekregen na behandeling met IFN, die resistent waren tegen IFN of die de eerstelijnsbehandeling met IFN niet meer verdroegen. Deze patiënten kregen imatinib. Het model. Het model werd gemaakt met DataPro (Treeage Software Inc, Williamstown, MA, VS) en onderscheidde 2 fasen: (a) een inductiefase: de eerste 8 maanden van de behandeling, (b) een chronische of onderhoudsfase: de behandeling en de klinische evolutie vanaf 8 maanden tot de dood. De belangrijkste uitkomsten uit de inductiefase waren de initiële respons en het percentage patiënten dat de behandeling met IFN en imatinib niet verdroeg. Indien een patiënt deze behandelingen niet meer verdroeg, werd deze verder behandeld met hydroxycarbamide. De verschillende ziektestadia worden weergegeven in figuur 1. De klinische evolutie na 8 maanden de chronische behandelingsfase werd gemodelleerd met een zoge Ned Tijdschr Geneeskd juli;147(30)

2 0% cytogenetische respons 27,5% intolerant; omzetting naar hydroxycarbamide 94,5% hematologische respons* 0% chronische fase 5,5% blastencrisis interferon alfa-2a 27% cytogenetische respons 39,5% complete hematologische respons 72,5% tolerant 28% partiële hematologische respons 0% chronische fase a 5,5% blastencrisis 0% cytogenetische respons 2% intolerant; omzetting naar hydroxycarbamide 94,5% hematologische respons* 0% chronische fase 5,5% blastencrisis imatinib na interferon alfa-2a-falen 49% cytogenetische respons 39% complete hematologische respons 98% tolerant 0% partiële hematologische respons 3% chronische fase b 9% blastencrisis figuur 1. Kansen voor patiënten met chronische myeloïde leukemie in de eerste 8 behandelmaanden op respons na behandeling met interferon alfa-2a (a) of bij resistentie of intolerantie daarvoor imatinib (b) De rondjes leiden naar de kansen op de diverse uitkomsten. *Partiële of complete hematologische respons. naamd Markov-model. 10 De overgang naar een ander stadium werd doorberekend met transitiekansen. De mogelijke transities zijn weergegeven in figuur 2. Het model had in de chronische behandelfase een cycluslengte van 6 maanden; na iedere cyclus werden de kosten op basis van verdeling over de verschillende ziektestadia uitgerekend en toegevoegd aan het totaal. Er werd van uitgegaan dat een patiënt die eenmaal een blastencrisis kreeg, hier nog 6 maanden in verkeerde en dan overleed. Kosten en effecten werden in dit model tot 25 jaar doorgerekend. Klinische gegevens. De responspercentages en het percentage patiënten met intolerantie na 8 maanden behandeling werden voor IFN verkregen uit een eerdere studie, 11 en voor imatinib uit de registratiestudie voor imatinib. 12 De transitiekansen van de klinische evolutie tijdens behandeling met IFN, imatinib of hydroxycarbamide na 8 maanden werden gebaseerd op gegevens uit een eerdere studie. 11 Er werd vanuit gegaan dat de klinische evolutie van patiënten met een cytogenetische respons gelijk was, dus ongeacht welke therapie werd gegeven om deze respons te bereiken of te behouden. In figuur 1 en 2 staan de initiële responswaarden en de transitiekansen beschreven. Kostenanalyse. De kosten van medicijnen werden overgenomen uit het Farmacotherapeutisch kompas. 13 De kosten van IFN werden berekend voor 2 verschillende gemiddelde doseringen: 3 miljoen IE en 5 miljoen IE per patiënt per dag. De laatstgenoemde dosis is de gemiddelde feitelijke dosis die lang kan worden volgehouden in studies die beoogden 5 miljoen IE/m 2 lichaamsoppervlak per dag te geven De eerstgenoemde dosis Ned Tijdschr Geneeskd juli;147(30) 1461

3 cytogenetische respons 80% 1% partiële hematologische 10% respons* 10% 95% 2,3% 1,7% 5% chronische fase 10% blastencrisis 100% 92% complete hematologische respons 90% overlijden binnen 6 maanden 85% hematologische respons figuur 2.Kansen voor patiënten met chronische myeloïde leukemie per stadium om na de eerste 8 behandelmaanden in dat stadium te blijven of om in een ander stadium te komen. *Na behandeling met interferon alfa-2a. is even effectief als de hogere dosis. 14 In de uitgangssituatie werden de kosten van imatinib gebaseerd op een dosering van 400 mg/dag en de kosten van hydroxycarbamide op 2 g/dag. De kosten voor poliklinische followup werden gebaseerd op maandelijkse polikliniekbezoeken en gemiddeld 2 beenmergonderzoeken per jaar. De behandeling tijdens de blastencrisis werd gebaseerd op de mening van een deskundige, die stelde dat ongeveer 5% van de patiënten inductiechemotherapie zal ondergaan; de kosten hiervan werden gebaseerd op een analyse bij patiënten met acute myeloïde leukemie. 15 Tevens werden de kosten van bloedtransfusies en -producten verwerkt. Dit betrof de kosten van 36 eenheden erytrocyten in 12 dagbehandelingen en van 7 eenheden trombocyten in 1 dagbehandeling per periode van 3 maanden. De kosten voor terminale zorg tijdens de blastencrisis werden gebaseerd op eerdere onderzoeksresultaten. 16 In tabel 1 staat de basis voor de kostenberekening. Het basisjaar voor de kostenberekening is Kwaliteit van leven/utiliteiten. Om levensjaren te corrigeren voor de kwaliteit ervan, wordt in de gezondheidseconomie gebruikgemaakt van utiliteiten, variërend van 0 (slechtst denkbare toestand) tot 1 (perfecte gezondheid). Voor het bepalen van de utiliteiten baseerden wij ons op de mening van 7 internisten/hematologen, met ruime ervaring in de behandeling van CML. De waardering van de verschillende ziektestadia in CML naar behandeling werd gemeten met een visueel analoge schaal. De uitkomsten hiervan staan beschreven in tabel 2. Kosteneffectiviteit. De kosten van de verschillende behandelingen werden gerelateerd aan de uitkomsten in de vorm van gemiddelde kosteneffectiviteitsratio s. Naast de kosten per voor kwaliteit gecorrigeerd gewonnen levensjaar (QALY) werden ook de gemiddelde kosten per cytogenetische respons na de inductieperiode van 8 maanden berekend. Als disconteringsvoet werd 4% gehanteerd. 17 3% 6,5% 8,5% Gevoeligheidsanalyse. Om de robuustheid van het model na te gaan, werd het effect op de uitkomsten getest van een aantal variabelen met waarden die 10% boven en onder de uitgangswaarde lagen. Daarnaast werden de effecten van het geven van imatinib 600 mg/dag in plaats van de gebruikelijke 400 mg/dag berekend en werd in een Monte-Carlo-simulatie de spreiding van de kosten en de effecten geschat. 10 resultaten In tabel 3 worden de resultaten uiteengezet. Het gemiddelde aantal levensjaren was 6,82 in de IFN-groep (ongeacht dosering) en 8,54 in de imatinibgroep. Behandeling met imatinib gaf ook meer QALY s dan IFN: 6,67 versus 4,98. Ondanks eerder falen van IFN-therapie en start van de behandeling in een latere fase van de ziekte, was de gemiddelde overleving bij imatinib gunstiger, respectievelijk 1,72 levensjaren en 1,69 QALY s. Dit is tabel 1. Kosten van behandeling van patiënten met chronische myeloïde leukemie* inductiefase interferon alfa-2a 5 miljoen IE/dag miljoen IE/dag imatinib onderhoudsbehandelingfase indien cytogenetische respons op interferon alfa-2a 5 miljoen IE/dag interferon alfa-2a 3 miljoen IE/dag imatinib indien complete of partiële hematologische respons op of chronische fase na hydroxycarbamide 769 indien blastencrisis gemiddelde totale kosten per cyclus (in 3) *De inductiefase duurt 8 maanden, daarna wordt overgegaan op cycli van 6 maanden waarin de patiënten afhankelijk van hun ziektestadium met interferon alfa-2a, imatinib of hydroxycarbamide worden behandeld. Patiënten in een blastencrisis worden afwijkend behandeld. tabel 2. Kwaliteit van leven tijdens behandeling wegens chronische myeloïde leukemie, uitgedrukt in utiliteiten* gebruikte geneesmiddel en ziektestadium utiliteit inductiefase interferon alfa-2a cytogenetische respons 0,72 geen cytogenetische respons 0,68 imatinib cytogenetische respons 0,83 geen cytogenetische respons 0,81 hydroxycarbamide complete of partiële hematologische respons 0,77 chronische fase hydroxycarbamide 0,80 blastencrisis 0,33 *Een utiliteit is een weegfactor die aan levensjaren wordt toegekend om te corrigeren voor verlies aan kwaliteit; de waarde ervan varieert van 0 (slechts denkbare toestand) tot 1 (perfecte gezondheid) Ned Tijdschr Geneeskd juli;147(30)

4 tabel 3. Kosten van behandeling van patiënten met chronische myeloïde leukemie: met interferon alfa-2a (IFN) als eerstelijnsbehandeling of met imatinib als tweedelijnsbehandeling geneesmiddel interferon alfa-2a; dagdosering imatinib 5 miljoen IE 3 miljoen IE aannamen gemiddelde overleving in jaren 6,82 6,82 8,54 in QALY s 4,98 4,98 6,67 gemiddeld percentage met cytogenetische respons na 1 jaar kosten van inductiebehandeling (in 2) totale kosten per patiënt (in 2) uitkomsten kosten (in 2) per cytogenetische respons* per QALY QALY = voor kwaliteit van leven gecorrigeerde jaren. *Berekend als de kosten van inductiebehandeling gedeeld door het gemiddeld percentage cytogenetische respons na 1 jaar. Berekend als de totale kosten per patiënt gedeeld door de gemiddelde overleving in QALY s. niet hetzelfde als gewonnen levensjaren. Immers, momenteel zijn IFN en imatinib niet onderling vervangbaar door de behandelrestrictie van imatinib. De gemiddelde totale kosten van de behandeling met IFN waren of , afhankelijk van de dosis IFN die per dag werd gegeven. Van deze kosten was respectievelijk 76 en 60% toewijsbaar aan de kosten van IFN. In de imatinibgroep lagen de kosten hoger: per patiënt. Hiervan was circa 86,5% toewijsbaar aan de kosten van imatinib. Hoewel de kosten van behandeling in de imatinibgroep per patiënt aanzienlijk hoger lagen, waren de kosten om een cytogenetische respons te krijgen aanzienlijk lager dan in de groep behandeld met 5 miljoen IE IFN en enigszins lager dan in de groep behandeld met 3 miljoen IE IFN, respectievelijk , en De kosten per QALY in de groep behandeld met 5 miljoen IE IFN bedroegen en die in de groep behandeld met 3 miljoen IE IFN Voor behandeling met imatinib waren de kosten per QALY. Gevoeligheidsanalyse. In tabel 4 worden de resultaten van de gevoeligheidsanalyse weergegeven. Daarbij bleek dat variatie van het percentage cytogenetische respons en de kwaliteit van leven met plus of min 10% geen grote schommelingen (namelijk 3-5%) gaf in de uitkomsten van het model. Wanneer de kosten voor behandeling met imatinib daarentegen gebaseerd werden op een dosering van 600 mg per dag kwamen de totale kosten van behandeling op en waren de kosten per QALY Evenals in de IFN-groep hadden de kosten van behandeling grote invloed op de kosteneffectiviteit. Uit de Monte-Carlo-simulatie bleek dat de spreiding van de overleving bepaald wordt door de uitersten die mogelijk waren in het model; dit is ook wat in de werkelijkheid gebeurt. Patiënten kunnen reeds in de inductiefase overlijden, maar kunnen ook overleven tot (in het model) maximaal 25 jaar na de start van de therapie. Ook in de kosten van behandeling was er een grote spreiding te zien: in de IFN-groepen varieerden de kosten tussen respectievelijk en , terwijl de kosten in de imatinibgroep varieerden tussen beschouwing De behandeling met imatinib bij CML-patiënten geeft in de chronische fase na IFN-falen een aanzienlijk hoger percentage cytogenetische respons met een beter veiligheidsprofiel dan behandeling met IFN. 8 Voorts is de orale toedieningswijze een voordeel. In deze studie hebben wij met een model een vergelijking gemaakt tussen kosten en effecten van behandeling van patiënten met CML met primair IFN enerzijds en behandeling met imatinib van patiënten met CML met een recidief na IFN-behandeling of die IFN-behandeling niet tolereren, anderzijds. In vergelijking met IFN gaf behandeling van patiënten met imatinib betere resultaten met een verschil in voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren van 1,7. Dit percentage was niet gevoelig voor onzekerheden in de waarderingen van de kwaliteit van leven en ook het percentage patiënten met een cytogenetische respons had hier geen invloed op. Nieuwe langeretermijngegevens tonen aan dat bij een follow-up van 26 maanden het percentage cytogenetische respons bij behandeling met imatinib is opgelopen tot Dit duidt op een onderschatting in de huidige analyse. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat ook bij behandeling met IFN een respons na de gebruikte inductieperiode mogelijk is, 11 welke ook niet werd meegenomen. Bij 30% van de patiënten werd de imatinibdosis gedurende de studie verhoogd. 8 De dosering van gemiddeld 600 mg imatinib per dag, zoals genoemd in de gevoeligheidsanalyse, zal in de praktijk voorkomen. Over de precieze consequentie voor de totale kosten en effecten kan op basis van deze studie geen uitspraak worden Ned Tijdschr Geneeskd juli;147(30) 1463

5 tabel 4. Resultaten van gevoeligheidsanalyse: kosten van behandeling van patiënten met chronische myeloïde leukemie: met interferon alfa-2a (IFN) als eerstelijnsbehandeling of met imatinib als tweedelijnsbehandeling, met variatie in de onderliggende aannamen aannamen kosten per QALY (in 3) verschil ten opzichte van de uitgangssituatie interferon alfa-2a; dagdosering imatinib interferon alfa-2a; dagdosering imatinib 5 miljoen IE 3 miljoen IE 5 miljoen IE 3 miljoen IE uitgangssituatie* variatie 1: hogere of lagere cytogenetische respons bij beide middelen +10% % +3% +5% 10% % 3% 5% variatie 2: hogere of lagere kwaliteit van leven bij beide middelen +10% % 3% 5% 10% % +3% +5% *Imatinibdosering: 400 mg/dag; cytogenetische respons: 27% bij behandeling met IFN en 49% bij imatinib; kwaliteit van leven: 0,70 bij IFN en 0,82 bij imatinib. gedaan. De behandeling van patiënten met imatinib wordt op een later tijdstip gestart, daarom is het gebruikte percentage cytogenetische respons waarschijnlijk ook een onderschatting van het effect dat bereikt wordt wanneer imatinib als eerstelijnsbehandeling wordt gegeven. De vergelijking van de middelen als eerstelijnsbehandeling is recent afgerond en de initiële resultaten ondersteunen deze stelling. Het verschil in cytogenetische respons na 12 maanden neemt nog toe, tot 63%: 83% voor imatinib versus 20% voor behandeling met IFN 5 miljoen IE/m 2 en cytarabine. 18 Aangezien de huidige studie tot doel had om de kosten en de effecten van behandeling met IFN met die van imatinib te vergelijken, werd de mogelijkheid van een allogene verwante of onverwante transplantatie van beenmerg of perifere bloedstamcellen niet in de analyse opgenomen. Echter, het is bekend dat de kosten van een allogene transplantatie aanzienlijk zijn 19 evenals de met een transplantatie gepaard gaande morbiditeit. 3 Als gevolg van de introductie van imatinib kan een vermindering van het aantal transplantaties plaatsvinden. Wij concluderen dat met de toevoeging van imatinib aan de behandelingsmogelijkheden voor CML-patiënten de kosten van behandeling zullen toenemen, maar dat daarbij de gemiddelde overleving en kwaliteit van leven ook zullen stijgen. De kosten van imatinib per QALY liggen rond de , hetgeen in onze ogen, zeker gezien de ernst van de ziekte, een acceptabele kosteneffectiviteitsratio inhoudt. Dit wordt ondersteund door vergoeding van andere medische interventies die aanzienlijk hogere kosten per QALY hebben zoals longtransplantaties ( ) en nierfunctievervangingsprogramma s ( ). 20 Het is echter een politieke beslissing waarbij naast kosteneffectiviteit ook overwegingen betreffende budgetimpact en -ruimte en maatschappelijk draagvlak een rol spelen. De structuur van het hier gepresenteerde model is bruikbaar voor kosteneffectiviteitsberekeningen van andere dure geneesmiddelen in de hemato-oncologie. De stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) is bezig dergelijke studies te entameren. Belangenconflicten: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Novartis Pharma. abstract Drug treatment of chronic myeloid leukaemia: a cost-effectiveness analysis of first- and second-line treatment Objective. To determine the average cost-effectiveness ratio of treatment of patients with chronic myeloid leukaemia (CML): with first-line interferon alpha-2a (IFN) or with second-line imatinib following IFN failure. Design. Cost-effectiveness analysis. Method. A general cost-effectiveness analysis was performed using a model. This model consists of two phases: an induction phase of eight months, in which newly-diagnosed patients are treated with either IFN or imatinib, and a chronic treatment phase wherein patients are treated according the result of the induction phase. The model calculated the costs and effects of the treatment. Input for this model was derived from literature and expert opinion. Costs were based on real cost prices and tariffs. Results. Treatment with imatinib resulted in 6.67 qualityadjusted life years (QALYs) and treatment with IFN resulted in 4.98 QALYs. Average costs of treatment with 5 million IU/day of IFN were 2 76,969 and 2 53,257 with 3 million IU/day. For imatinib at 400 mg/day the costs were 2 140,765 per patient. Costs per QALY were 2 15,445, 2 10,687 and 2 21,082, respectively. Conclusion. The addition of imatinib to the treatment options in CML resulted in increased quality-adjusted survival, but also higher costs of treatment. literatuur 1 Kantarjian H, Melo JV, Tura S, Giralt S, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia: disease biology and current and future therapeutic strategies. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2000; Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;340: Ned Tijdschr Geneeskd juli;147(30)

6 3 Hehlmann R, Hochhaus A, Berger U, Reiter A. Current trends in the management of chronic myelogenous leukemia. Ann Hematol 2000;79: Reiter E, Greinix HT, Keil F, Brugger S, Rabitsch W, Schulenburg A, et al. Long-term follow-up of patients after related- and unrelated-donor bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia. Ann Hematol 1999;78: Mughal TI, Goldman JM. Chronic myeloid leukaemia. STI 571 magnifies the therapeutic dilemma. Eur J Cancer 2001;37: Baccarani M, Rosti G, de Vivo A, Bonifazi F, Russo D, Martinelli G, et al. A randomized study of interferon-alpha versus interferonalpha and low-dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood 2002;99: Guilhot F, Chastang C, Michallet M, Guerci A, Harousseau JL, Maloisel F, et al. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. French Chronic Myeloid Leukemia Study Group. N Engl J Med 1997;337: Kantarjian H, Sawyers CL, Hochhaus A, Guilhot F, Schiffer C, Gambacorti-Passerini C, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002;346: Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, Resta DJ, Reese SF, Ford JM, et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001;344: Sonnenberg FA, Beck JR. Markov models in medical decision making: a practical guide. Med Decis Making 1993;13: Liberato NL, Quaglini S, Barosi G. Cost-effectiveness of interferon alfa in chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 1997; 15: Novartis Pharma. Glivec (imatinib). Registratiedossier. Deel 1B. Arnhem: Novartis Pharma; Kuy A van der, redacteur. Farmacotherapeutisch kompas Amstelveen: College voor zorgverzekeringen; Shepherd PC, Kluin-Nelemans HC, Richards S, Le Cessie S. A randomised comparison of low or high dose IFN-alpha in newly diagnosed CML patients shows now difference in major cytogenetic response rate or survival between the two groups. Results of MRC V & HOVON 20 trials. Blood 2001;98:abstractnr Uyl-de Groot CA, Gelderblom-den Hartog J, Huijgens PC, Willemze R, Ineveld BM van. Costs of diagnosis, treatment, and follow up of patients with acute myeloid leukemia in the Netherlands. J Hematother Stem Cell Res 2001;10: Smeenk FW, Ament AJ, Haastregt JC van, Witte LP de, Crebolder HF. Cost analysis of transmural home care for terminal cancer patients. Patient Educ Couns 1998;35: Oostenbrink JB, Koopmanschap MA, Rutten FFH. Handleiding voor kostenonderzoek, methoden en richtlijnprijzen voor economische evaluaties in de gezondheidszorg. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen; Druker B. The IRIS (International Randomised IFN vs STI571) Study Group. STI571 versus interferon + cytarabine as initial therapy for patients with CML: results of a randomised study. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:1a. 19 Agthoven M van, Groot MT, Verdonck LF, Lowenberg B, Schattenberg AV, Oudshoorn M, et al. Cost analysis of HLA-identical sibling and voluntary unrelated allogeneic bone marrow and peripheral blood stem cell transplantation in adults with acute myelocytic leukaemia or acute lymphoblastic leukaemia. Bone Marrow Transplant 2002;30: Toenders WGM. Breedte geneesmiddelenpakket. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen; p. 94. Aanvaard op 1 april 2003 Correctie Transmissie van Hepatitis-B-virus van een chirurg naar patiënten gedurende vier jaar In ons oorspronkelijk stuk met bovenstaande titel (2003; 147: ) lijkt het alsof de betrokken chirurg nog een maand heeft doorgewerkt nadat bekend was geworden dat hij positieve uitslagen had voor hepatitis-boppervlakteantigeen (HBsAg) en hepatitis-b-e-antigeen (HBeAg). Dat is niet juist: meteen na het bekend worden van die uitslagen is hij gestopt met zijn werkzaamheden. Op bl dient in de 2e kolom, 12e regel van onderen, het begin van de zin te luiden: Op 24 februari 1999 bleek [...] in plaats van In januari 1999 bleek [...]. Transmission of Hepatitis B virus from a surgeon to surgical patients during a 4-year period. In our original article with the above-mentioned title (2003;147: ) it is suggested that the surgeon involved continued working for a month after it became known that he tested positively for hepatitis B surface antigen (HBsAg) and hepatitis B e antigen (HBeAg). This is incorrect: immediately after the test results became known, on February 24th, 1999, he discontinued his work. g.weers-pothoff, s-hertogenbosch, juni 2003 mede namens i.j.b.spijkerman l-j.van doorn m.h.w.janssen c.j.wijkmans m.a.j.bilkert-mooiman r.a.coutinho Ned Tijdschr Geneeskd juli;147(30) 1465