THERAPEUTIC DRUG MONITORING Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse & Toxicologie

Transcriptie

1 Methotrexaat Geldt voor: Monstermateriaal: Afnametijdstip: Bewaarcondities: Inzending: Interpretatie: Doelgroepen: volwassenen, kinderen en neonaten. Indicatiegebied: leukemie. Kleine buis stolbloed, bepaling in serum. In de meeste protocollen worden de spiegels 24, 48 en 72 uur na start van het infuus afgenomen. koelkast: 2-8 C. Klinisch Farmaceutisch Laboratorium / Klinisch Chemisch Laboratorium. Therapeutische concentraties Toxische concentraties na einde infuus: [1-4] 24 uur: > 10 micromol/l 48 uur: > 1 micromol/l 72 uur: > 0,1 micromol/l Inleiding Methotrexaat (MTX) wordt toegepast in dosering variërend van 5 mg tot 12 g/m 2. Bij reumatoïde artritis, psoriasis en bij de ziekte van Crohn worden doseringen gebruikt die liggen tussen de 5-25 mg. Bij MTX doseringen 500 mg/m 2 wordt gesproken van high-dose MTX. HD-MTX wordt vooral gebruikt bij de behandeling van verschillende soorten leukemie, als profylaxe bij patiënten met een hoog risico lymphoma, centraal zenuwstelsel lymphoma, de behandeling van leptomeningeale metastases, trofoblasttumor met hoog risico en osteosarcoom [5-8]. Bij gebruik van een HD-MTX behandelschema worden doseringen toegediend in een 4-36 uur infusie, die levensbedreigend zijn. Deze toediening wordt gevolgd door een periode variërend van 2 tot 3 dagen waarin folinezuur (leucovorine, rescuvorine ) wordt toegediend. Het toedienen van folinezuur vlak na een HD- MTX wordt rescue therapie genoemd. Methotrexaat wordt via actief transport opgenomen in de cel en daar gepolyglutamyleerd tot farmacologisch actieve tetra- en pentaglutamaatvormen die binden aan dihydrofolaatreductase, het enzym dat dihydrofoliumzuur omzet in tetrahydrofoliumzuur. Hierdoor wordt indirect het thymidylaatsynthetase geremd waardoor de DNA-synthese wordt verstoord. Folinezuur is een derivaat van tetrahydrofoliumzuur. Door toediening hiervan wordt het tekort aan tetrahydrofoliumzuurderivaten opgeheven. Piek serum spiegels na MTX doses >1000 mg/m2 zijn in het bereik van 500 to 1500 µm [9]. De halfwaardetijd na intraveneuze toediening is tussen 8 en 12 uur. [9] Intrathecaal wordt tot 15 mg MTX per keer toegediend.[10] Doseringsrichtlijnen [10] Reumatoïde artritis Psoriasis Ziekte van Crohn 15 mg 1 keer per week mg 1 keer per week mg 1x per week Leukemieën, onder andere High Dose Methotrexaat HOVON 70 [11] 500 mg/m2 MTX in 60 minuten (10%) 4500 mg/m2 MTX in 23 uur (90%) TDM-monografie METHOTHREXAAT 28 juni 2008 Pagina 1 van 11

2 Skion ALL-10 [12] 5000 mg/m 2 /dosis, iv gedurende 24 uur, bij kinderen met het downsyndroom 1000 mg/mg 2. ALLR3 [13] 100 mg/m 2 MTX infuus in 15 minuten (10%) 900 mg/m 2 MTX infuus in 36 uur (90%) EURAMOS3 [14] 12 g/m 2, 4 uur infuus Dosisaanpassing Ongeveer 90% van de MTX dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Dosisreductie is noodzakelijk voor GFR <80 ml/min: GFR 61 to 80 ml/minuut Reduceer de dosis tot 75 procent GFR 51 to 60 ml/minuut Reduceer de dosis tot 70 procent GFR 10 to 50 ml/minuut Reduceer de dosis tot 30 to 50 procent GFR <10 ml/minuut vermijd de toepassing Er is geen consensus over hoe de GFR moet worden bepaald. Sommige protocollen vereisen 24 uur urine verzamelen. Sommige studies suggereren een grotere nauwkeurigheid door gebruik te maken van de Cockcroft-Gault formule [15], of het gebruik van de MDRD (modification of diet in renal disease) formule [16]. De MDRD formule is niet gevalideerd voor GFR > 60 ml/min. Spiegelafname Het tijdstip waarop de spiegels worden bepaald is afhankelijk van het gebruikte behandelprotocol. In de meeste protocollen worden de spiegels 24, 48 en 72 uur na het starten van het infuus bepaald. Interpretatie resultaten Methotrexaat serumspiegels na MTX infusie hoger dan 5 tot 10 µm na 24 uur, 0,9 tot 1 µm na 48 uur en hoger dan 0.1 µm na 72 uur geven een hoog risico op beenmerg- en gastrointestinale toxiciteit. [3;17-19] Deze studies laten ook zien dat het risico op MTX- geassocieerde toxiciteit minimaal is als er geen verhoogde MTX spiegels zijn, en dat in de meeste gevallen, de ontwikkeling van MTX- geassocieerde toxiciteit kan worden verzacht of voorkomen als patiënten met MTXspiegels in dit bereik TDM gestuurde folinezuur rescue krijgen. Voorbeelden rescue doseringen folinezuur [20] (zie bijlage voor specifieke protocollen) Plasma methotrexaat (MTX) spiegel Folinezuur dosis 24 uur 1 tot 5 µm 10µM 100 µm mg/m mg/m mg/m 2 om de 6 uur iv om de 6 uur iv om de 6 uur iv 48 uur 1µM 10 µm mg/m mg/m 2 om de 6 uur iv om de 3-4 uur iv 72 uur 0,1 0,9 µm 1µM 10 µm mg/m mg/m mg/m 2 om de 6 uur iv om de 3-4 uur iv om de 3-4 uur iv Behandeling van langdurige hoge plasma MTX spiegels Vertraagde renale eliminatie kan resulteren in verhoogde MTX spiegels gedurende 2-3 weken, met de bijbehorende systemische toxiciteit. Het risico van deze toxiciteit kan worden verminderd door: Alkalische diurese: hydratie en alkalinisatie continueren of vergroten Verhoogde dosis en frequentie van folinezuur toediening: omdat het effect van folinezuur competitief is met de MTX werking zijn proportioneel hogere folinezuur doseringen nodig om rescue te bereiken bij hogere MTX spiegels [21;22]. Zie bovenstaande tabel TDM-monografie METHOTHREXAAT 28 juni 2008 Pagina 2 van 11

3 Thymidine (experimenteel): toediening als continue infuus is beschreven, vaak in combinatie met folinezuur [23-27]. Er is geen preparaat in Nederland beschikbaar Glucarpidase (carboxypeptidase G2, Voraxaze ): wanneer door nierinsufficiëntie de klaring van MTX ernstig is verminderd kan carboxypeptidase G2 (CPDG2, glucarpidase, Voraxaze ) de serum spiegels van MTX snel verlagen [28-32]. Glucarpidase metaboliseert folinezuur en chemisch vergelijkbare antifolaten zoals MTX tot inactieve metabolieten. Na een dosis van 50 eenheden per kg iv, verlaagt glucarpidase in 30 minuten de plasma MTX spiegels met 98% [33]. Glucarpidase (voraxaze ) is op basis van compassionate use verkrijgbaar ( Hemodialyse: zie klaring bij niervervangende therapie. Klaring bij nierfunctie vervangende therapie Hemodialyse: Na toediening van 7,2 gram/m2 wordt ongeveer 63% van de dosis geklaard met 6 uur high-flux hemodialyse (Fresenius, F-80B membraan) bij patiënten die chronisch worden gedialyseerd. De gemiddelde plasma methotrexaat klaring is 92 ml/minuut (± 10,3 ml/min). Hemodialyse moet worden overwogen als de concentratie methotrexaat hoger is dan 1600 to 2200 µm einde infusie, 30 to 300 µm na 24 uur, 3 to 30 µm na 48 uur [34;35]. Sterk redistributie- effect na staken dialyse. Verwijdering van MTX door peritoneaal dialyse is niet effectief[36] Toxiciteit [10] bij HD-MTX: Hepatotoxiciteit Bij langdurig gebruik en een cumulatieve dosis hoger dan 1,5-2 gram bestaat er een verhoogd risico op hepatotoxiciteit (atrofie, necrose, cirrose en fibrose). Een verhoging van de serumtransaminase (tweevoud tot twintigvoud) treedt bij 60-80% van de patiënten op. Normalisering van de serumtransaminase treedt meestal op binnen twee weken. Indien de ALT waarde voor het toedienen van de gift niet lager is dan 180 IU/L dan dient de gift te worden verlaagd of zelfs te worden uitgesteld. Stomatitis /misselijkheid/braken: Vooral doseringen 250mg/m 2 worden als emetogeen beschouwd. Stomatitis kan worden bestreden met calciumfolinaat mondspoeling. Nefrotoxiciteit: In lagere doseringen is MTX niet nefrotoxisch. Bij verhoogde doseringen kan MTX in tubuli precipiteren en zo tubulaire schade veroorzaken. Het risico op precipitatie is verhoogd in zure omgeving, bij volumedepletie en bij aanhoudende hoge MTX concentraties. Het grootste risico bij MTX geïnduceerde renale disfunctie is daling van de MTX klaring met verhoogde plasmaspiegels als gevolg.[2] Om renale toxiciteit te voorkomen dient voor het starten van de HD-MTX intraveneuze hydratatie en alkalisatie plaats te vinden. Hematologische toxiciteit: Het risico op hematologische toxiciteit wordt verlaagd door het toedienen van folinezuur. Myelosuppressie treedt vooral op bij vertraagde toediening van folinezuur en bij aanhoudende verhoogde MTX spiegels. Pulmonaire toxiciteit : Pulmonaire toxiciteit uit zich vooral in hypergevoelige pneumonitis. Het treedt vaker op bij langdurige orale toediening. Pneumonitis kan zowel acuut, subacuut als chronisch manifest worden. Subacute pneumonitis treedt vooral op als koorts, hypoxie, dyspneu en niet-productieve hoest. Indien er tijdens de behandeling met MTX pulmonaire klachten optreden dient de behandeling te worden gestaakt en een infectieuze etiologie te worden uitgesloten. TDM-monografie METHOTHREXAAT 28 juni 2008 Pagina 3 van 11

4 Neurologische toxiciteit: Acute en subacute encelopathie is de meest belangrijke neurotoxische bijwerking van HD-MTX. Het optreden van encelopathie wordt vooral gekarakteriseerd door slapeloosheid, verwardheid en seizures binnen 24 uur na de behandeling. In de meeste gevallen zijn deze problemen niet aanhoudend. Dermatologische bijwerkingen: 5 tot 10% van de patiënten die MTX gebruiken krijgen last van niet specifieke huiduitslag. MTX kan tevens huidhyperpigmentatie en fotoreactiviteit veroorzaken. Folinezuur aanstipvloeistof lijkt hierbij werkzaam. Interacties [10] NSAID s, fenytoine, ciprofloxacin, amiodaron, omeprazol, penicillinen en probenicide kunnen de renale klaring van MTX verlagen. Gebruik van ciclosporine kan de MTX spiegels eveneens doen stijgen. Co-trimoxazol en thimethoprim kunnen de toxiciteit van MTX doen stijgen, het betreft vooral hematologische toxiciteit. Farmacokinetische parameters F (%) Cl (l/kg/uur) Vd (l/kg) t ½,ß (uur) % eiwit Tmax (uur) Volwassenen LD po * 3-14 l/uur 0,25-0,8 2,5-6,5 50 Volwassenen HD iv * 4-8 l/uur 0,25-0, [2] jaar HD iv * 4-1 l/uur/m 2 2,0-4,0 50 LD = Low Dose; HD = High Dose *MTX wordt oraal goed geabsorbeerd (90%) in lage dosis van minder dan 30mg/m 2. Tussen de 30 en 80mg/m 2 wordt ongeveer 50% geabsorbeerd. Orale doseringen groter dan 80mg/m 2 worden voor 10-20% geabsorbeerd. Populatiemodellen Algemeen HD V1 (l/kg) 0,55 ±0,19 0,2805 ±0,1442 Kelm 0,12 ±0,06 0,2189 ±0,1127 Kelr (uur -1 /ml/min) 0,0012 ±0,006 k12 0,0801 ±0,0918 K21 0,0822 ±0,0672 k13 0,0925 ±0,0501 K31 0,00004 ±0,00003 F Ka Literatuur 0,7 ±0,3 1 MW/Pharm Literatuur 1. Stoller RG, Hande KR, Jacobs SA, Rosenberg SA, Chabner BA. Use of plasma pharmacokinetics to predict and prevent methotrexate toxicity. N.Engl.J.Med. 1977; 297: Isacoff WH, Eilber F, Tabbarah H et al. Phase II clinical trial with high-dose methotrexate therapy and citrovorum factor rescue. Cancer Treat.Rep. 1978; 62: Evans WE, Pratt CB, Taylor RH, Barker LF, Crom WR. Pharmacokinetic monitoring of high-dose methotrexate. Early recognition of high-risk patients. Cancer Chemother.Pharmacol. 1979; 3: TDM-monografie METHOTHREXAAT 28 juni 2008 Pagina 4 van 11

5 4. Nirenberg A, Mosende C, Mehta BM, Gisolfi AL, Rosen G. High-dose methotrexate with citrovorum factor rescue: predictive value of serum methotrexate concentrations and corrective measures to avert toxicity. Cancer Treat.Rep. 1977; 61: Saha, V. ALLR3. An International Collaborative Trial for Relapsed and Refractory Acute Lymphoblastic Leukaemia (ALL) R.Willemze. HOVON 70 ALL -. Marie, J. P, Cornelissen, J. J, Dekker, A. W., Daenen, S. M. G. J., Labar B., and Holt, B. van der. Feasibility study using repeated intensive chemotherapy courses for patients with primary acute lymphoblastic leukemia in adults age years inclusive Pieters, R., Berg, H. van den, Bont, E. de, Egeler, R. M., Hoogerbrugge, P, and Kaspers, G. J. L. Protocol ALL 10. Protocol voor diagnostiek en behandeling van kinderen en adolescenten (1-19 jaar) met Acute Lymfatische Leukemie (ALL) the European and American Osteosarcoma Study Group. Euramos1. A randomized trial of the European and American Osteosarcoma Study Group to optimize treatment strategies for resectable osteosarcoma based on histological response to pre-operative chemotherapy (ISRCTN ) Comandone A, Passera R, Boglione A, Tagini V, Ferrari S, Cattel L. High dose methotrexate in adult patients with osteosarcoma: clinical and pharmacokinetic results. Acta Oncol. 2005; 44: Anoniem. Informatorium Medicamentorum, 2008 Edition, Den Haag: Koninklijke Nederlandse Vereniging ter bevordering van de Pharmacie, R.Willemze. HOVON 70 ALL -. Marie, J. P, Cornelissen, J. J, Dekker, A. W., Daenen, S. M. G. J., Labar B., and Holt, B. van der. Feasibility study using repeated intensive chemotherapy courses for patients with primary acute lymphoblastic leukemia in adults age years inclusive Pieters, R., Berg, H. van den, Bont, E. de, Egeler, R. M., Hoogerbrugge, P, and Kaspers, G. J. L. Protocol ALL 10. Protocol voor diagnostiek en behandeling van kinderen en adolescenten (1-19 jaar) met Acute Lymfatische Leukemie (ALL) Saha, V. ALLR3. An International Collaborative Trial for Relapsed and Refractory Acute Lymphoblastic Leukaemia (ALL) the European and American Osteosarcoma Study Group. Euramos1. A randomized trial of the European and American Osteosarcoma Study Group to optimize treatment strategies for resectable osteosarcoma based on histological response to pre-operative chemotherapy (ISRCTN ) Gerber DE, Grossman SA, Batchelor T, Ye X. Calculated versus measured creatinine clearance for dosing methotrexate in the treatment of primary central nervous system lymphoma. Cancer Chemother.Pharmacol. 2007; 59: Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS. Assessing kidney function--measured and estimated glomerular filtration rate. N.Engl.J.Med. 2006; 354: TDM-monografie METHOTHREXAAT 28 juni 2008 Pagina 5 van 11

6 17. Stoller RG, Hande KR, Jacobs SA, Rosenberg SA, Chabner BA. Use of plasma pharmacokinetics to predict and prevent methotrexate toxicity. N.Engl.J.Med. 1977; 297: Isacoff WH, Eilber F, Tabbarah H et al. Phase II clinical trial with high-dose methotrexate therapy and citrovorum factor rescue. Cancer Treat.Rep. 1978; 62: Nirenberg A, Mosende C, Mehta BM, Gisolfi AL, Rosen G. High-dose methotrexate with citrovorum factor rescue: predictive value of serum methotrexate concentrations and corrective measures to avert toxicity. Cancer Treat.Rep. 1977; 61: LaCasce AS. Therapeutic use of high-dose methotrexate.in: UpToDate ed Rose BD, Ackland SP, Schilsky RL. High-dose methotrexate: a critical reappraisal. J.Clin.Oncol. 1987; 5: Stoller RG, Hande KR, Jacobs SA, Rosenberg SA, Chabner BA. Use of plasma pharmacokinetics to predict and prevent methotrexate toxicity. N.Engl.J.Med. 1977; 297: van den Bongard HJ, Mathjt RA, Boogerd W et al. Successful rescue with leucovorin and thymidine in a patient with high-dose methotrexate induced acute renal failure. Cancer Chemother.Pharmacol. 2001; 47: Grem JL, King SA, Sorensen JM, Christian MC. Clinical use of thymidine as a rescue agent from methotrexate toxicity. Invest New Drugs 1991; 9: Abelson HT, Fosburg MT, Beardsley GP et al. Methotrexate-induced renal impairment: clinical studies and rescue from systemic toxicity with high-dose leucovorin and thymidine. J.Clin.Oncol. 1983; 1: Ensminger WD, Frei E, III. The prevention of methotrexate toxicity by thymidine infusions in humans. Cancer Res. 1977; 37: Howell SB, Herbst K, Boss GR, Frei E, III. Thymidine requirements for the rescue of patients treated with high-dose methotrexate. Cancer Res. 1980; 40: Widemann BC, Adamson PC. Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity. Oncologist. 2006; 11: Krause AS, Weihrauch MR, Bode U et al. Carboxypeptidase-G2 rescue in cancer patients with delayed methotrexate elimination after high-dose methotrexate therapy. Leuk.Lymphoma 2002; 43: Widemann BC, Balis FM, Murphy RF et al. Carboxypeptidase-G2, thymidine, and leucovorin rescue in cancer patients with methotrexate-induced renal dysfunction. J.Clin.Oncol. 1997; 15: Buchen S, Ngampolo D, Melton RG et al. Carboxypeptidase G2 rescue in patients with methotrexate intoxication and renal failure. Br.J.Cancer 2005; 92: DeAngelis LM, Tong WP, Lin S, Fleisher M, Bertino JR. Carboxypeptidase G2 rescue after high-dose methotrexate. J.Clin.Oncol. 1996; 14: Buchen S, Ngampolo D, Melton RG et al. Carboxypeptidase G2 rescue in patients with methotrexate intoxication and renal failure. Br.J.Cancer 2005; 92: Wall SM, Johansen MJ, Molony DA, DuBose TD, Jr., Jaffe N, Madden T. Effective clearance of methotrexate using high-flux hemodialysis membranes. Am.J.Kidney Dis. 1996; 28: TDM-monografie METHOTHREXAAT 28 juni 2008 Pagina 6 van 11

7 35. Chapman ME, Wideman RF, Jr. Evaluation of the serotonin receptor blocker methiothepin in broilers injected intravenously with lipopolysaccharide and microparticles. Poult.Sci. 2006; 85: Ahmad S, Shen FH, Bleyer WA. Methotrexate-induced renal failure and ineffectiveness of peritoneal dialysis. Arch.Intern.Med. 1978; 138: Pieters, R., Berg, H. van den, Bont, E. de, Egeler, R. M., Hoogerbrugge, P, and Kaspers, G. J. L. Protocol ALL 10. Protocol voor diagnostiek en behandeling van kinderen en adolescenten (1-19 jaar) met Acute Lymfatische Leukemie (ALL) Saha, V. ALLR3. An International Collaborative Trial for Relapsed and Refractory Acute Lymphoblastic Leukaemia (ALL) the European and American Osteosarcoma Study Group. Euramos1. A randomized trial of the European and American Osteosarcoma Study Group to optimize treatment strategies for resectable osteosarcoma based on histological response to pre-operative chemotherapy (ISRCTN ) R.Willemze. HOVON 70 ALL -. Marie, J. P, Cornelissen, J. J, Dekker, A. W., Daenen, S. M. G. J., Labar B., and Holt, B. van der. Feasibility study using repeated intensive chemotherapy courses for patients with primary acute lymphoblastic leukemia in adults age years inclusive Colofon Aan de totstandkoming van deze monografie hebben meegewerkt: A.J. Wilhelm, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog. Onder auspiciën van de Commissie Analyse & Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, juni TDM-monografie METHOTHREXAAT 28 juni 2008 Pagina 7 van 11

8 Skion ALL-10 protocol [37] Dosis 500 mg/m 2 MTX infuus in 30 min. (10%) 4500 mg/m 2 MTX infuus in 23,5 uur (90%) Folinezuur rescue MTX spiegel Bij kinderen met het Downsyndroom bedraagt de totale dosering 1000 mg/mg 2 15mg/m 2, iv 42, 48, en 54 uur na het starten van het MTX infuus De MTX serumspiegels worden 24 en 48 uur na toediening van MTX te worden bepaald. Bij MTX-spiegel > 0.4 µm op TNS: voortzetten folinezuur rescue iedere 6 uur tot de MTX-spiegel < 0.25 µm is. Opmerkingen Alvorens MTX toe te dienen behoren ASAT/ALAT 5x de bovenste grenswaarde bij de behorende leeftijd te zijn Alvorens, tijdens en tenminste 24 uur na het toedienen van MTX dient de urine-ph tussen de 7 en de 8 te liggen. Cotrimoxazol onderbreken vanaf dag voor MTX tot 48 uur na stop. TDM-monografie METHOTHREXAAT 28 juni 2008 Pagina 8 van 11

9 ALLR3 [38] Dosis 100 mg/m 2 MTX infuus in 15 minuten (10% oplaaddosis) Folinezuur rescue MTX spiegel Opmerkingen 900 mg/m 2 MTX infuus in 36 uur (90%) 15mg/m2 iv na 48 en 54 uur, vervolgens alleen bij verhoogde MTX spiegels. Indien nodig kan folinezuur oraal worden toegediend Bepaal 48 en 58 uur na het starten van het MTX infuus de serumspiegels Dien bij MTX waarden > dan 0.5 µm na 54 uur om de 6 uur folinezuur toe dit in combinatie met continue hydratatie totdat MTX spiegels worden bereikt van <0.25 µm Glucarpidase: Bij creatinine stijgingen van meer dan 100% binnen 24 uur of bij 48 uur MTX spiegels die >10 u/l moet worden overwogen om glucarpidase toe te dienen. Twee uur voor het toedienen van glucarpidase dient folinezuur te worden gestopt. De dosering glucarpidase bedraagt 50 eenheden/kg, deze wordt via een iv bolus over 5 minuten toegediend. De urine-ph dient met natriumbicarbonaat boven de 7 te worden gehouden. Twee uur na het toedienen van glucarpidase dient tijdens 48 uur folinezuur om de 6 uur via een iv bolus te worden toegediend in een dosering van 250mg/m2 met een maximale snelheid van 160 mg/ min. Na 48 uur wordt de dosering verlaagd tot 15 mg/m2 iv of oraal om de 6 uur totdat MTX plasmaspiegels < 0,2 µmol worden bereikt. Er dient minimaal 6 uur voor het toedienen van MTX te worden gehydrateerd met 4% glucose en 0,18% NaCl (0.9%). Aan iedere 500ml hydratatievloeistof dient 25 mmol natriumbicarbonaat en 10 mmol kaliumchloride te worden toegevoegd. De infusiesnelheid bedraagt 125 mls/m2/hr (3 L/m2/ dag). De natriumbicarbonaat concentratie kan worden aangepast indien de urine-ph tijdens het hydrateren niet tussen de 7-8 ligt. MTX wordt pas toegediend als de urine-ph minimaal 7 bedraagt. Tijdens het toedienen van MTX wordt het hydrateren voortgezet met dezelfde hydratatievloeistof dit kan gebeuren via de Y-site van het infuus. Na het toedienen van MTX wordt de hydratatie voortgezet met dezelfde hydratatievloeistof totdat wordt gestopt met het toedienen van folinezuur. TDM-monografie METHOTHREXAAT 28 juni 2008 Pagina 9 van 11

10 Euramos 1 [39] Dosis Folinezuur rescue MTX spiegel 12 g/m 2, 4 uur infuus Folinezuur (15 mg/m 2 ) wordt vanaf uur na het starten van het MTX infuus om de 6 uur toegediend totdat de MTX serum spiegels <0,1 µm of na 11 doses tot T= 84 uur. Folinezuur kan zowel oraal als intraveneus worden toegediend. MTX serumspiegels worden 24 en 28 na het starten van het infuus bepaald. Vervolgens worden de spiegels dagelijks bepaald totdat de serumspiegel MTX <0,1 µm is Opmerkingen Bij aanvang van de behandeling dient de urine-ph kleiner te zijn dan 7, gedurende de behandeling dient de ph waarde onder te 7 te blijven totdat veilige MTX serumspiegels worden bereikt. Bij daling van de ph tijdens het toedienen van het infuus dient er te worden gehydrateerd. Dit kan gebeuren met Glucose 5%, natriumchloride 0,45% met kaliumchloride 20 mm+ natrium bicarbonaat 50 mm. Het volume welke wordt toegediend bedraagt dan 3000 ml/m2 /dag totdat de MTX spiegels onder de 0.1µM zitten.48 uur na het starten van het infuus dient het totaal (oraal+iv) toegediende volume groter te zijn dan 2 L/m2/24 uur totdat MTX spiegels <0,1 µm zijn. Minimaal 1500 ml/m2 dient IV te worden toegediend. Intraveneuze hydratatie en alkalisatie dient 4 uur voor aanvang van de MTX behandeling te starten en te worden voortgezet totdat veilige MTX spiegels worden bereikt. Bij stijgingen groter dan 100% in MTX spiegels binnen 24 uur na het starten van het infuus of bij MTX spiegels die in het toxisch gebied vallen (op de MTX excretie curve) dient er continue hydratatie en alkalinisatie plaats te vinden m.b.v ml/m2/24 uur of glucose 4% of natrium chloride 0,18% met 40 mmol NaHCO 3/L en 20 mmol KCl /L of vergelijkbare basische hydratatie vloeistoffen. De minimale diurese dient te worden verhoogd tot 600 ml/m2/6uur. De hoeveelheid folinezuur dient dan te worden verhoogd. De toegediende hoeveelheid KCL dient nauwkeurig te worden gemonitord. TDM-monografie METHOTHREXAAT 28 juni Pagina 10 van

11 HOVON 70 [40] Dosis 500 mg/m 2 MTX infuus in 60 min. (10%) Folinezuur rescue MTX spiegel Opmerkingen 4500 mg/m 2 MTX infuus in 23 uur (90%) Folininezuur rescue 45 mg oraal wordt gegeven vanaf 36 uur na start MTX infuus tot MTX serumspiegels 0.2 µm MTX serumspiegels worden 24, 36 en 48 uur na het starten van het infuus bepaald. Vervolgens worden de spiegels dagelijks bepaald totdat de serumspiegel MTX <0,2 µm is. Stop cotrimoxazol vanaf 3 dagen voor, tot 5 dagen na start MTX infuus. De folinezuur behandeling wordt geintensifeerd bij verhoogde MTX spiegels volgens onderstaande tabel MTX 36 uur 48 uur 72 uur 96 uur > 96 uur µm >10 x2 50mg/m 2 >5 x2 100mg/m 2 >1 x2 50mg/m 2 100mg/m 2 >0.5 x2 50mg/m 2 100mg/m 2 >0.2 x2 50mg/m Stop rescue Stop rescue Stop rescue Stop rescue Stop rescue TDM-monografie METHOTHREXAAT 28 juni Pagina 11 van