Beoordelingsrapport fosfomycine

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport fosfomycine Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Child-Pugh A + B +C: Oraal: Geen nadelige effecten bekend IV: Onbekend Dosering: Toelichting: Oraal: Aanpassing van de dosering is niet nodig IV: Doseeradvies niet mogelijk Er zijn geen studies gedaan naar de farmacokinetiek van fosfomycine bij levercirrose, maar bij orale toediening worden er geen problemen verwacht. Als fosfomycine intraveneus wordt toegediend moet de vochtbalans en plasma osmolariteit worden gemonitord vanwege het risico op hypernatriëmie. Samenvatting literatuur Overwegingen Er zijn geen studies gedaan naar de farmacokinetiek van fosfomycine bij patiënten met levercirrose, maar er worden weinig veranderingen verwacht in vergelijking met mensen zonder cirrose. De fabrikant vermeldt dat de farmacokinetiek niet wordt aangetast door cirrose. Bij oraal gebruik als eenmalige dosering is er geen risico op stapeling en daarom is het beoordeeld als geen nadelige effecten bekend. Er is een studie gedaan naar de veiligheid van de intraveneuze toedieningsvorm van fosfomycine (als natriumzout) bij drie patiënten met cirrose (bewijsniveau 3). Alle drie patiënten ontwikkelden een hypernatriëmie door het natrium in de fosfomycine-oplossing. Aangeraden wordt om de waterbalans en plasma osmolariteit goed te monitoren als deze patiënten fosfomycine intraveneus krijgen toegediend. De intraveneuze toedieningsvorm krijgt de classificatie onbekend vanwege de beperkte literatuur. Farmacokinetische gegevens Er zijn geen farmacokinetische studies gepubliceerd met fosfomycine bij patiënten met cirrose. Absorptie: Fosfomycine wordt na orale toediening voor 37% geabsorbeerd. Deze slechte absorptie is te wijten aan een slechte oplosbaarheid van het zout (calcium of trometamol) en een snelle afbraak door het zure milieu in de maag. Distributie: Het wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden en heeft een verdelingsvolume van 0,3 L/kg. Metabolisme: Fosfomycine wordt niet gemetaboliseerd door de lever. Eliminatie: Het wordt onveranderd in zowel urine als faeces uitgescheiden na orale toediening (38/18% van een dosis, resp.). Na intraveneuze toediening wordt 80-90% via de nieren geëlimineerd. Fosfomycine heeft een halfwaardetijd van ong. 6 uur. Blootstelling: De SPC geeft aan dat de dosering niet hoeft te worden aangepast bij patiënten met leverinsufficiëntie omdat de farmacokinetiek in deze patiëntengroep niet wordt aangetast. Veiligheid In één studie werd naar de veiligheid van intraveneus fosfomycine bij patiënten met levercirrose gekeken. De intraveneuze toedieningsvorm van fosfomycine is een natriumzout. In deze studie trad bij de drie patiënten met levercirrose allemaal een hypernatriëmie op. Eén patiënt overleed als gevolg van deze hypernatriëmie. De auteurs raden aan op de waterbalans en plasma osmolariteit in patiënten met levercirrose goed te monitoren om morbiditeit te voorkomen. 1

2 Beoordelingsrapport fosfomycine 1. Farmacokinetische gegevens Section Monuril 2000, granulaat voor drank 2 g - SPC Absorptie F: 37% tmax: 2 uur Na orale toediening, wordt fosfomycine-trometamol na absorptie omgezet in het vrije zuur fosfomycine. De maximale plasma concentratie wordt ca. 2 uur na toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 37%. Distributie fb: niet Vd: 0.30 L/kg Fosfomycine wordt verdeeld over de nieren, de blaaswand, de prostaat en de zaadblaasjes. Fosfomycine concentraties in de urine, hoger dan de MIC, zijn gedurende 24 tot 48 uur aangetroffen na orale toediening. Fosfomycine wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden en kan de placenta passeren. Het schijnbare distributievolume van fosfomycine bedraagt ongeveer 0,30 l/kg lichaamsgewicht. Metabolisme M: - Lever: - Fosfomycine wordt niet gemetaboliseerd door de lever en ondergaat geen enterohepatische circulatie. Bij patiënten met een verstoorde leverwerking wordt dan ook geen accumulatie verwacht. Eliminatie t1/2: 5,7 u HE: 18% RE: 38%, IV: 80-90% Fosfomycine wordt onveranderd in zowel urine als faeces uitgescheiden. Na orale toediening van Monuril waren de totale lichaamsklaring (Cl) en de gemiddelde renale klaring (Clr) van fosfomycine respectievelijk 16,9 ± 3,5 l/h en 6,3 ± 1,7 l/h. Bij benadering 38% van een dosis van 3 gram Monuril wordt in de urine teruggevonden en 18% wordt in de faeces teruggevonden. Na intraveneuze toediening waren de gemiddelde Cl en de Clr van fosfomycine respectievelijk 6,1 ± 1,0 l/h en 5,5 ± 1,2 l/h. Een gemiddelde urine fosfomycinespiegel van 706 ± 466 μg/ml werd bereikt binnen 2-4 uur na een enkele orale 3 gram Monuril dosis in nuchtere toestand. De gemiddelde urinespiegel van fosfomycine was 10 μg/ml in monsters die uur na een enkele dosis Monuril werden verzameld. Na orale inname van Monuril bedraagt de gemiddelde halfwaardetijd (t½) 5,7 ±2,8 uur. IV:80 tot 90% van de hoeveelheid fosfomycine die wordt toegediend aan gezonde volwassenen, wordt binnen 10 uur na een enkele intraveneuze toediening via de nieren geëlimineerd. Leverinsufficiëntie De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met leverinsufficiëntie, omdat de farmacokinetiek van fosfomycine in deze patiëntengroep niet wordt aangetast. Er zijn geen gegevens waaruit blijkt dat een dosisaanpassing nodig is voor patiënten met een verstoorde leverfunctie. FDA-Label fosfomycin tromethamine powder Forest Laboratories No additional information 2

3 2. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Fosfomycin"[Mesh] OR "fosfomycin"[tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('fosfomycin'/exp OR 'fosfomycin':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=1 Embase: n=17 Titel en abstract gescreend (n=18) Aantal exclusies (n=14) Geen cirrose (n=4) o Transplantatie (n=1) o Cholestatische leverziekte (n=1) o Anders (n=2) Niet specifiek fosfomycine (n=6) Anders (n=4) Dubbele publicaties verwijderd (n=1) Volledige artikelen geraadpleegd (n=3) Aantal exclusies (n=2) Andere uitkomst (n=1) Niet beschikbaar (n=1) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=0 Citation tracking via Web of Science: n=0 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=1) 3

4 3. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence 3 Reference Del Río; 2014 Design Patients Intervention Multicenter clinical trial MRSA or infective endocarditis needing antibiotic rescue therapy (n=16; 3 with cirrhosis) Fosfomycin (2 g/6 h IV) + imipenem (1 g/6 h IV) a - a. Doses of both antibiotics were adjusted in patients with creatinine clearance 60 ml/min. Control Results Remarks Fosfomycin plus imipenem was administered for a median of 28 days (range, 4 75) as rescue therapy. 3 patients with liver cirrhosis had sodium overload that required more frequent paracentesis. One of these 3 patients died of hypernatremia, metabolic acidosis, and acute renal failure. Antibiotics did not have to be withdrawn in any of the remaining 15 patients. Water balance and plasma osmolarity in patients with liver cirrhosis receiving fosfomycin should be closely monitored in order to minimize associated morbidity. - 4

5 4. Alle publicaties uit literatuursearch+ 1. del Río A, et al. Efficacy and safety of fosfomycin plus imipenem as rescue therapy for complicated bacteremia and endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a multicenter clinical trial. Clin Inf Dis (8):