THERAPEUTIC DRUG MONITORING

Transcriptie

1 Fenytoïne Geldt voor Indicatiegebied: Monstermateriaal Afnametijdstip Bewaarcondities Inzending Interpretatie doelgroepen: volwassenen, kinderen, dialysepatiënten, patiënten met lever- en of nierfunctiestoornissen patiënten met tonisch-clonische epilepsie, complexe partiële epilepsie of status epilepticus kleine buis stolbloed; bepaling in serum 6-24 uur na inname van fenytoïne 2-8 C gedurende 24 uur, bewaring gedurende enkele uren bij kamertemperatuur heeft weinig tot geen invloed op de stabiliteit. Indien het monster niet binnen 24 uur bepaald wordt, is invriezen raadzaam. Klinisch Farmaceutisch laboratorium / Klinisch Chemisch Laboratorium therapeutische concentratie: 8-20 mg/l (totaal), 0,5-2 mg/l (vrij) toxiciteit: > 20 mg/l (totaal)(1), > 2 mg/l (vrij) (2,3) Inleiding Fenytoïne kan voor meerdere indicaties worden voorgeschreven. De belangrijkste toepassing is als anti-epilepticum. Fenytoïne is werkzaam bij gegeneraliseerde tonisch-clonische epilepsie, bij complexe partiële epilepsie en bij status epilepticus. Verder wordt fenytoïne toegepast bij ventriculaire hartritmestoornissen met name na overdosering van hartglycosiden (1,4). Fenytoïne zou binden aan de natriumkanalen, waardoor de natriumkanalen gesloten worden en er te weinig natrium beschikbaar is om een actie potentiaal op te wekken (5). Doseringsrichtlijnen In verband met niet-lineaire kinetiek wordt aangeraden de onderhoudsdosering met kleine stappen te verhogen. Beoordeling op geleide van effect en serumspiegel na tenminste 4-5 dagen. Oraal: oplaaddosering (m.n. bij status epilepticus) wordt meestal intraveneus toegediend. onderhoudsdosering Premature neonaten Kinderen 2 weken-2 jaar Kinderen 2-16 jaar Dosis N.v.t.: wordt intraveneus gegeven N.v.t.: wordt intraveneus gegeven 5-10 mg/kg/dag in 2-3 giften(1) TDM-monografie FENYTOÏNE versie (definitief) Pagina 1 van 6

2 Volwassenen mg in 2-3 doses (1) Ouderen mg in 2-3 doses (6) Intraveneus: oplaaddosering Dosis Premature neonaten mg/kg, zonodig tot 35 mg/kg (1,2) * Kinderen 2 weken-2 jaar 10 mg/kg (2) Kinderen 2-16 jaar *15-20 mg/kg (1) Volwassenen *15-20 mg/kg (1) Ouderen **10 mg/kg (6) * iv toediening: maximaal 50 mg/minuut **iv toediening: maximaal 30 mg/minuut onderhoudsdosering (in 2-3 doses) Dosis Premature neonaten 4 mg/kg/dag (2) Kinderen 2 weken-2 jaar 10 mg/kg/dag (2) Kinderen 2-16 jaar 5 mg/kg/dag (2) Volwassenen mg in 2-3 doses (1) Ouderen mg in 2-3 doses (6) Hypo-albuminemie Hypo-albuminemie komt onder andere voor bij IC-patiënten, traumapatiënten, ouderen en neonaten. Bij hypo-albuminemie (serumalbuminegehalte lager dan 30 g/l) neemt de vrije concentratie van fenytoïne toe. Hierdoor kunnen bij een normale totale concentratie fenytoïne toch intoxicatieverschijnselen optreden als gevolg van de hoge eiwitvrije fractie. Door het bepalen van de vrije concentratie van fenytoïne kan bepaald worden of de gegeven dosis fenytoïne in het therapeutische gebied ligt (0,5-2 mg/l) (7). Leverfunctiestoornissen Bij patiënten met leverfunctiestoornissen kunnen toxische verschijnselen optreden. Dit komt doordat de concentratie aan vrije fenytoïne verhoogd kan zijn door hypo-albuminemie die vaak bij leverfunctiestoornissen gezien wordt (6). Aanpassing van de dosering kan geschieden op geleide van de vrije serumconcentratie. Nierfunctiestoornis Bij hemodialyse wordt geadviseerd de dosering aan te passen op geleide van de vrije concentratie aan fenytoïne (8).Bij CAV(H)D wordt bij hoge flow snelheid fenytoïne uit het serum verwijderd. Op geleide van serumspiegels van fenytoïne kan de dosering aangepast worden (9). Bij peritoneaal dialyse is geen aanpassing van de dosis nodig (10). Ouderen in combinatie met hypo-albuminemie en/of nierinsufficiëntie Aanpassing van de dosering is nodig, aangezien bij ouderen een verhoogde incidentie van neurologische en hematologische toxiciteit voorkomt (7). Door het bepalen van de vrije concentratie van fenytoïne kan bepaald worden of de gegeven dosis fenytoïne in het therapeutische gebied ligt (0,5-2 mg/l). TDM-monografie FENYTOÏNE versie (definitief) Pagina 2 van 6

3 Sondevoeding Door het gebruik van sondevoeding wordt de absorptie van fenytoïne na orale toediening verminderd. Dit leidt tot verlaging van de serumspiegels. Bij patiënten die sondevoeding krijgen wordt daarom aangeraden om bij oraal gebruik van fenytoïne de sondevoeding 2 uur voor inname tot 1 uur na inname te staken, indien dit mogelijk is bij meerdaagse toediening. Andere mogelijkheden zijn om fenytoïne intraveneus in plaats van oraal te geven of om te kiezen voor een ander anti-epilepticum (11). Obesitas Bij zwaarlijvige patiënten is een hogere dosis fenytoïne nodig om therapeutische serumspiegels te krijgen. De oplaaddosis kan berekend worden door het optellen van het ideale lichaamsgewicht plus het product van 1,33 keer het overgewicht: Aantal kg voor oplaaddosis = ideale lichaamsgewicht + (1,33 x aantal kilo s overgewicht) (6). Spiegelafname De eerste bepaling van de serumconcentratie is zinvol na 4 halfwaardetijden na start van de therapie (4-5 dagen na start van de therapie) (2). Interpretatie resultaten De therapeutische serumconcentratie van fenytoïne ligt in het algemeen tussen 8-20 mg/l. Er wordt wel vermeld dat er een betere correlatie zou zijn tussen het effect en de vrije concentratie. Voor de vrije concentratie wordt een therapeutische range aangehouden van 0,5-2 mg/l. Vanwege enzyminductie kan het enkele dagen duren voordat de steady-state bereikt wordt (1). Het bepalen van de serumspiegel is daardoor pas zinvol na 4 halfwaardetijden na start van de therapie (2). Tijdens de onderhoudsfase dient de laagst mogelijke effectieve dosering gegeven te worden. Achtergrondinformatie Er bestaan twee soorten fenytoïne: gewone fenytoïne en fenytoïnenatrium. Na orale toediening van fenytoïne wordt een maximale serumconcentratie bereikt die 15-20% hoger kan zijn dan na toediening van fenytoïnenatrium (1). Fenytoïne vertoont niet-lineaire kinetiek. Dat wil zeggen dat als gevolg van enzymverzadiging de serumconcentratie onevenredig met de dosering toe kan nemen. Fenytoïne wordt hoofdzakelijk (>90%) metabool geklaard via het CYP2C9 en het CYP2C19 systeem, waarbij een inactieve metaboliet ontstaat. Het metabolisme kan in steady state beschreven worden met behulp van de Michaelis-Menten vergelijking: Dosis = (Vmax * serumconcentratie)/(km + serumconcentratie) (2) Deficiëntie van CYP2C19 leidt tot hogere serumconcentraties. Deficiëntie van CYP2C9 heeft slechts een geringe invloed op de serumconcentratie. TDM-monografie FENYTOÏNE versie (definitief) Pagina 3 van 6

4 De plasma-eiwitbinding bedraagt ongeveer 90%. Bij lever- of nierfunctiestoornis is de plasmaeiwitbinding aanmerkelijk lager. Bij hypo-albuminemie (serumalbuminegehalte lager dan 30 g/l) neemt de vrije concentratie aan fenytoïne toe. Uit ervaring is gebleken dat bij een patiënt met een albumine van g/l een toename van de vrije concentratie is gemeten tot 30-40%. Door dit fenomeen kunnen bij een normale totale concentratie fenytoïne toch intoxicatieverschijnselen optreden als gevolg van de hoge eiwitvrije concentratie. Hypoalbuminemie treedt veelal op bij ouderen, IC-patiënten, traumapatiënten en neonaten. Door het bepalen van de vrije concentratie van fenytoïne kan bepaald worden of de gegeven dosis fenytoïne in het therapeutische gebied ligt (7). Bij patiënten die hemodialyse ondergaan kan aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn. Bij ernstige nierinsufficiëntie, waarbij de glomerulaire filtratiesnelheid lager ligt dan 10 ml/minuut is er vaak ook sprake van een lager serumalbuminegehalte. Hierdoor zou meten van de totale concentratie aan fenytoïne een vertekend beeld kunnen geven en zou de vrije concentratie hoger kunnen zijn dan de therapeutische waarden. De dosering van fenytoïne bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis dient te worden gestuurd op basis van de vrije concentratie fenytoïne (8). Bij CAV(H)D wordt bij hoge filtratiesnelheid fenytoïne uit het serum verwijderd. Op geleide van serumspiegels van fenytoïne kan de dosering aangepast worden (9). Ook hierbij geldt dat bij hypo-albuminemie bij voorkeur de vrije concentratie dient te worden bepaald. Bij peritoneaal dialyse is geen aanpassing van de dosis nodig (10), tenzij het albumine verlaagd is. Toxiciteit (zie ook Mogelijke verschijnselen ten gevolge van verhoogde serumconcentraties (2,12): Bij serumconcentraties van mg/l: nystagmus, ataxie en sufheid. Bij serumconcentraties > 30 mg/l: verticale nystagmus, onduidelijke spraak, sufheid, ataxie, tremoren en ongecontroleerde bewegingen, niet in staat zijn te kunnen lopen of staan. Bij serumconcentraties > 50 mg/l: extreme sufheid, soms coma. Serumconcentraties > 70 mg/l kunnen overlijden tot gevolg hebben. Interacties Verhogen van de fenytoïne concentratie door: isoniazide, chlooramfenicol, coumarinederivaten, cimetidine, disulfiram, fluconazol, miconazol en sulfamethizol Verlagen van de fenytoïne concentratie door: rifampicine en vigabatrine Verminderen van het effect van coumarinederivaten, orale anticonceptiva en ciclosporine door enzyminductie. De invloed van valproïnezuur op de fenytoïne concentratie is onvoorspelbaar (2,13,14). TDM-monografie FENYTOÏNE versie (definitief) Pagina 4 van 6

5 Farmacokinetische parameters F % Cl (l/kg/uur) Vd (l/kg) t½, ß (uur) % eiwit Tmax (uur) Literatuur Kinderen (>1 jaar) 90 0,05 0,5-1,0 5-18* > volwassenen 90 0,02 0,5-0, * > *als gevolg van de verzadigingskinetiek zijn de klaring en halfwaardetijd afhankelijk van de serumconcentratie Populatiemodel Vd (l/kg) Km (mg/l) Vmax (mg/uur) Kelr (uur -1 /ml/min) F Ka (uur -1 ) Literatuur Algemeen 0,64±0,04 5,7±2,9 17,2±3,5 0 1±0,03 2±1 MwPharm Literatuur 1. Informatorium Medicamentorum Touw DJ et al. Toegepaste farmacokinetiek Lijst van klinisch farmaceutische en toxicologische bepalingen 9 e druk, augustus Bijsluiter Epanutin, Pfizer BV. 5. Neal MJ. Medical Pharmacology at a Glance Micromedex, geraadpleegd 26 augustus Bauer LA et al. Age and phenytoin kinetics in adult epileptics. Clin. Pharmacol. 1982; 31: Nortier YLM et al. Fenytoïnedosering bij ernstige nierinsufficiëntie. Pharmaceutisch Weekblad 1995; 130(39): Lau AH et al. Effect of continuous hemofiltration on phenytoin elimination. Ther. Drug. Monit. 1994; 16(1): Bennett WM et al. Drug prescribing in renal failure. American college of physicians, Philadelphia, PA, Brogtrop J et al. Interactie tussen fenytoïne en sondevoeding. Pharmaceutisch Weekblad 2003; 138(29): Ellenhorn MJ. Ellenhorn s Medical Toxicology. 2nd ed Hansten and Horn s Drug interactions. Analysis and management. April Dukes MNG. Meyler s side effects of drugs. 13th ed TDM-monografie FENYTOÏNE versie (definitief) Pagina 5 van 6

6 Colofon Aan de totstandkoming van deze richtlijn hebben meegewerkt: drs. N.G.M. Hunfeld, apotheker en dr. D.J. Touw, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog. Onder auspiciën van de Commissie Analyse & Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, februari TDM-monografie FENYTOÏNE versie (definitief) Pagina 6 van 6

7 Toxicologie behandelinformatie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM Algemeen Fenytoïne kan voor meerdere indicaties worden voorgeschreven. De belangrijkste toepassing is als anti-epilepticum. Fenytoïne is werkzaam bij gegeneraliseerde tonisch-clonische epilepsie, bij complex partiële epilepsie en bij status epilepticus. Verder wordt fenytoïne toegepast bij ventriculaire hartritmestoornissen (1). Toxische effecten kunnen worden verwacht vanaf een totale plasmaconcentratie van mg/l (een vrije concentratie >2-2,5 mg/l) bij volwassenen, ernstige toxische effecten (coma) zijn beschreven vanaf een plasmaconcentratie van 50 mg/l en overlijden vanaf 70 mg/l (2, 3). Preparaten: Fenytoine, Difenylhydantoine, Dilantin, Diphantoine, Epanutin. Synoniemen Geen opmerkingen. Toxische dosis Toxische effecten kunnen worden verwacht vanaf een totale plasmaconcentratie van mg/l (een vrije concentratie >2-2,5 mg/l) bij volwassenen, ernstige toxische effecten (coma) zijn beschreven vanaf een plasmaconcentratie van 50 mg/l en overlijden vanaf 70 mg/l (2, 3). Kinetiek absorptie Fenytoïnenatrium wordt na orale toediening voor 70% tot 100% geabsorbeerd (4). De piek plasma concentratie wordt na ongeveer 2 uur bereikt (2). Vd Het verdelingsvolume bedraagt bij volwassenen 0,5-1,0 L/kg (5) en is vergroot bij uremische patiënten (6). eiwitbinding De totale eiwitbinding bedraagt 88 tot 93% (5, 6). Bij lever-en/of nierfunctiestoornissen kan deze aanmerkelijk lager zijn. eliminatie Fenytoïne wordt in de lever voor circa 90% via het CYP2C9 en CYP2C19 systeem gemetaboliseerd, waarbij een inactieve metaboliet ontstaat. Deze metaboliet verlaat via de enterohepatische kringloop en met de urine het lichaam (1). Vanwege de niet-lineaire kinetiek is de eliminatie niet goed voorspelbaar en is het volgen van plasmaspiegels gewenst. Bij toxische concentraties kan door enzymverzadiging de klaring sterk afnemen. halfwaardetijd De halfwaardetijd bedraagt na orale inname gemiddeld 22 uur, met een variatie van 7-42 uur (8). Klinisch beeld Mogelijke verschijnselen ten gevolge van verhoogde totale serumconcentraties (2, 3): Bij serumconcentraties van mg/l: nystagmus, ataxie en sufheid. Bij serumconcentraties >30 mg/l: verticale nystagmus, onduidelijke spraak, sufheid, ataxie, tremoren en ongecontroleerde bewegingen, niet in staat zijn te kunnen lopen of staan. Monografie Fenytoine versie 1, 31 januari 2005 Pagina 1 van 3

8 Toxicologie behandelinformatie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM Bij serumconcentraties >50 mg/l: extreme sufheid, aritmieën, convulsies, soms coma. Serumconcentraties >70 mg/l kunnen overlijden tot gevolg hebben. Bij te snelle intraveneuze toediening kunnen cardiovasculaire effecten worden gezien zoals hypotensie, atriale en ventriculaire geleidingsstoornissen en zelfs ventrikelfibrilleren. Bij serieuze hypoproteïnemie kan bij een normale totale spiegel de ernst van een intoxicatie worden onderschat. Symptomen kunnen het beste gerelateerd worden aan de vrije concentratie fenytoine dat bepaald kan worden in plasma-ultrafiltraat. Differentiaaldiagnose Geen opmerkingen. Bloedspiegelbepaling Benodigd voor het bepalen van de fenytoïneconcentratie: Medium: 0,5 ml serum Methode: Immuno assay, HPLC Bepalingsduur: ca. 20 minuten Therapeutische waarden: 8-20 mg/l (totaal) en 0,5-2 mg/l (vrij) Toxische waarden: >20 mg/l (totaal) en >2 mg/l (vrij) Gezien de niet-lineaire kinetiek is het moeilijk te voorspellen welke spiegels te verwachten zijn na inname van een overdosis. Overige diagnostiek Geen opmerkingen. Therapie 1. Fenytoïne-therapie stoppen (cave onttrekkings insulten). Bewaking van de bloedsuikerspiegel, neurologische functies en leverfunctie is gewenst. 2. Absorptievermindering Maagspoelen (uitsluitend zinvol tot 1 uur na ingestie) gevolgd door herhaaldelijk toedienen van actieve kool en laxeren met natriumsulfaat (tabel 1). Bij sufheid, cave aspiratie, eerst intuberen. Herhaaldelijk toedienen van actieve kool is effectief. 3. Eliminatieversnelling Aanvankelijk werd gedacht dat hemodialyse geen effect heeft op de klaring van fenytoïne, mede door het feit dat fenytoïne een sterk eiwitgebonden geneesmiddel is (3). Toch blijkt bij patiënten met nierinsufficiëntie die hemodialyse ondergaan een versnelde klaring op te treden, mogelijk door een afgenomen eiwitbinding (9, 10). Theoretisch gezien kan dit ook het geval zijn bij een ernstige intoxicatie, aangezien verzadiging van de eiwitbinding kan optreden door de aanwezigheid van een abnormale hoeveelheid fenytoïne (11, 12). Als men in geval van zeer ernstige intoxicaties, zoals bij concentraties >70 mg/l, overweegt om over te gaan op extracorporele eliminatie, dan is hemoperfusie eerste keus. Wanneer geen hemoperfusiemogelijkheid beschikbaar is, is hemodialyse een minder effectief alternatief. 4. Behandeling Symptomatisch. Convulsies kunnen met diazepam bestreden worden (tabel 1). Monografie Fenytoine versie 1, 31 januari 2005 Pagina 2 van 3

9 Toxicologie behandelinformatie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM tabel 1. doseerschema geneesmiddelen geneesmiddel leeftijd (in jaren) Dosering Bijzonderheden Actieve kool (Carbomix) > 12 < 12 < 4 50 g (1 flacon) 25 g (½ flacon) 12,5 g (¼ flacon) evt. om de 6 uur 20 g Natrium sulfaat > 12 < 12 Diazepam > 16 < 16 < 5 30 g 1 g per levensjaar 0,15-0,25 mg/kg i.v. (max. 20 mg per dag) 0,15-0,25 mg/kg i.v. (max. 10 mg per dag) 0,15-0,25 mg/kg i.v. (max. 5 mg per dag) Concentratie drank 1 g = 10 ml Max. 5 mg/min. evt. om de 4 uur herhalen Auteurs N. Hunfeld D.J. Touw Literatuur 1. WINAp. Informatorium Medicamentorum Den Haag: KNMP, 1998: Touw DJ et al. Toegepaste farmacokinetiek, Ellenhorn MJ. Medical Toxicology. 2 ed. Baltimore: Williams & Wilkins 1997: Micromedex, geraadpleegd 26 augustus Lund L et al. Pharmacokinetics of single and multiple doses of phenytoin in man. Eur J Clin Pharmacol 1974;7: Odar-Cederlof I et al. Kinetics of diphenylhydantoin in uremic patients: consequences of decreased plasma protein binding. Eur J Clin Pharmacol 1974;7: Lunde PK et al. Plasma protein binding of diphenylhydantoin in man. Clin Pharmacol Ther 1970;11: Bijsluiter Epanutin, Pfizer BV. 9. Lau AH, Kronfol NO. Effect of continuous hemofiltration on phenytoin elimination. Ther Drug Monit 1994;16(1): Aronson JK et al. ABC of monitoring drug therapy, Phenytoin. BMJ 1992;305: Seyffart G. Poison Index, dialysis and haemoperfusion in poisonings, Larsen JR, Larsen LS. Clinical features and management of poisoning due to phenytoin. Med Toxicol Adverse Drug Exp 1989;4(4): Bijlagen Geen bijlagen. Revisie 1 e uitgave, 31 januari 2005 Monografie Fenytoine versie 1, 31 januari 2005 Pagina 3 van 3