DATUM AANPASSING VERSIE

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 854 e vergadering van het 13 juli 2016 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 4 mei 2016 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Definitieve versie openbaar verslag. Aanpassing betreft de agendapunten: 3.1.a, 3.1.b, 3.1.c, 3.1.d, 3.1.f, 3.2.c, 3.2.d, 3.2.e, 3.2.f, 3.2.g, 3.2.h, 3.3.a, 3.3.b, 4.1.b, en 4.1.c definitief 1.1 Opening 1.1.a Belangenconflicten 1.2 Vaststelling agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.3.a Conceptverslag 851 e Collegevergadering d.d. 23 maart b Conceptverslag 852 e Collegevergadering d.d. 7 april c Actiepuntenlijst Collegevergadering 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 1.4.a Overzicht Juridische Zaken 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Crestor, Provisacor en Rosuvastatin Astra Zeneca rosuvastatin Cardiovasculair 3.1.b Isqette dinutuximab Oncologie 3.1.c Olumiant baricitinib Reumatoïde artritis 3.1.d Vesicare solifenacine Urologie 3.1.e Zalmoxis MM-TK cellen Hematologie / Oncologie 3.1.f Semler 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Cabometyx cabozantinib Oncologie 3.2.b Agendapunt vervallen 3.2.c Intrarosa prasteron Gynaecologie 3.2.d Lenvatinib 854e Collegevergadering 4 mei pagina 1

2 3.2.e 3.2.f 3.2.g 3.2.h 3.2.i lenvatinib Oncologie Nonacog beta pegol nonacog beta pegol Hematologie Tivicay dolutegravir Infectieziekten Tookad padeliporfin Oncologie Zioxtenzo pegfilgrastim Oncologie Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met claritromycine als werkzaam en ATC code J01FA09, waarmee deze valt onder de klasse macrolides, lincosamides and streptogramins. Deze variatie verloopt via de wederzijdse erkenningsprocedure. 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met beredruifblad, berkenblad en guldenroedekruid als werkzame bestanddelen en waarvoor nog geen ATC code is toegekend. Deze aanvraag verloopt via de nationale procedure. 3.3.b Pyrrolizidine Alkaloïden 3.3.c Producten firma Wise Pharmaceuticals Ltd. 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PRAC-verslag april en agenda mei b Lareb bijgewerkt overzicht - nieuwe orale antidiabetica 4.1.c Lareb overzicht - Substitutie anti-epileptica 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Verslagen voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.4.a Reglement Jong CBG 6.4.b Gedragscode en integriteitsbeleid 6.4.c Conceptdata Collegevergaderingen in Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 9 Ter kennisneming 9.a Richtsnoer Veneuze Trombo-Embolie (VTE) 9.b Verslag Raad van Advies 9.c College-agenda vanaf 18 mei e Collegevergadering 4 mei pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 854 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Een bijzonder welkom is er voor twee nieuwe Collegeliden: dhr. Bouvy en dhr. Sonke. Dhr. Bouvy is openbaar apotheker in Apotheek Stevenhof te Leiden, werkzaam bij SIR institute for Pharmacy Practice and Policy in Leiden en hoogleraar Farmaceutische Patiëntenzorg aan de Universiteit Utrecht. Zijn expertisegebieden zijn onder andere medicatieveiligheid en geneesmiddelenbewaking. Dhr. Sonke is internist-oncoloog en epidemioloog in het Nederlands Kanker Instituut / Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam. Zijn expertise en interesses liggen bij de medische oncologie en klinische epidemiologie. De benoeming van deze nieuwe Collegeleden, inclusief alle daarbij behorende mandaten, wordt in de vergadering officieel bekrachtigd door het afleggen van de belofte door dhr. Bouvy en dhr. Sonke. Verder is er een speciaal welkom voor dhr. Merkx die voor het eerst deelneemt aan de Collegevergadering. Dhr. Merkx werkt als chemisch-farmaceutisch beoordelaar voor de afdeling Kwaliteit van het CBG. Agendapunt 1.1.a Belangenconflicten Collegevoorzitter Leufkens meldt ten aanzien van agendapunt 6.3.a dat hij betrokken is geweest bij de totstandkoming van een artikel over o.a. dit onderwerp. Op basis van het integriteitbeleid kiest de voorzitter er zelf voor om tijdens de bespreking van dit agendapunt niet op te treden als voorzitter. Gedurende de bespreking van agendapunt 6.3.a is Collegelid Van Zwieten de voorzitter. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Na agendapunt 2 volgt agendapunt 3.3.b. Hierna volgen agendapunten 4.1.a, 4.1.b en 4.1.c. Daarna volgen agendapunten 3.1.b, 3.1.e, en agendapunten 3.2.a, 3.2.d, 3.2.g en 3.2.h. Dan volgen agendapunten 6.3.a en 6.3.b. Na de pauze wordt gestart met de bespreking van de agendapunten 6.4.a en 6.4.b. Vervolgens volgen de agendapunten 3.1.f, 3.1.c, 3.1.a en 3.1.d. Hierna volgen agendapunten 3.2.b, 3.2.c, 3.2.e en 3.2.f. Daarna volgen agendapunten 3.3.a en 3.3.c. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Agendapunt 1.3.a Conceptverslag 851 e Collegevergadering d.d. 23 maart 2016 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd. Agendapunt 1.3.b Conceptverslag 852 e Collegevergadering d.d. 7 april 2016 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd. Agendapunt 1.3.c Actiepuntenlijst De actiepuntenlijst is besproken. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Afmeldingen De Collegeleden Franken, Russel en Van Nieuwkoop zijn verhinderd. Agendapunt 1.4.a Overzicht Juridische zaken Ontwikkelingen sinds de vorige vergadering, en zaken die komende maand gaan spelen zijn toegelicht. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 3

4 Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 4

5 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Crestor, Provisacor en Rosuvastatin Astra Zeneca Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Crestor, Provisacor en Rosuvastatin Astra Zeneca rosuvastatine filmomhulde tabletten: 5, 10, 20 en 40 mg Cardiovasulair C10AA07 Wederzijdse erkenningsprocedure: RMS = Nederland RVG-nummer Crestor: , 30823, Rosuvastatin Astra Zeneca: , 30826, Provisacor: , Zaaknummer , , Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Adults, adolescents and children aged 6 years or older with primary hypercholesterolaemia (type IIa including heterozygous familial hypercholesterolaemia) or mixed dyslipidaemia (type IIb) as an adjunct to diet when response to diet and other non-pharmacological treatments (e.g. exercise, weight reduction) is inadequate. Adults, adolescents and children aged 6 years or older with homozygous familial hypercholesterolaemia as an adjunct to diet and other lipid lowering treatments (e.g. LDL apheresis) or if such treatments are not appropriate. Prevention of major cardiovascular events in patients who are estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see Section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors. Toe te voegen tekst is onderstreept. Klinische onderzoeken In een klinische studie is een statistisch significante reductie in LDL-C aangetoond ten opzichte van placebo bij patiënten met extreem hoge baseline LDL-C niveaus. Bij kinderen is nooit onderzocht of een dergelijke LDL-C reductie leidt tot cardiovasculaire risicoreductie. Voor de volwassen patiëntenpopulatie is er echter veel bewijs dat sprake is van een dergelijk associatie. Op basis hiervan is het erg waarschijnlijk dat bij kinderen een LDL-C reductie ook leidt tot cardiovasculaire risicoreductie. Het verdient echter de voorkeur om de voorgestelde startdosering voor kinderen met homozygote hypercholesterolemie in lijn te brengen met die voor heterozygote hypercholesterolemie. De lagere startdosering (5 mg) is hiermee in lijn met de uitgevoerde run-in periode van de klinische studie, biedt de mogelijkheid van titratie en heeft de voorkeur om veiligheidsredenen. Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de startdosering voor kinderen met homozygote hypercholesterolemie in lijn wordt gebracht met de startdosering voor kinderen met heterozygote hypercholesterolemie. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 5

6 Agendapunt 3.1.b Isqette Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Isqette dinutuximab RVG-nummer Zaaknummer concentraat voor oplossing voor infusie: 4,5 mg/ml Oncologie L01XC Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Nederland Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of relapsed or refractory neuroblastoma in patients from 24 months of age and above, who have previously received at least one myeloablative therapy followed by stem cell transplantation (SCT). De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 835 e Collegevergadering (d.d. 30 juli 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Het productieproces is onvoldoende beschreven, het product onvoldoende gekarakteriseerd, en op basis van de huidige beschikbare klinische data is de benefit/risk balans negatief. Kwaliteit De major objections die in de vorige ronde werden geformuleerd ten aanzien van karakterisering zijn opgelost. De major objection over het onvoldoende beschreven productieproces is niet opgelost. Ten aanzien van de New Active Substance (NAS) status wordt opnieuw benadrukt dat de verschillen in productieproces ten opzichte van het recent goedgekeurde Unituxin niet zodanig zijn dat op basis daarvan de NAS status kan worden toegekend. Dit is mede relevant aangezien aan Unituxin de weesgeneesmiddelenstatus toegekend voor de behandeling van neuroblastoom. Dit betekent dat een verschil tussen dinutuximab en Unituxin dient te worden aangetoond in termen van werkzaamheid en veiligheid. Dit verschil is voorlopig niet aangetoond. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In onderhavige ronde zijn geen nieuwe inzichten opgedaan. Het College blijft bij zijn eerder ingenomen standpunt. De aangevraagde indicatie is nog steeds niet representatief voor de onderzochte patiëntenpopulatie. De brede indicatiestelling suggereert dat het product ook bij patiënten met active relapse/refractory disease kan worden toegepast. Deze groep is echter geëxcludeerd uit de klinische studies. Geen van de studies bevat een controlearm; de resultaten van twee van de vijf studies zijn vergeleken met historische controles. Het is niet duidelijk of deze historische controles representatief zijn voor de patiënten in de klinische studies. Feitelijk zijn de klinische studies dus ongecontroleerd. Volgens het College is een placebogecontroleerde studie of een studie met een actieve controle (Unituxin) nodig om inzicht te krijgen in de werkzaamheid bij de voorgestelde indicatie. Data ontbreken over de bijwerkingen die in de studies werden gezien. Hierdoor kan geen veiligheidsprofiel worden opgemaakt. Deze bezwaren blijven staan als major objections. Verder heeft er een Good Clinical Practice (GCP) inspectie plaatsgevonden waarbij een aantal critical findings zijn gedaan. Uitgezocht wordt in welke mate deze bevindingen de interpretatie van de klinische data beïnvloeden. Tevens wordt opgemerkt dat duidelijker onderscheid gemaakt dient te worden tussen nice to know en need to know kwesties. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 6

7 Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Het productieproces is onvoldoende beschreven en op basis van de huidige beschikbare klinische data is de benefit/risk balans negatief. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 7

8 Agendapunt 3.1.c Olumiant Productnaam Olumiant Werkzaam baricitinib Farmaceutische filmomhulde tabletten: 2 mg en 4 mg Indicatiegebied Reumatoïde artritis ATC-code L04AA37 Procedure Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = België RVG-nummer --- Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of moderate to severe active rheumatoid arthritis (RA) in adult patients who are naïve to, have responded inadequately to, or who are intolerant to disease-modifying anti-rheumatic drugs (including conventional or biologic DMARDs). Olumiant may be used as monotherapy or in combination with non-biologic DMARDs. Olumiant has been shown to reduce the rate of progression of joint damage as measured by X-ray and to improve physical function. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Uit onderzoeken met drie verschillende diersoorten zijn er aanwijzingen dat baricitinib een negatieve invloed heeft op botgroei. In de productinformatie dient een waarschuwing te worden opgenomen dat bij hogere doseringen mogelijk sprake is van een negatieve invloed op de botgroei. De resultaten van de carcinogeniteitsstudie die is uitgevoerd bij ratten behoeven nadere discussie. Op gebied van hematopoietische neoplasma s is er sprake van grote verschillen tussen de seksen. Dit zorgt voor twijfels over de validiteit van deze studie. Hierover is een other concern geformuleerd. Klinische onderzoeken Middels diverse klinische studies is een indrukwekkende mate van werkzaamheid aangetoond. Het ongunstige veiligheidsprofiel zorgt echter voor twijfels over benefit/risk balans bij de voorgestelde brede indicatie. Er is sprake van een verhoogd risico op infecties, waarvan met name herpes zoster als ernstig kan worden beschouwd gelet op de associatie met postherpetische neuropathie. Het voorgestelde doseringsschema dient in dit licht tevens verder te worden bediscussieerd. Daarnaast zijn er zorgen over de lange termijn veiligheid. Over langere termijn is er sprake van een toenemende incidentie van maligniteiten. Mede gelet op de veiligheid behoeft de plaats van baricitinib in het therapeutisch arsenaal nadere discussie, waarbij de voordelen en risico s moeten worden afgezet tegen de voordelen en risico s van de huidige beschikbare alternatieven. Hierover is een major objection geformuleerd. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Een major objection resteert over de benefit/risk balans, die verder bediscussieerd moet worden in het licht van de voordelen en risico s van de huidige beschikbare alternatieven. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 8

9 Agendapunt 3.1.d Vesicare Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Vesicare solifenacine RVG-nummer Zaaknummer suspensie voor oraal gebruik: 1 mg/ml Urologie G04BD08 Wederzijdse erkenningsprocedure: RMS = Nederland Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Symptomatic treatment of urge incontinence and/or increased urinary frequency and urgency as may occur in patients with overactive bladder syndrome. Vesicare oral suspension is indicated in adults, adolescents and children (age 5 years and older). Toe te voegen tekst is onderstreept. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 843 e Collegevergadering (d.d. 26 november 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data is de werkzaamheid bij kinderen en adolescenten onvoldoende aangetoond. Klinische onderzoeken In de vorige ronde werd in de beschikbare data een onderscheid gemaakt tussen werkzaamheid bij kinderen en werkzaamheid bij adolescenten, maar er werd geen overzicht gegeven van de werkzaamheid in deze populaties samen. Inmiddels is dit overzicht beschikbaar gekomen. De resultaten in de totale pediatrische populatie (kinderen + adolescenten) blijken niet statistisch significant te zijn en de klinische relevantie van het gemeten effect op Mean Volume Voided [MVV] per micturition is nog steeds niet aangetoond. Op basis van deze overwegingen blijft het College bij zijn eerder ingenomen standpunt dat de voorgestelde indicatie-uitbreiding niet acceptabel is. Conform de eisen uit de Peadiatric Regulation dient informatie uit de klinische studies te worden opgenomen in rubriek 5.1 (farmacodynamische eigenschappen) van de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC). Het College blijft negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. De klinische relevantie van het gemeten effect op Mean Volume Voided [MVV] per micturition voor kinderen en adolescenten blijft onduidelijk, en er is geen sprake van een effect op belangrijke secundaire eindpunten. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 9

10 Agendapunt 3.1.e Zalmoxis Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Zalmoxis MM-TK cellen RVG-nummer Zaaknummer celsuspensie voor infusie 5-20x10 6 cellen/ml Hematologie / Oncologie Nog niet toegekend Centrale procedure: CAT Rapporteur = Nederland, CAT Co-Rapporteur = Spanje Het betreft de 5 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor een Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP) met de indicatie: Zalmoxis is indicated as adjunctive treatment in haploidentical haematopoietic stem cell transplantation of adult patients with high-risk haematological malignancies. De 4 e ronde van de aanvraag is besproken in de 850 e Collegevergadering (d.d. 10 maart 2016). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Additionele analyses van de firma nemen een deel van de aanvankelijke onzekerheden weg, maar het College vindt dat het vermeende klinische voordeel bevestigd moet worden door de lopende klinische fase III studie. De haalbaarheid van deze studie is tot op heden onvoldoende gewaarborgd en dit is een major objection. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Er is een tweede matched pair analyse uitgevoerd. Vergeleken met de matched pair analyse uit de vorige ronde is deze meer representatief voor patiënten met vroege posttransplantatieziektebeelden. De resultaten van deze matched pair analyse zijn in lijn met die van de voorgaande matched pair analyse; in dit geval wordt bij patiënten die zijn behandeld met het product na 1 jaar een 17% Overall Survival (OS) voordeel gezien ten opzichte van de historische controlegroep. In de vorige ronde uitte het College zijn zorgen over de haalbaarheid van de studie die de resultaten van de matched pair analyses moet bevestigen. Inmiddels zijn 25 additionele centra geïncludeerd voor deze studie. Het College blijft echter zorgen houden over de haalbaarheid/uitvoerbaarheid van de bevestigende studie. Er wordt uitvoerig gediscussieerd over de gevolgen van een mogelijke conditional approval. Het College blijft van mening dat het vermeende klinische voordeel bevestigd moet worden door de resultaten van de lopende klinische fase III studie. Dit blijft de belangrijkste voorwaarde voor een conditional approval. Een belangrijk discussiepunt is de vraag welke actie wordt ondernomen indien de studie niet wordt voltooid of wanneer de resultaten van de studie de matched pair analyses niet bevestigen. Het College vindt dat in dat geval het product van de markt gehaald dient te worden. Indien dit product wordt goedgekeurd (conditional approval) dan kan dit ten koste gaan van de inclusie van patiënten in de lopende studie, waardoor deze meer tijd in beslag neemt of mogelijk niet afgerond kan worden. Om deze zorgen te ondervangen dient de studie binnen drie jaar te worden afgerond, waarna de benefit/risk balans opnieuw wordt beoordeeld aan de hand van de dan beschikbare data. Patiënten die worden behandeld met dit product worden opgenomen in het European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) register. Benadrukt wordt dat dit geen alternatief is voor een bevestigende klinische studie, en dat dat een dergelijk register de inclusie van patiënten in de bevestigende studie niet mag hinderen. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 10

11 Het College wordt positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat binnen drie jaar de data van de lopende klinische studie worden ingediend. Vervolgens zal de benefit/risk balans opnieuw worden bediscussieerd op basis van de beschikbaar gekomen data. Voorts dient de firma jaarlijks te rapporteren over de voortgang van deze studie. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 11

12 Agendapunt 3.1.f Semler Productnaam Diverse producten Werkzaam -- Farmaceutische -- Indicatiegebied -- ATC-code -- Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Spanje RVG-nummer -- Zaaknummer Het betreft een artikel 31 arbitrageprocedure procedure voor producten die zijn geregistreerd op basis van een klinische studie uitgevoerd door Contract Research Organization (CRO) Semler Research Centre Private Limited (Bangalore, India). Een artikel 31 arbitrageprocedure wordt gestart wanneer de belangen van de Gemeenschap in het geding zijn (Community Interest) door problemen met de veiligheid of werkzaamheid van een geneesmiddel of een klasse geneesmiddelen. Aanleiding voor deze arbitrageprocedure zijn ernstige bevindingen die zijn gedaan tijdens Good Clinical Practice (GCP) inspecties uitgevoerd door de Food and Drug Administration (FDA) en de World Health Organisation (WHO), waarin vooral bedenkingen zijn opgebracht t.a.v. data integriteit (verwisselen en manipuleren van bloedmonsters). De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) onderzoekt in deze arbitrageprocedure de impact van de inspectiebevindingen op de handelsvergunningen en lopende registratieaanvragen van de betrokken producten in EU-lidstaten. In Nederland lopen acht handelsvergunningaanvragen en zijn tien geneesmiddelen geregistreerd op basis van een bio-equivalentiestudie uitgevoerd door CRO Semler. Een beoordeling van de impact van een mogelijke schorsing van deze producten is nog niet beschikbaar. Inmiddels is een lijst met vragen opgestuurd naar Semler, en naar de registratiehouders van de betreffende producten. Semler is gevraagd te reageren op de bevindingen en een overzicht te verstrekken van alle handelsvergunningen en lopende handelsvergunningaanvragen waarvoor zij het klinische en/of analytische deel van de bio-equivalentiestudie hebben uitgevoerd. Registratiehouders is gevraagd aanvullend bewijs voor bio-equivalentie te overleggen. De responses worden in een komende Collegevergadering besproken. Voor het College staat nu de vraag centraal of er tussentijdse maatregelen worden genomen, of dat wordt besloten de uitkomst van de arbitrageprocedure af te wachten. Lidstaten hebben het recht een voorlopige maatregel te treffen ten aanzien van de handelsvergunningen van de betrokken producten (bijvoorbeeld schorsen). De uitkomst van de lopende arbitrageprocedure is echter bindend. Het betreft een zeer serieus signaal. Het College besluit de beoordeling van de gevraagde data in de arbitrageprocedure af te wachten alvorens nationaal actie te ondernemen. Er zijn tot op heden geen aanwijzingen dat sprake is van een direct gevaar voor de volksgezondheid en voortijdige actie op Nationaal niveau kan de beoordeling in de arbitrageprocedure ondermijnen. Bij diverse instanties (o.a. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu [RIVM], en de Gemeentelijke Gezondheidsdienst [GGD]) wordt informatie verzameld mede op basis waarvan kan worden beoordeeld of sprake is van o.a. een verlies van werkzaamheid. Ook worden de betrokken handelsvergunninghouders in Nederland bevraagd over de ontstane situatie. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 12

13 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Cabometyx Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Cabometyx cabozantinib filmomhulde tabletten 20 mg, 40 mg en 60 mg Oncologie L01XE26 Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Noorwegen RVG-nummer , , Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) in patients who have received one prior therapy. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken De aanvraag wordt onderbouwd met de resultaten van een klinische studie waarin de werkzaamheid van 60 mg cabozantinib is vergeleken met de werkzaamheid van erverolimus bij patiënten met progressief heldercellig niercancinoom die voorafgaand zijn behandeld met Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor (VEGFR-TKI). De optimale dosering is onbekend en dit is een major objection. De voorgestelde 60 mg dosering wordt niet goed verdragen. De firma wordt verzocht de optimale dosering te bepalen en te onderbouwen waarom bij die dosering de benefit/risk balans optimaal is. De Co-Rapporteur stelt dat de voorgestelde indicatie geen goede afspiegeling is van de onderzocht patiëntenpopulatie; in de indicatie staat niet vermeld dat het specifiek gaat om patiënten die zijn voorbehandeld met VEGFR-TKI. Ook zet de Co-Rapporteur vraagtekens bij de geschiktheid van cabozantinib als behandeling voor patiënten met niercarcinoom zonder heldercellige component. Over deze kwesties formuleert de Co-Rapporteur een major objection. Het College steunt deze major objection ten dele. De indicatie dient inderdaad te worden beperkt tot de onderzochte patiëntenpopulatie, te weten patiënten die zijn voorbehandeld met VEGFR-TKI. Het College is het echter niet eens met de vraagtekens die worden gezet bij de geschiktheid van cabozantinib als behandeling voor patiënten met niet-heldercellig niercarcinoom. De indicatie van vergelijkbare, reeds geregistreerde behandelingen (bijvoorbeeld Opdivo) zijn op basis van eenzelfde mate van bewijsvoering ook niet beperkt tot de behandeling van histologische subtypes. Voor deze vergelijkbare behandelingen waren ten tijde van registratie ook beperkte studieresultaten beschikbaar over de werkzaamheid bij nietheldercellig niercarcinoom. Deze beperkingen zijn wel opgenomen in rubriek 5.1 (Farmacodynamische eigenschappen) van de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC). Het College stelt voor deze lijn ook te volgen voor onderhavige geneesmiddel. Bij patiënten met een negatieve of onbekende Rearranged during Transfection (RET) mutatiestatus kan sprake zijn van verminderde werkzaamheid. RET mutaties worden ook gezien bij patiënten met niercancinoom. Middels een other concern wordt de firma gevraagd de werkzaamheidsdata te stratificeren naar RET mutatiestatus. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 13

14 Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Het is onbekend wat de optimale dosering is, en de indicatie komt niet overeen met de onderzochte patiëntenpopulatie. Dit zijn major objections. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 14

15 Agendapunt 3.2.c Intrarosa Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Intrarosa prasteron RVG-nummer Zaaknummer hulpmiddel voor vaginaal gebruik: 6,5 mg Gynaecologie G03 Centrale procedure Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Ierland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of vulvovaginal atrophy in postmenopausal women. Kwaliteit De New Active Substance (NAS) claim is onvoldoende onderbouwd. Verder is een aantal major objections geformuleerd over genotoxische onzuiverheden, Good Manufacturing Practice (GMP), en over het uitgansmateriaal voor het werkzame. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken De werkzaamheid van prasteron is onderzocht in zes klinische studies. Er is een effect aangetoond op eindpunt dyspareunie. De klinische relevantie van de aangetoonde verbetering ten opzichte van placebo is onbekend en behoeft nadere discussie. Dit is een major objection. Hetzelfde geldt voor de aangetoonde verbetering op het secundaire eindpunt vaginale droogheid. In de klinische studies is geen actieve comparator opgenomen. Ook heeft geen indirecte vergelijking plaatsgevonden met de benefit/risk balans van lokaal toegediend oestrogeen. Hierover is een major objection geformuleerd. De firma dient te onderbouwen waarom dergelijke vergelijkingen niet zijn uitgevoerd. Prasteron wordt intravaginaal toegediend. Het is niet duidelijk of prasteron en metabolieten migreren naar gebieden dichtbij de locatie van toediening (baarmoederhals, baarmoeder). Middels een major objection wordt de firma verzocht de consequenties van de mogelijke migratie naar deze gebieden te bediscussiëren. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over werkzaamheid, veiligheid en kwaliteit. De klinische relevantie van het aangetoonde effect op dyspareunie en vaginale droogheid is onduidelijk, een vergelijking met een actieve comparator ontbreekt en de gevolgen van mogelijke migratie van prasteron naar gebieden dichtbij de toedieningslocatie zijn niet bekend. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 15

16 Agendapunt 3.2.d Lenvatinib Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Lenvatinib lenvatinib harde capsules: 4 mg en 10 mg RVG-nummer , Zaaknummer Oncologie L01XE Centrale procedure: Rapporteur = België, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Lenvatinib is indicated in combination with everolimus for the treatment of patients with unresectable advanced or metastatic renal cell carcinoma (RCC) following one prior vascular endothelial growth factor (VEGF)-targeted therapy. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken De aanvraag wordt onderbouwd met de resultaten van een klinische studie waarin bij 153 patiënten de werkzaamheid van combinatie lenvatinib+everolimus is vergeleken met de werkzaamheid van lenvatinib monotherapie en de werkzaamheid van everolimus monotherapie. De resultaten laten een 10 maanden Progression Free Survival (PFS) winst zien voor de combinatie lenvatinib+everolimus ten opzichte van de individuele monotherapieën. Dit effect wordt ondersteund door een significante verbetering in Overall Response Rate (ORR) en Overall Survival (OS). De resultaten op gebied van PFS zijn indrukwekkend en wijzen op een potentieel groot klinisch voordeel voor deze specifieke patiëntenpopulatie. De sample size is echter beperkt en ondanks de randomisatie is er mogelijk sprake van relevante onbalans in baseline karakteristieken. Samen met het open-label karakter van de studie en de relatief korte follow-up zorgt dit ervoor dat geen adequate afweging van de benefit/risk balans kan worden gemaakt. Er is geen optimale dosering vastgesteld en dit is een major objection. Het effect dat wordt gezien is behaald met een dosering die slecht verdragen wordt. De toxiciteit van de combinatie lenvatinib+everolimus is substantieel; in de klinische studie leiden de bijwerkingen tot dosisreducties en tot staken van behandeling. De firma dient data overleggen voor een dosering die een beter veiligheidsprofiel heeft en een vergelijkbaar effect geeft. Gelet op de toxiciteit heeft sequentiële behandeling met lenvatinib en everolimus de voorkeur boven combinatiebehandeling. Hierover zijn echter geen data beschikbaar. Vanuit dit oogpunt dient de firma de rationale voor het combineren van lenvatinib met everolimus verder te bediscussiëren. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Verschillende aspecten in de studie zorgen ervoor dat geen adequate afweging van de benefit/risk balans kan worden gemaakt. Tevens is geen optimale dosering vastgesteld. Gelet op de toxiciteit wordt het vaststellen van een optimale dosering essentieel geacht. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 16

17 Agendapunt 3.2.e Nonacog beta pegol Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Nonacog beta pegol nonacog beta pegol poeder en oplosmiidel voor oplossing voor injectie: 500 IE, 1200 IE en 2000 IE Hematologie B02BD Centrale procedure: Rapporteur = Oostenrijk, Co-Rapporteur = Frankrijk RVG-nummer , , Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment and prophylaxis of bleeding in patients with haemophilia B (congenital factor IX deficiency) [TRADENAME] can be used for all age groups. Kwaliteit Nonacog beta pegol is een New Active Substance (NAS). Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Door de toevoeging van PEG is de halfwaardetijd langer dan dat van de beschikbare alternatieven waardoor dit geneesmiddel minder vaak hoeft te worden toegediend. Non-klinische onderzoeken Herhaalde-dosistoxiciteitsstudies met apen en ratten laten zien dat PEG zich ophoopt in specifieke hersenstructuren. Middels een major objection wordt de firma verzocht te bediscussiëren welke risico s dit met zich meebrengt. Tevens dient te worden bediscussieerd hoe PEG wordt geklaard wordt uit de hersenen. Klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Een major objection resteert over de ophoping van PEG in specifieke hersenstructuren die wordt gezien in dierstudies. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 17

18 Agendapunt 3.2.f Tivicay Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Tivicay dolutegravir RVG-nummer , Zaaknummer Geregistreerd filmomhulde tabletten: 50 mg Aangevraagd - filmomhulde tabbletten :10 mg en 25 mg Infectieziekten J05AX12 Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Frankrijk Het betreft de 1 e ronde van een variatie en een line-extension via de centrale procedure. De variatie betreft een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Tivicay is indicated in combination with other anti-retroviral medicinal products for the treatment of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infected adults, and adolescents and children above 12 6 years of age. Toe te voegen tekst is onderstreept. Met de line-extension worden twee nieuwe sterktes (10 mg en 25 mg) aangevraagd. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken De 10 mg sterkte is niet dosis-proportioneel met de 50 mg sterkte en er is geen vergelijkbare dissolutie aangetoond. Hierover is een major objection geformuleerd. Daarnaast is een major objection geformuleerd over de voorgestelde dosering die niet optimaal is; bij kinderen blijkt de variabiliteit in blootstelling groter dan bij volwassenen. Tot slot wordt de firma middels een aantal other concerns verzocht het veiligheidsprofiel bij kinderen beter te karakteriseren. Het College is negatief ten aanzien deze indicatie met deze sterkten. Major objections resteren over dosisproportionaliteit, vergelijkbare dissolutie en de dosering die niet optimaal is voor kinderen. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 18

19 Agendapunt 3.2.g Tookad Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Tookad padeliporfin RVG-nummer , Zaaknummer poeder voor oplossing voor injectie: 200 mg en 400 mg Oncologie L01XD Centrale procedure: Rapporteur = Portugal, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of low-risk localised prostate cancer in adult males. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Het werkingsmechanisme is bediscussieerd door de firma, maar er is geen nonklinisch proof of concept aangeleverd voor de behandeling van mannen met laagrisico gelokaliseerde prostaatkanker. Tevens is padeliporfin niet getest in adequate diermodellen. Hierover is een major objection geformuleerd. De major objections die de Rapporteur formuleert over analytische validatiekwesties en over de uitscheidingsroute vindt het College other concerns. Klinische onderzoeken In een aantal klinische studies is de werkzaamheid van padeliporfin vergeleken met active surveillance bij patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker. Met de huidige beschikbare data is onvoldoende aangetoond dat sprake is van een positieve benefit/risk balans. Gelet op het huidige geaccepteerde paradigma van active surveillance dient te worden bediscussieerd of de behandeling van patiënten met laagrisico prostaatkanker noodzakelijk is en welk voordeel van behandeling met Tookad biedt voor de patiënt. Om dit voordeel te kunnen beoordelen is na behandeling met Tookad is een structurele follow up nodig waarin een eventuele terugkeer van de ziekte adequaat kan worden geïdentificeerd. De werkzaamheid van gedeeltelijke behandeling met Tookad behoeft nadere discussie, aangezien een prostaatbiopsie onvoldoende sensitief is om de aandoening te detecteren en gebleken is dat na behandeling met Tookad nog kankerfoci aanwezig kunnen zijn. Dit leidt ertoe dat de relevantie van het coprimaire eindpunt absence of any histology result definitively positive for cancer at 24 months ter discussie wordt gesteld. De firma wordt gevraagd te bediscussiëren of Overall Survival (OS) data nodig zijn. Over bovenstaande kwesties is een major objection geformuleerd. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de specificiteit van padeliporfin die onvoldoende is onderzocht in diermodellen, en over de benefit/risk balans. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 19

20 Agendapunt 3.2.h Zioxtenzo Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Zioxtenzo pegfilgrastim RVG-nummer Zaaknummer oplossing voor injectie: 6 mg/0,6 ml Oncologie L03AA13 Centrale procedure: Rapporteur = Oostenrijk, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Reduction in the duration of neutropenia and the incidence of febrile neutropenia in adult patients treated with cytotoxic chemotherapy for malignancy (with the exception of chronic myeloid leukaemia and myelodysplastic syndromes). Dit is een biosimilar aanvraag met Neulasta als referentiegeneesmiddel. De aangevraagde indicatie is gelijk aan de indicatie voor Neulasta. Kwaliteit, Non-klinische & Klinische onderzoeken Op gebied van kwaliteit lijkt biosimilarity voldoende te zijn aangetoond. De farmacokinetiek/farmacodynamiek (PK/PD) studies laten echter een 10% verschil in blootstelling zien tussen Zioxtenzo en het referentiegeneesmiddel. De oorzaak hiervoor is onbekend en de impact hiervan op de biosimilarity exercise is onduidelijk. Middels een major objection wordt de firma verzocht de impact van dit PK verschil op de biosimilarity exercise verder te bediscussiëren. De twee uitgevoerde klinische studies verschaffen in dit opzicht geen duidelijkheid. Deze studies laten zien dat de werkzaamheid van Zioxtenzo bij borstkankerpatiënten vergelijkbaar is met de werkzaamheid van het referentiegeneesmiddel. Klinische studies kunnen een ondersteunende rol spelen in de totale biosimilarity exercise maar de data uit deze studies zijn in dit geval niet bepalend. Verschillen in PK/PD of verschillen op gebied van kwaliteit hoeven niet noodzakelijkerwijs te worden vertaald in klinische observaties maar kunnen doorslaggevend zijn in het bepalen van biosimilarity. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data is biosimilarity onvoldoende aangetoond. Het is niet duidelijk wat de impact is van het 10% verschil tussen Zioxtenzo en het referentiegeneesmiddel dat wordt gezien op gebied van PK. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 20

21 Agendapunt 3.2.i Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 21

22 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 22

23 Agendapunt 3.3.b Pyrrolizidine alkaloiden Productnaam Diversen Werkzaam diversen Farmaceutische diversen Indicatiegebied diversen ATC-code diversen Procedure Nationale procedure RVG-nummer diversen Zaaknummer Het betreft een discussie over de aanwezigheid van pyrrolizidine alkaloïden in (traditionele) kruidengeneesmiddelen. Begin 2016 werd bekend dat voedingsmiddelen en mogelijk ook geregistreerde kruiden(geneesmiddelen) verontreinigd zijn met pyrrolizidine alkaloïden (PA s). PA s zijn een grote groep stoffen die door enkele plantensoorten van nature worden aangemaakt, en waarvan bekend is dat een aantal van deze stoffen in zeer lage concentratie leverschade kunnen veroorzaken met mogelijk een verhoogd risico op kanker. Gegevens van verschillende Europese instellingen laten zien dat het een wijdverbreid probleem betreft waarbij de branche al langer wordt gestimuleerd om tot een stapsgewijze oplossing te komen. De stand van zaken is nu als volgt. Het CBG is door de Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) geïnformeerd over het feit dat in februari 2016 in het Verenigd Koninkrijk zes batches van kruidengeneesmiddelen zijn teruggeroepen die zijn geregistreerd voor de Engelse markt, met als actief kruiden Sint Janskruid (Hypericum perforatum). De kruidengeneesmiddelen met deze batches van het kruiden hadden geen handelsvergunning voor de Nederlandse markt. Ook is de betreffende leverancier van het kruiden Hypericum niet de leverancier voor de vier in Nederland geregistreerde Hypericum perforatum bevattende kruidengeneesmiddelen. Sinds begin april 2016 wordt Europees binnen het Kruidencomité (Committee on Herbal Medicinal Products [HMPC]) gewerkt aan inventarisatie van alle beschikbare data, het invoeren van realistische specificaties voor PA s en het afstemmen van nationale maatregelen en communicatie hierover. Tot op heden is nog niet bekend of in Nederland kruidengeneesmiddelen met een onacceptabel gehalte aan PA s zijn geregistreerd. Het CBG heeft begin april een brief gestuurd naar alle Nederlandse registratiehouders waarin hen wordt gevraagd duidelijkheid te verschaffen over het voorkomen van PA in producten met handelsvergunning in Nederland. De reacties van de registratiehouders worden thans geanalyseerd. Inmiddels heeft overleg plaatsgevonden met het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn, en Sport (VWS), de Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit (NVWA), en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ). Hierbij is onderling informatie uitgewisseld over dit onderwerp. Benadrukt wordt dat het om een verontreinigingsincident gaat, en niet om een structureel probleem voor alle kruidenpreparaten. Het College spreekt zijn zorgen uit over dit onderwerp. Binnen een aantal weken wordt een geharmoniseerde Europese aanpak vastgesteld. Vergeleken met een nationale aanpak leidt een geharmoniseerde Europese aanpak sneller tot de gewenste zekerheid voor de nationale situatie. Daarom wordt besloten de Europese lijn te volgen. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 23

24 Agendapunt 3.3.c Producten firma Wise Pharmaceuticals Ltd. Productnaam Producten firma Wise Pharmaceuticals Ltd. Werkzaam diversen Farmaceutische diversen Indicatiegebied diversen ATC-code diversen Procedure Nationale procedure RVG-nummer diversen Zaaknummer Het betreft een voornemen tot schorsen van de producten van de firma Wise Pharmaceuticals Ltd. aangezien de firma niet reageert op herhaaldelijke verzoeken om voor een aantal producten de productinformatie bij te werken. Het gaat hier o.a. om de implementatie van de artikel 31 arbitrageprocedure tekst voor domperidon (2014), de artikel 31 arbitrageprocedure tekst voor diclofenac (2013), de artikel 30 arbitrageprocedure tekst voor amoxicilline (2015), implementatie van teksten die vastgesteld zijn voor captopril en piroxicam in de Pharmacovigilance Working Group (resp en 2011), implementatie van de Periodic Safety Update Single Assessment (PSUSA) uitkomst voor spironolacton (2015) en een Active Substance Master File (ASMF) zaak voor atenolol (2008). De firma heeft in 2005 een algemene brief gestuurd dat alle correspondentie naar een adres in Engeland gestuurd kan worden. Sindsdien heeft de firma geen variaties of andere documenten naar het CBG gestuurd. De firma heeft ook nooit gereageerd op Good Manufacturing Practice (GMP) non-compliance meldingen. De firma kan dus ook op het punt van kwaliteitsissues en GMP noncompliance meldingen niet adequaat reageren. Daarom nu het voorstel om de producten van de firma Wise te schorsen om op deze wijze de firma te manen tot actie. De producten van Wise Pharmaceuticals Ltd. zijn ofwel nooit in Nederland in de handel geweest ofwel uit de handel genomen. Aangezien de producten niet (meer) in Nederland in de handel zijn, worden geen problemen voorzien als de registratie van deze producten wordt doorgehaald. Het College besluit de handelsvergunningen van de producten van de firma Wise Pharmaceuticals Ltd. te schorsen. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 24

25 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PRAC-verslag april en agenda mei 2016 Het College heeft kennisgenomen van het verslag en de agenda van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het openbare verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA). Agendapunt 4.1.b Lareb bijgewerkt overzicht - nieuwe orale antidiabetica In de 833 e Collegevergadering (d.d. 2 juli 2015) rapporteerde Lareb 344 meldingen die worden geassocieerd met nieuwe orale antidiabetica. Toen werd geconcludeerd dat de beoordeelde meldingen geen verdere aandacht behoeven. Lareb verschaft het College nu een bijgewerkt overzicht (tot februari 2016) van meldingen die worden geassocieerd met nieuwe orale antidiabetica. De nationale databse bevatte op 2 februari meldingen die worden geassocieerd met nieuwe orale antidiabetica. In totaal betroffen het 845 bijwerkingen, waarvan er 391 als ernstig werden aangemerkt. De meeste bijwerkingen waren van gastrointestinale aard. In 15 gevallen was sprake van een fatale afloop. Benadrukt wordt dat de gevallen met fatale afloop erg heterogeen waren en in de meeste gevallen een andere doodsoorzaak niet kon worden uitgesloten. Tevens kon voor een aantal fatale gevallen de causaliteit niet adequaat worden beoordeeld. Geconcludeerd wordt dat er geen nieuwe veiligheidskwesties aan het licht zijn gekomen. In de huidige productinformatie komen de gemelde bijwerkingen voldoende aan bod. Op dit gebied wordt geen verdere actie noodzakelijk geacht. De Diabetes Vereniging Nederland (DVN) wordt geïnformeerd over dit bijgewerkte Lareb overzicht. Agendapunt 4.1.c Lareb overzicht - Substitutie anti-epileptica Het betreft een overzicht van gemelde bijwerkingen die zijn gezien na (generieke) substitutie van anti-epileptica. Gelet op de nauwe therapeutische breedte van deze geneesmiddelen en de fysieke, psychische en psychosociale consequenties van een epileptische aanval is het erg belangrijk om meldingen van bijwerkingen na generiek substitutie goed te monitoren. De kanttekening wordt geplaatst dat niet duidelijk is of er veel geswitcht wordt en er weinig gemeld wordt, óf dat er weinig meldingen zijn omdat er weinig geswitcht wordt. Het overzicht geeft geen eenduidig antwoord op een al dan niet verantwoorde generieke uitwisseling van anti-epileptica. Het wordt zeer belangrijk geacht dat de generieke uitwisseling van anti-epileptica nauwkeurig gemonitord blijft worden. Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Twee adviezen zijn zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 25

26 Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken De bespreking van twee wetenschappelijke zaken blijft op grond van commerciële overwegingen vertrouwelijk. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Agendapunt 6.4.a Reglement Jong CBG Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen heeft vorig jaar besloten tot het oprichten van een Jong CBG. De werving voor de leden van het Jong CBG is eind 2015 gestart en in maart jl. succesvol afgerond. Het Jong CBG start met 14 leden. Het Jong CBG wordt ingericht als een Commissie van het CBG, de leden worden benoemd door het CBG. Geagendeerd is het Reglement voor het Jong CBG. Dit Reglement is opgesteld in lijn met het reglement voor de Raad van Advies. Het Reglement wordt vastgesteld door het College. Jong CBG heeft op 26 mei zijn eerste bijeenkomst. Dan wordt ook het gepubliceerd op de CBG-website. Agendapunt 6.4.b Gedragscode en integriteitsbeleid Het integriteitsbeleid van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen is vervat in de Gedragscode en integriteitsbeleid College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. De laatste versie van dit document is vastgesteld op 9 januari Daarbij is aangesloten bij het integriteitsbeleid van de EMA, maar op onderdelen waren er andere keuzes gemaakt. Nadien is het integriteitsbeleid van de EMA gewijzigd en kwamen er bij de toepassing van het CBG integriteitsbeleid in de praktijk zaken naar boven die om een herziening van de Gedragscode vroegen. In de stukken treft u hiertoe een voorstel. De belangrijkste voorgestelde wijzigingen wordt worden toegelicht aan het College. Het College stemt in met de voorgestelde wijzigingen en stelt de Gedragscode opnieuw vast. De gedragscode wordt gepubliceerd op de CBG website. Binnen een jaar zullen alle verklaringen van belangen aan het nieuwe beleid zijn getoetst. Voor Collegeleden zal dit binnen drie maanden gebeuren. Agendapunt 6.4.c Conceptdata Collegevergaderingen in 2017 Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Actiepuntenlijst Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering. 854e Collegevergadering 4 mei pagina 26