Twee patienten met hypertensie

Transcriptie

1 Twee patienten met hypertensie

2 De patient met hypertensie Normaal, compliant vaatstelsel Laag risico op HVZ Arteriele stijfheid, Athero/arteriolosclerose Hoog risico op HVZ Behandeling? Look for cause Behandeling, maar niet perse op streefwaarde Look for effect RAS dependent hoog renine HT Volume dependent laag renine HT

3 Een jonge patient met hypertensie 42 jarige vrouw verwezen met hypertensie 165/105 mmhg Laatste tijd vaak hoofdpijn, gejaagd. Rookt 5 sig dd FA: HT + bij moeder ~40 jr, 1 zus bij nefroloog (reden?) Med: oraal anticonceptivum Intox: spor. drop, verder - LO: Nl., BMI 28, BP 172/106 li ~ re, pols 92 r/a, art. fem. palp. Lab.: K 3.6 mmol/l, kreat 76 umol/l Urine: microalb./kreat 13.5 mg/mmol ECG: geen LVH

4 Een patient met hypertensie Hypertensie (symptomatisch?) met microalbuminurie bij overgewicht en positieve familie-anamnese Differentiaal diagnose? Essentieel Anticonceptiepil Parenchymateuze nierziekte Hyperthyreoidie Primair hyperaldosteronisme Feochromocytoom Renovasculair Coarctatio

5 Essentiele hypertensie: Multifactoriele aandoening veroorzaakt door: I. complex genetische predispositie (enkele zeldzame monogenetische varianten) + II. omgevingsfactoren (calorieën/zout, stress, alcohol,...) III. leeftijdsgerelateerde toename vaatwandstijfheid IV. afname aantal nefronen +

6 Bloeddruk en overgewicht Wild, S. H et al. BMJ 2006;333:

7 Anticonceptiepil OAC: bloeddruk +6/3 mmhg ±1% matig-ernstige HT; na maanden/ jaren RR op HT: 1.8 ( ) oestrogenen: angiotensinogeen in de lever stoppen OAC: effect op bloeddruk na 3 mnd weg progestagenen alleen, Mirena spiraal Nurses Health Study, Circulation 1996;94:

8 Hyper & hypothyreoidie Hypothyreoidie - odds ratio HT prevalentie 3% polikliniek - in normale range geen associatie tussen THS en bloeddruk Hyperthyreoidie - associatie T3 ~ afw. HD circulatie - systolische HT bij jonge pnten Streeten, Hypertension 1988: 78

9 Hyper & hypothyreoidie Circulation 2007:1725

10 Wat zou je doen? Oraal anticonceptivum stop Vervolg casus Sediment: geen afw. Echo-nieren: normale vorm en grootte van de nieren bdz. Lab: TSH 1.0 me/l feo-diagnostiek? Na 2 maanden: bloeddruk 168/102 mmhg Verdere diagnostiek?

11 Wie komt in aanmerking voor verder onderzoek naar sec. oorzaken? 1. potentieel diagnostische clue (PDC) uit anamnese, lich. ond., standaard lab. onderzoek 2. therapieresistente of maligne hypertensie 3. jonge patienten (<30 jr) met HT zonder duid. aanwijsbare oorzaak (obesitas, belaste FA HT*) * bij sterk positieve FA voor HT op jonge leeftijd denk aan zeldzame genetische vormen

12 Kans op genezing Trinquart L, Hypertension 2010 Outcome of APA following surgery: Age < 44 jr OR 6.2 for cure vs Age 44 jr Celen O, Arch Surgery 1996

13 Kans op iets bijzonders Bij FA ++: PRA, aldosteron Bij FA clues: EAI directe angiografie

14 Vervolg casus N<0.6 nmol/l N<3.26 umol/24 uur

15 Blood vessel DHPG 98% 7% NE 93% COMT NE NMN EPI MN Adrenal medulla NE 40% NMN 60% 90% MN 10% 99% EPI 16% 44% COMT Extraneuronal NE DHPG Sympathetic neuron

16 Klinische verdenking Indien normaal tumor uitgesloten 24-uurs urine metanefrines of plasma metanefrines < 4x stijging v. bovengrens tumor mogelijk Sterke stijging >4 x v. bovengrens tumor waarschijnlijk herhalen plasma of urine metanefrines normaal tumor uitgesloten Supressie van NA (of NMN) tumor uitgesloten Metanefrines blijven verhoogd Clonidinetest Geen supressie van NA (of NMN) tumor waarschijnlijk Beeldvorming

17 Screening voor hyperaldosteronisme Prevalentie primair hyperaldosteronisme 0.5 % to 2 % in ongeselecteerde hypertensieven ~ 5% na verwijzing Hypokaliemie in % aanwezig (normaal kalium in %!) Kans op genezing hypertensie en in geval bijnierhyperplasie spironolacton of eplerenon (for men) effectiever

18 Hyperaldosteronisme AGT - natriumretentie renine ATI ACE ATII aldosteron plasma aldosterone increased increased decreased plasma renin decreased increased decreased kaliumverlies Primary hyperaldosteronism Secondary hyperaldosteronism Pseudohyperaldosteronism

19 Initiële test s ochtends, zittend - kalium, natrium (evt. bicarbonaat) - plasma aldosteron - plasma renine (activiteit of concentratie) Aldosterone/Renin Ratio (ARR) Alfa-blokkers en/of NDP/lang werkende DP calciumblokkers Normaal kalium, stop oestrogenen, GEEN drop/zoethout Stop kaliumsparende diuretica en beta blokkers 4 weken, ACE/ARB>2 weken

20 Drop of zoethoutthee Cholesterol Pregnenolon Progesteron 17a-OH-pregnenolon 11-deoxycorticosteron 17a-OH-progesteron Corticosteron ALDOSTERON glycerizinezuur - 11-deoxycortisol CORTISOL MR 11- hydroxysteroid dehydrogenase CORTISON

21 Non suppressibility with NaCl load Sens Spec Zout bel. test 96% 93% NaCl capsules 3 x 2 gram 3 dagen Aldosteron-excretie urine > 39 nmol/24 hr Na-uitscheiding > 200 mmol/24 hr

22 Primair hyperaldosteronisme Aldosteron prod. adenoom genezing %, beter >90% mutatie KCNJ5 (40%) = kalium efflux calcium influx aldosteron productie Scholl, Nat Genet 2013; Choi M, Science 2011; Scholl, PNAS 2011 Bilaterale bijnierhyperplasie Spironolacton of eplerenon (for men) effective

23 Vervolg casus Lab: PRA 0.5 nga1/ml/hr, aldosteron 0.30 nmol/l, ratio <0.7 Urine: Natrium 245 mmol/24 uur, Kalium 45 mmol/24 uur Conclusie? Verder beleid?

24 Behandelen? CBO 2011

25 Misclassificatie Test karakteristieken van 2 bloeddruk metingen tijdens 2 visites voor diagnose hypertensie PPV~ 10-50% op diagnose hypertensie Marshall, BMJ 2010/Med Dec Making 2006

26 Lloyd-Jones, JAMA 2012 Life-time risk

27 NICE guideline: behandelen als ABPM bij 150/95 mmhg en bij 135/85-150/95 mmhg ~ CVR/TOD NICE 2011 NICE richtlijn

28 Hoe behandelen? Cambridge schema Jong, West-Europees Oud, Afrikaans 1: A (of B) C (of D) 2: A + C A + C 3: A + C + D Resistente HT 4: E = Evaluatie E(plerenon) 5: Beta blokker / Alfa blokker

29 Dickerson J. & Brown M., Lancet 1999

30 Kaplan Meier for Primary Endpoint Cumulative event rate ACEI / HCTZ CCB / ACEI 20% Risk Reduction p = Time to 1 st CV morbidity/mortality (days) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) INTERIM RESULTS Mar 08

31 Samenvatting Hypertensie bij jong= zoeken naar uitlokkende/ wegneembare factoren obv PDC s (anamnese, lich. ond., lab.), evt. PRA, aldosteron. Bij de behandeling rekening houden met slechte voorspellende waarde spreekuurmeting en afwegen korte vs lange termijn risico. Gezien slechte predictieve waarde spreekuurmeting ~ behandelen obv ABPM

32 Een wat oudere hypertensieve diabeet 65 jarige man, verwezen door cardioloog ivm hypertensie. Bekend met coronarialijden (NYHA II/IV) en diabetes mellitus type 2. Med. metoprolol ZOC 100 mg, HCTZ 12.5 mg, lisinopril 20 mg, Ascal, simvastatine, metformine Bloeddruk 170/75 mmhg liggend,154/73 mmhg staand na 1. min. Lab.: K 4.0 mmol/l, kreat 140 umol/l, glucose 8 mmol/l, HbA1C 52 mmol/mol. ECG: SR, doorgemaakt OWI?, geen LVH Urine: micralb/kreat 12.8 mg/mmol.

33 Geisoleerde systolische hypertensie bij DM type 2 met micro- en macrovasculaire schade Differentiaal diagnose? Differentiaal diagnose Essentieel Renovasculair +/- witte jas effect? Wat zou je doen? Autonome dysfunctie

34 ABM, 96% geslaagde metingen, slaap: slecht DagGem: 163/76 mmhg, NachtGem: 182/85 mmhg Reversed Dip

35 Niet dippen of reverse dippen Slapeloosheid, OSAS Diabetes mellitus, nierinsufficientie, hartfalen Ouderen of van Afrikaanse afkomst Secundaire hypertensie: Cushing, Conn, NAS Autonomoom falen: m. Parkinson, bij diabetes

36 Dipping status en CV risk Verdecchia, Hypertension 2012

37 65 jarige man, verwezen door cardioloog ivm hypertensie. Bekend met coronarialijden (NYHA II/IV) en diabetes mellitus type 2. Med. metoprolol ZOC 100 mg, HCTZ 12.5 mg, lisinopril 20 mg, Ascal, simvastatine, metformine Bloeddruk 170/75 mmhg liggend,154/73 mmhg staand na 1. min. Lab.: K 4.0 mmol/l, kreat 140 umol/l, glucose 8 mmol/l, HbA1C 52 mmol/mol. ECG: SR, doorgemaakt OWI?, geen LVH Urine: micralb/kreat 25.6 mg/mmol. ABPM:DagGem: 163/76 mmhg, NachtGem: 182/85 mmhg

38 Natriumbeperking 14 consecutive pnts referred with RHT Age 49±13 jaar, 60% male, 53% white UNa 240+/-70 mmol/24 hrs (normal 100 mmol/ 24 hrs) 12 pnts with RHT Low salt (50 mmol/24 hrs) High salt (250 mmol/24 hrs) 20 mmhg 10 mmhg Pimenta, Hypertension 2009:475

39 MR antagonists Lower PRA, but not aldosterone predicts BP response ~ volume overload

40 R amlodipine 10 mg ~ enkeloedeem ~ Lerdip 20 mg R Lasix retard 60 mg icm spironolacton 25 mg Med. metoprolol ZOC 100 mg, Lasix ret. 60 mg, lisinopril 20 mg, spironolacton 25 mg, Lerdip 20 mg, Ascal, simvastatine Geen bijw. of orthostase. Spreekuur 154/70 mmhg liggend -130/65 mmhg staand ABPM:DagGem: 138/68 mmhg, NachtGem: 125/70 mmhg Lab. K 4.5 mmol/l, kreat 175 umol/l. Urine: microalb./kreat 8.5 mg/mmol.

41 Cardiovascular events according to increasing difference between ambulatory and office BP Verdecchia, P. et al., Hypertension 1997

42 ACCORD ROADMAP ALTITUDE Age GFR Baseline BP 139/76 136/80 135/74 Microalb/kreat 14 mg/g 4 mg/g 200 mg/g Retinopathy 49%? 37% CVD% (almost all CAD) 48 Target BP 119/64 126/74 133/73 Outcome Geen verschil in HVZ Minder microalbuminurie Geen verschil in HVZ Verhoogd risico op overlijden door HVZ

43 Samenvatting Hypertensie bij ouderen/hoog CVR Vaak volume afhankelijk ~ niet dippen (CD>>AB) Bij diabetes: vaker resistent (CAVE autonome dysfunctie) Lower better: accepteer microalb. indien target bereikt (<140/90 mmhg bij HVZ/DM en < mmhg bij 70+ zonder HVZ/DM)

44

45 Welke screening? Bij laag-onderdrukt renine/pra + meetbaar aldosteron direct zoutbelastingstest. 2 liter NaCl 0.9% in 4 uur plasma aldosteron <235 pmol/l Na-uitscheiding > 200 mmol/24 hr R NaCl capsules 3x 2 gram 3 dagen urine aldo. >39 nmol=14 ugr/24 hr Sens 72% Spec 91% Sens 96% Spec 93%

46 Adrenal venous sampling Aldosterone / cortisol (A/C right/ A/C left) 222 / / / continuous ACTH administration -selectivity: cort av /cort perif >3 -lateralisation: A/C ratio L-R or R-L>4 Courtesy of Jaap Deinum

47 AVS of CT? 38 artikelen, 950 pat. Terecht niet geopereerd* Terecht geopereerd (67%) * 24.8% 37.4% Unilaterale aldosteronproduktie = adenoom, volgens CT-scan 19.1% 3.9% Had geopereerd moeten worden* Onterecht geopereerd (33%) * *: terecht/onterecht indien AVS juist Kempers et al. 2009

48 Welke ratio? Aldosterone/Renin Ratio (ARR) aldosterone renin ARR ng/dl ng/ml/hr <20 nmol/l nmol/l/hr <0.71 nmol/l me/l <0.091

49 AVS of CT? Onterecht niet geopereerd: MRA Onterecht geopereerd? N=40 patienten met APA zonder lateralisatie Sukor N, JCEM 2009

50 Prevalentie nierarteriestenose: een metaanalyse van patienten Bilateral Unilateral Hypertension Elderly CAG CVA ESRF DM+HT Ref/Sev HT AAA CHF PAD De Mast et al.

51 Streefwaarde:Ontarget Ramipril Telmisartan Combination N Age % females % CAD % Stroke/TIA % Diabetes BP 141.8/ / /82.1 GFR Ontarget, NEJM 2008; Lancet 2008

52 Ontarget: time to first CVE Ramipril Telmisartan Combination Bloeddruk 136/78 135/77 134/76 Ontarget, NEJM 2008; Lancet 2008

53 MRA bij diabeten met RHT N=119 pnten met DM2 en >130/80 mmhg bij ABPM Spironolacton 25 mg 50 mg als BP 130/80 mmhg. ABPM voor en na (16 weken) Hyperkaliemie: discontinuatie in 1, dosisreductie in 3 Oxlund, ESH 2013

54 ACCORD ROADMAP ALTITUDE Age GFR Baseline BP 139/76 136/80 135/74 Microalb/kreat 14 mg/g 4 mg/g 200 mg/g Retinopathy 49%? 37% CVD% (almost all CAD) 48 Target BP 119/64 126/74 133/73 Outcome No difference in CV events Decreased risk of non-fatal stroke Reduction in microalbuminuria No differences in composite endpoint Increased risk of death from CVE Tendency to increased CVE (p=0.12 for PE) Stopped prematurely for futility

55 Diastolic BP and risk of MI/Stroke Messerli, Ann Intern Med 2006: 884

56 HYVET Trial: Outcomes Blood pressure in the Intention-to-Treat Population Blood Pressure (mmhg) Follow-up (years) I Target BP <150/80 mmhg Placebo Indapamide SR +/- perindopril Copyleft Clinical Trial Results. You Must Redistribute Slides N Engl J Med 2008;358/ACC 2008

57 HYVET Trial: Outcomes Main Fatal and Nonfatal End Points in the Intention-to-Treat Population Fatal stroke All cause mortality NNT 60 NNT 20 N Engl J Med 2008;358/ACC 2008

58 HYVET Trial: Outcomes Blood pressure in the Intention-to-Treat Population Blood Pressure (mmhg) Follow-up (years) I Target BP 150/80 mmhg Placebo Indapamide SR +/- perindopril Copyleft Clinical Trial Results. You Must Redistribute Slides N Engl J Med 2008;358/ACC 2008

59 Beslisboom PRA en aldosteron plasma renine onderdrukt/laag hoog plasma aldosteron -high-renin hypertension -nierarteriestenose -maligne hypertensie -reninoom laag - drop/zoethoutthee - hypercortisolisme - teveel deoxycortison - Liddle syndroom - AME - Gordon s syndrome hoog - low renin hypertension - APA/ bijnierhyperplasie - GRA

60 HYVET Trial: Outcomes Main Fatal and Nonfatal End Points in the Intention-to-Treat Population Fatal stroke All cause mortality NNT 60 NNT 20 N Engl J Med 2008;358/ACC 2008

61 Diastolic BP and risk of MI/Stroke Messerli, Ann Intern Med 2006: 884

62 Cambridge schema Jong, West-Europees Oud, Afrikaans 1: A (of B) C (of D) 2: A + C A + C 3: A + C + D Resistente HT 4: E = Evaluatie Add: E(plerenone) 5: Beta blokker / Alfa blokker

63

64

65 Laragh et al. Textbook Hypertension Volume 1.

66 Cambridge schema Jong, West-Europees Oud, Afrikaans 1: A (of B) C (of D) Dickerson J. & Brown M., Lancet 1999

67 Oslo studie RCT in 785 mannen jaar met bloeddruk mmhg, behandeld voor 5 jaar Bloeddruk >160/100 mmhg: ARR 7-8% ~ NNT = 13 in 5 jaar Helgeland, Am J Med 1980

68 Essentieel vs Secundair Trinquart L, Hypertension 2010 Outcome of APA following surgery: Age < 44 jr OR 6.2 for cure vs Age 44 jr Celen O, Arch Surgery 1996

69 Ontarget: Baseline Characteristics Ramipril Telmisartan Combination N Age % females % CAD % Stroke/TIA % Diabetes BP 141.8/ / /82.1 GFR Ontarget, NEJM 2008; Lancet 2008

70 Ontarget: time to first CVE Ramipril Telmisartan Combination Bloeddruk 136/78 135/77 134/76 Ontarget, NEJM 2008; Lancet 2008

71 ACCORD ROADMAP ALTITUDE Age GFR Baseline BP 139/76 136/80 135/74 Microalb/kreat 14 mg/g 4 mg/g 200 mg/g Retinopathy 49%? 37% CVD% (almost all CAD) 48 Target BP 119/64 126/74 133/73 Outcome No difference in CV events Decreased risk of non-fatal stroke Reduction in microalbuminuria No differences in composite endpoint Increased risk of death from CVE Tendency to increased CVE (p=0.12 for PE) Stopped prematurely for futility

72 Systolic Blood Pressure Over Time ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 mm Hg 130mmHg Difference of 0.7 mmhg p<0.05* mmhg Month Patients *Mean values are taken at 30 months F/U visit DBP: 71.1 DBP: 72.8

73 Hypertensie en CVR 8 8x CV sterfte x 3 2 2x /80 140/90 160/ /110 SBP/DBP (mm Hg) Chobanian AV et al. JAMA. 2003;289: Lewington S et al. Lancet. 2002;360:

74 Kaplan Meier for Primary Endpoint Cumulative event rate ACEI / HCTZ CCB / ACEI 20% Risk Reduction p = Time to 1 st CV morbidity/mortality (days) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) INTERIM RESULTS Mar 08

75 Protocol to avoid contrast nephropathy egfr<45 ml/min of egfr<60 ml/min + diabetes of 2 of meer RF (leeftijd>70 jr, CHF, atherosclerosis) Day of contrast no diuretics, NSAID s and other nephrotoxic medication Sodiumbicarbonate iv (1,4%) 1 uur (3 ml/kg/hr) before, continue 1 ml/kg/hr during and up to 6 hr after contrast Serumkreatinine 24 hr post contrast

76 Monogenetische varianten HT jonge leeftijd met positieve familie anamnese 6 vormen, waarvan 5 invloed op NaCl transport in de nier Afwijkend PRA (laag/onderdrukt), aldosteron (laag, behalve in GRA)

77 Witte Jas hypertensie en witte jas effect Witte jas effect Witte jas hypertensie Nurse: r = 0.60; Self (home): r = 0.75 BMJ 2002;325:254

78 Prevalentie WCH: data > 5000 pnten Dolan E, BP Monit. 2004

79 Witte jas hypertensie Thuis bloeddrukmeten (compliantie!) Ambulante bloeddrukmeting (gouden standaard)

80 Compliantie Patients remaining on therapy at 1 year (%) Ang II receptor antagonists ACE inhibitors Calcium channel blockers ß-blockers Diuretic Bloom BS. Clin Ther 1998;

81 Hoe weet je of iemand compliant is? Vriendelijk naar informeren Pillen laten meenemen en tellen Apotheek bellen Pols ~ beta blockers, kalium ~ diuretica (thiazides en kaliumsparend), uraat ~ lis diuretica, PRA ~ renine blokkers, ACE ~ ACE remmers Stop alle medicatie, evalueer effect en begin opnieuw Meet serumspiegels van anti-hypertensiva

82 Ongunstige life-style Overgewicht: per 10 kg gewicht 6 /4 mmhg Te veel alcohol (> 4 IE/dd) 2 liter 10 liter

83 Overmatig zoutgebruik In populaties met weinig zoutgebruik (<50 gr/24 uur) komt HT niet voor Het gemiddelde NL dieet bevat mmol zout Vermindering van de hoeveelheid zout met 75 mmol/ 24 uur geeft een gemiddelde RR verlaging van 5/3 mmhg, maar kent grote individuele verschillen Werking ACE-remmers/ARB en diuretica enorm afhankelijk van hoeveelheid zoutinname.

84 Middelen die de bloeddruk verhogen Substance Raise Blood Pressure Interfere With Therapy Source of Substance Anabole steroiden Yes No Patient Caffeine Yes No Patient Cocaine Yes Yes Patient Ethanol Yes No Patient Nicotine Yes No Patient Orale anticonceptiva Yes Yes Patient Sympathomimetica Yes No Patient or clinician Nonsteroidal antiinflammatory agents Yes Yes Patient or clinician

85 Middelen die de bloeddruk verhogen Substance Raise Blood Pressure Interfere With Therapy Source of Substance Chlorpromazine Yes No Clinician Corticosteroiden Yes Yes Clinician Cyclosporine Yes No Clinician Erythropoietine Yes No Clinician Tricyclische antidepressiva Yes No Clinician

86 Secondary hypertension after referral Sinclair Anderson Omura Aantal pat Prim HT (%) Renale HT (%) excl Renovasc HT (%) Prim hyperaldo (%) S. van Cushing (%) Feochromocytoom (%) Obstructive sleep apnoea?

87 Initial screening test for PA Considerations: No spironolactone, no beta blockers (stop >6 weeks) ACE, ARB and HCT: PRA, +/- aldosterone (stop >2 weeks) CCB and alfa-blockers: no influence Try to get normal potassium concentrations!

88 3. HT under 30 with no apparent cause No apparent cause: no adiposity, DM, renal disease Work-up as in every hypertensive patient and therapy resistant hypertension + family history HT: ARR (+ FMD) - family history HT: ARR + FMD

89 How to check adherence? Ask about compliance (in a nice way) Pill count Contact local pharmacy Stop all medication and evaluate effect Pulse rate ~ beta blockers, potassium ~ thiazides and urate ~ loop diuretics Measure serum levels of anti-hypertensive drugs

90 Primary hyperaldosteronism? Causes: prev (%) aldosterone producing adenoma 64 idiopathic hyperaldosteronism 32 apparent mineralocorticoid excess <2 glucocorticoid-remediable aldosteronism <2 aldosterone-prod adrenocortical carcinoma 1 assoc. with other endocrine diseases <1

91 Causes of refractory hypertension Poor compliance and adherence to therapy White coat hypertension/effect Continued intake of drugs that raise blood pressure Unsuspected secondary cause

92 Effect of revascularization on blood pressure may improve blood pressure control and therefore CV risk Van Jaarsveld, NEJM 2000

93 Who should be screened for PA? Prevalence of primary aldosteronism 0.5 % to 2 % in unselected hypertensive patients (rare) Hypokalemia present in % (normal potassium in %!)

94

95