Behandeling van acute lymfatische leukemie bij kinderen en adolescenten

Transcriptie

1 Stand van zaken Behandeling van acute lymfatische leukemie bij kinderen en adolescenten Zijn we er bijna? Rob Pieters KLINISCHE PRAKTIJK Acute lymfatische leukemie is de meest voorkomende vorm van kanker onder de leeftijd van 18 jaar. De behandeling van ALL bestaat uit 2 jaar chemotherapie; beenmergtransplantatie en radiotherapie zijn bij slechts zeer weinig patiënten geïndiceerd. De belangrijkste chemotherapeutica in de behandeling van ALL zijn glucocorticoïden (dexamethason, prednison), vincristine, asparaginase, methotrexaat en 6-mercaptopurine. De genezingskans van kinderen en adolescenten met ALL is in de afgelopen 40 jaar gestegen van vrijwel 0% naar > 80%. Prognostisch belangrijke factoren zijn de leeftijd bij diagnose, genetische afwijkingen in de leukemiecellen en de initiële respons op therapie. Adolescenten met ALL hebben een veel betere prognose wanneer zij behandeld worden volgens een protocol voor kinderen met ALL dan volgens een protocol voor volwassenen. Genomisch onderzoek zal naar verwachting leiden tot een betere classificatie en een meer op maat gesneden behandeling voor iedere individuele patiënt. Acute lymfatische leukemie (ALL) is de meest voorkomende vorm van kanker op de kinderleeftijd. Eind jaren 60 van de vorige eeuw was de afloop van ALL vrijwel altijd fataal. Nu, ruim 40 jaar later, geneest meer dan 80% van de kinderen met ALL. Dit artikel geeft de stand van zaken betreffende ALL bij kinderen weer. Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis, afd. Kinderoncologie-hematologie. Prof.dr. R. Pieters, kinderoncoloog. Contactpersoon: prof.dr. R. Pieters (rob.pieters@erasmusmc.nl). Epidemiologie en etiologie In Nederland wordt jaarlijks bij circa 130 kinderen onder de 18 jaar ALL gediagnosticeerd. Dit betekent dat ongeveer 1 op de 1400 mensen op de kinderleeftijd ALL krijgt. De piekleeftijd bij diagnose ligt rond het 3-4e levensjaar en ALL komt iets vaker voor bij jongens dan bij meisjes. Slechts zelden is er sprake van een genetische predispositie voor het ontstaan van ALL, zoals bij kinderen met het downsyndroom. De oorzaak van ALL is onbekend. ALL ontstaat door meerdere opeenvolgende genetische beschadigingen in één en dezelfde voorlopercel van een lymfocyt, die leiden tot ongecontroleerde celproliferatie en een uitrijpingstop van deze voorlopercel. Meestal is de eerste genetische beschadiging reeds bij de geboorte in de hielprikkaart detecteerbaar en is dus de preleukemische kloon in utero ontstaan. Een voorbeeld is de meest voorkomende genetische afwijking bij ALL, de translocatie tussen chromosoom 12 en 21 die leidt tot het TEL-AML1-fusiegen; dit fusiegen NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1577 1

2 KLINISCHE PRAKTIJK wordt bij 1 op de 100 gezonde pasgeborenen gevonden. Leukemie treedt later echter op bij slechts 1 op de circa 50 van deze positieve kinderen, als gevolg van specifieke additionele genetische afwijkingen in dezelfde cel. 1 Omdat niet is aangetoond dat het eerder detecteren van ALL tot betere behandelingsmogelijkheden leidt, lijkt screening van gezonde kinderen niet zinvol. Symptomen De meeste symptomen van leukemie zijn een gevolg van verdringing van gezonde voorlopers van bloedcellen in het beenmerg: anemie met bijbehorende bleekheid en malaiseklachten, granulopenie of lymfopenie met infecties en trombopenie met petechiën en hematomen. Botpijn komt vaak voor; als gevolg hiervan willen jonge kinderen vaak niet meer lopen. Mediastinale uitbreiding bij T-cel-ALL kan leiden tot dyspnoe en het vena-cavasuperiorsyndroom. Eenzijdige testisvergroting en focale neurologische uitvalverschijnselen als gevolg van leukemische haarden zijn zeldzaam. Frequent worden lever- en miltvergroting en lymfadenopathie gevonden. Diagnostiek Vaak is er sprake van anemie en trombopenie. Leukocytose komt slechts bij de helft van de kinderen voor en leukopenie kan ook voorkomen bij ALL. Verdere diagnostiek vindt plaats door cytomorfologisch onderzoek, immunofenotypering en genetisch onderzoek van beenmerg, bloed en liquor. Bepaling van het exacte type ALL is van belang voor de prognose en het vaststellen van de juiste therapie. Prognostische factoren Veel klinische en biologische factoren voorspellen de overlevingskans, met name de leeftijd bij diagnose en genetische afwijkingen in de leukemiecellen (tabel 1). 2 Ook de initiële respons op therapie is zeer belangrijk voor de uiteindelijke genezingskans. Deze respons wordt morfologisch vastgesteld in het bloed na 1 week en in het beenmerg na 1 maand. Tegenwoordig wordt ook gebruik gemaakt van het opsporen van kleine hoeveelheden leukemiecellen tijdens de therapie middels PCR. Met deze techniek kan een minimale restziekte van één leukemiecel aangetoond worden tussen 10 4 á 10 5 normale cellen. 3 De hoeveelheid minimal residual disease (MRD) na 1 en 3 maanden therapie is van sterk prognostisch belang gebleken en wordt in het huidige landelijke ALL-10-protocol gebruikt om bij iedere patiënt individueel de therapie te verminderen of verzwaren. 3,4 Van fatale ziekte in 1970 naar > 80% genezing in 2000 Chemotherapie voor ALL vindt zijn oorsprong rond 1950, toen ontdekt werd dat folinezuurantagonisten (aminopterine en later methotrexaat), corticosteroïden en 6- mercaptopurine een tijdelijke respons lieten zien bij leukemie bij kinderen. Daarna volgden stapsgewijze verbeteringen in het gebruik van deze middelen in combinatie met het invoeren van andere middelen, in het bijzonder vincristine, asparaginase en antracyclines. Ook werd duidelijk dat de leukemie vaak recidiveerde in het centraal zenuwstelsel. Daarom werd craniospinale bestraling aan de therapie toegevoegd. Dit had een goed antileukemisch effect, maar ging zeker bij jonge kinderen gepaard met ernstige neurocognitieve gevolgen en in tenminste 10% van de gevallen met secundaire (intracraniële) tumoren op lange termijn. 5 In Nederland is de bestraling vanaf 1984 met succes vervangen door frequente intrathecale chemotherapie. Studies van de Duitse Berlin-Frankfurt-Munster(BFM)- groep lieten het nut zien van onderhoudschemotherapie gedurende circa 2 jaar en van een reïnductiebehandeling aan het begin van de onderhoudstherapie. Vrijwel alle behandelingen in de wereld zijn nu gebaseerd op zogenaamde BFM-schema s. Tenslotte is ook ontwikkeling van betere ondersteunende behandeling, waaronder anti-emetica, transfusies en met name preventie en behandeling van infecties, essentieel gebleken. In Nederland wordt de behandeling van patiënten die voor hun 18e levensjaar kanker krijgen, gecoördineerd door de Stichting Kinder Oncologie Nederland (SKION), voortgekomen uit de in 1973 opgerichte Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK). SKION stelt onder andere de richtlijnen op voor behandeling van kinderen met kanker en registreert de resultaten van behandeling. Begin jaren 70 was genezing bij ALL een uitzondering. 6 Met de behandeling van eind jaren 70 was circa een derde van de kinderen na 5 jaar ziektevrij in leven; eind jaren 80 was dit gestegen naar twee derde. 6-9 Aan het begin van TABEL Belangrijkste prognostische factoren bij diagnose bij acute lymfatische leukemie (ALL) prognostische factor prognose gunstig ongunstig leeftijd bij diagnose 1-9 jaar < 1 jaar; > 9 jaar geslacht vrouwelijk mannelijk leukocytenaantal in bloed bij 50 > 50 diagnose ( 10 9 /l) immunofenotype common ALL pre-b-all T-ALL pro-b-all genetische afwijkingen TEL-AML1-fusie hyperdiploïdie BCR-ABL-fusie MLL-genafwijkingen ALL = acute lymfatische leukemie. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1577

3 jaars ziektevrije overleving (%) KLINISCHE PRAKTIJK ( ) 2 ( ) 3-4 ( ) 5( ) 6 ( ) 7 ( ) 8 ( ) 9 ( ) ALL-protocol (periode) FIGUUR 5-jaars ziektevrije overleving van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) in Nederland, weergegeven per ALL-protocol. Vanaf 1972 tot en met 2004 werden 9 versies van dit landelijke protocol gebruikt. In de genoemde perioden verschilden de inclusiecriteria van patiënten. Op de protocollen ALL-3, ALL-5 en ALL-6 van 1979 tot 1988 werden alleen patiënten zonder hoog risico ( non-high risk ) geïncludeerd (circa 70% van alle patiënten); patiënten met een hoog risico (circa 30%) werden behandeld volgens het eigen protocol van het ziekenhuis. 6-8 Vóór 1991 werden patiënten tot en met 15 of 16 jaar geïncludeerd, 8,9 vanaf 1991 (ALL-8) werden patiënten tot 18 jaar geïncludeerd. 10,11. deze eeuw is de 5-jaars ziektevrije overleving boven de 80% gekomen dankzij het toen gangbare ALL-9-protocol (figuur). 10,11 Ook in andere westerse landen wordt een 5-jaars ziektevrije overlevingskans van > 80% behaald. Omdat een deel van de kinderen bij wie de leukemie recidiveert alsnog geneest met tweedelijnstherapie is de uiteindelijke overlevingskans momenteel circa 85%. Behandeling De totale behandeling van ALL duurt 2 jaar. De inductietherapie beslaat ruim 1 maand, de consolidatiefase 3-4 maanden, de reïnductie- of intensiveringsfase 1-4 maanden en de onderhoudstherapie maanden. Inductietherapie De inductietherapie is er op gericht om een complete remissie te bewerkstelligen. Hierbij gebruikt men tenminste 3 cytostatica, een glucocorticoïd (prednison of dexamethason), vincristine en asparaginase plus intrathecale chemotherapie. Circa 98% van de patiënten bereikt hiermee een morfologische complete remissie. Vaak wordt een antracycline als 4e middel toegevoegd, maar waarschijnlijk is dit alleen zinvol voor kinderen met een hoog risico op recidief. 2,12 Consolidatietherapie en behandeling centraal zenuwstelsel (CZS) Het opruimen van nog aanwezige MRD is het voornaamste doel van de consolidatiefase. In het huidige schema wordt 6-mercaptopurine gegeven in combinatie met lage doses cytarabine, cyclofosfamide en intrathecale chemotherapie, gevolgd door 4 kuren met hoge doses methotrexaat, 6-mercaptopurine en intrathecale therapie. Dit draagt bij aan het voorkomen van beenmergrecidieven en recidieven in het CZS. 5 Intensivering- of reïnductietherapie De effectiviteit van een intensivering- of reïnductiekuur is duidelijk aangetoond. 9,12-15 De reïnductietherapie lijkt sterk op de inductietherapie en bestaat dus veelal uit een steroïd, vincristine, asparaginase en vaak een antracyclinederivaat. Met name de dosis-intensiteit van asparaginase is van belang voor de prognose. 2,16-20 Onderhoudstherapie De onderhoudstherapie bestaat uit oraal 6-mercaptopurine en methotrexaat tot 2 jaar na de diagnose. De doseringen worden continu aangepast op basis van het leukocytengetal. Een langere duur van de onderhoudstherapie reduceert weliswaar het aantal recidieven, maar leidt tevens tot een hoger aantal doden door infecties. 15 Behandeling korter dan 2 jaar leidt tot een verhoogd risico op een recidief van de leukemie. 9,10,21 Het geven van korte pulsen steroïden en vincristine tijdens de onderhoudstherapie is onderwerp van discussie. 15,22 Beenmergtransplantatie (BMT) De waarde van autologe beenmergtransplantatie is bij kinderen met ALL nihil. Allogene beenmergtransplantatie bij ALL in eerstelijnsbehandeling is geïndiceerd bij een beperkt aantal patiënten, met name bij kinderen met BCR-ABL-positieve ALL, een prognostisch ongunstig type ALL. 23 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1577 3

4 KLINISCHE PRAKTIJK Leerpunten Acute lymfatische leukemie is de meest voorkomende vorm van kanker onder de leeftijd van 18 jaar. De behandeling van ALL bestaat uit 2 jaar chemotherapie; beenmergtransplantatie en radiotherapie zijn bij slechts zeer weinig patiënten geïndiceerd. De belangrijkste chemotherapeutica in de behandeling van ALL zijn glucocorticoïden (dexamethason, prednison), vincristine, asparaginase, methotrexaat en 6-mercaptopurine. De genezingskans van kinderen en adolescenten met ALL is in 40 jaar tijd gestegen van 0% naar ruim 80% Adolescenten met ALL hebben een veel betere prognose wanneer zij behandeld worden volgens een protocol voor kinderen dan volgens een protocol voor volwassenen. Bijzondere patiëntengroepen Men onderscheidt een aantal patiëntengroepen die momenteel of in de nabije toekomst een aparte behandeling krijgen, omdat de ziekte zich in deze patiëntencategorieën anders gedraagt. Translocaties van het MLL-gen gelegen op chromosoom 11 komen zeer frequent voor in de ALL-cellen bij zuigelingen (jonger dan 1 jaar bij diagnose) maar slechts bij 1% van de oudere kinderen. Vanwege de slechte prognose en het feit dat het een biologisch specifiek type ALL betreft, is er in 1999 een groot internationaal samenwerkingsverband voor de behandeling van deze jonge kinderen gestart. Met dit in Nederland ontwikkelde INTERFANT -protocol is een overlevingspercentage van > 50% gerealiseerd terwijl dit vóór 1999 in Nederland slechts 15% was. 24 Een fusie van het breakpoint cluster region (BCR)-gen en het abelson(abl)-gen op de chromosomen 9 en 22 wordt gevonden bij minder dan 5% van de kinderen met ALL en gaat samen met een slechtere prognose. De BCR-ABLfusie leidt tot een verhoogde activatie van het ABL-kinase dat de cel aanzet tot proliferatie. Tegenwoordig bestaan er specifieke effectieve remmers van dit kinase, zoals imatinib. De therapie voor BCR-ABL-positieve ALL bestaat daarom uit intensieve chemotherapiekuren gecombineerd met imatinib, vaak gevolgd door allogene beenmergtransplantatie. Adolescenten van 15 tot 18 jaar met ALL worden in Nederland op een afdeling voor volwassen patiënten of op een kinderoncologische afdeling behandeld, afhankelijk van hoe ze verwezen zijn. Studies uit verschillende landen tonen aan dat de 5-jaars ziektevrije overleving van adolescenten met ALL significant hoger is bij behandeling volgens een kinderprotocol (circa 65%) dan bij behandeling volgens een protocol voor volwassenen (circa 40%). 2,25,26 De protocollen voor volwassenen bleken minder effectief door te lage doseringen glucocorticoïden, vincristine, asparaginase, methotrexaat en 6- mercaptopurine. Zij leidden ook tot hogere mortaliteit door de behandeling zelf, doordat allogene beenmergtransplantatie veel frequenter werd toegepast. De conclusie is dat adolescenten met ALL behandeld dienen te worden volgens kinderprotocollen. De vraag is tot welke leeftijd de kinderprotocollen geschikt zijn. De toxische effecten van asparaginase en glucocorticoïden, zoals leverfunctiestoornissen en trombose, nemen bijvoorbeeld toe met de leeftijd. Anderzijds zijn deze reversibele bijwerkingen uit de kinderprotocollen uiteindelijk te prefereren boven de hogere morbiditeit en mortaliteit van beenmergtransplantaties volgens protocollen voor volwassenen. Er lijkt dus ruimte om de leeftijdsgrens voor de behandeling volgens kinderprotocollen aanzienlijk te verhogen. Inmiddels is het nieuwe protocol voor volwassenen met ALL in Nederland van 18 tot 30 jaar grotendeel gebaseerd op een kinderprotocol. Bijwerkingen en late effecten De belangrijkste oorzaak van therapiegerelateerde sterfte zijn de infecties die in iedere fase van de therapie op kunnen treden. Circa 3% van de kinderen met ALL overlijdt aan infecties. 27 Een aantal bijwerkingen van de chemotherapie die interindividueel sterk verschillen zijn: neuropathie en obstipatie ten gevolge van vincristine; mucositis door methotrexaat; een cushingoïd (bol en rood) uiterlijk en asvasculaire botneurose en gedragsproblematiek ten gevolge van dexamethason of prednison; en allergische reacties en trombose ten gevolge van asparaginase. 28 Vrijwel alle bijwerkingen zijn reversibel. De incidentie van een aantal bijwerkingen, zoals botnecrose en trombose, neemt toe met de leeftijd. 29 Tweede tumoren worden vooral gezien na craniële radiotherapie en komen zelden voor als de patiënt uitsluitend met chemotherapie behandeld is. Cardiomyopathie houdt verband met de cumulatieve dosering van antracyclines en kan zeer lang na het stoppen van de therapie nog optreden. Toekomstperspectieven Genoombreed onderzoek leidt momenteel tot veel nieuwe inzichten in de genese van de verschillende typen ALL en tot verbeterde diagnostiek en classificatie van ALL. 30,31 Het leidt ook tot het identificeren van mechanismen van chemotherapieresistentie en tot nieuwe, specifiekere aangrijpingspunten voor therapie, die afgeleid zijn van de onderliggende genetische afwijkingen in de leukemiecellen. 32,33 Nog steeds verbeteren de behandelresultaten door de oude cytostatica beter te combineren en de intensiteit aan te passen op basis van het individuele risico op een 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1577

5 recidief (zie de figuur en de tabel). Recente voorbeelden zijn aanpassingen in de dosisintensiteit van dexamethason en asparaginase die geleid hebben tot verbeteringen in ziektevrije overleving ,29,34-36 Ook is het terugdringen van bijwerkingen van de behandeling van belang voor een hoge overlevingskans. Verdere centralisatie van de kinderoncologische zorg en onderzoek kan bij deze ontwikkelingen een belangrijke rol spelen. Zijn we er dan bijna, maar nog niet helemaal? Met de huidige genezingskans van meer dan 80% is een enorme vooruitgang geboekt in de laatste 4-5 decennia. Echter, de laatste 20% is moeilijker te genezen dan de eerste 20%. Het uiteindelijke doel is om een genezingskans te bereiken die dicht tegen de 100% ligt, met een therapie die zo goed mogelijk is toegesneden op het type ALL en de individuele patiënt en die dus zo min mogelijk bijwerkingen heeft op de korte en lange termijn. Hoewel de stappen vooruit steeds kleiner worden, blijken de meest recente ALL-protocollen toch steeds weer tot iets betere overleving te leiden. Dat biedt hoop voor de toekomst. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 18 februari 2010 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1577 > Meer op KLINISCHE PRAKTIJK Literatuur 1 Wiemels JL, Cazzaniga G, Daniotti M, et al. Prenatal origin of acute lymphoblastic leukaemia in children. Lancet. 1999;354: Pieters R, Carroll WL. Biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Clin North Am. 2008;55:1-20. ix. 3 Szczepanski T, Orfao A, van der Velden VH, San Miguel JF, van Dongen JJ. Minimal residual disease in leukaemia patients. Lancet Oncol. 2001;2: van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grumayer ER, et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet. 1998;352: Clarke M, Gaynon P, Hann I, et al. CNS-directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: Childhood ALL Collaborative Group overview of 43 randomized trials. J Clin Oncol. 2003;21: Van der Does-van den Berg A, Veerman AJP, van Wering ER, de Vries JA, de Waal FC, van Zanen GE, van Weerden JF, Kamps WA. Childhood acute lymphoblastic leukemia in the Netherlands. Randomized studies and nationwide treatment results from 1972 to Int J Ped Hematol Oncol 1998;52: Van der Does-van den Berg A, van Wering ER, Suciu S, et al. Effectiveness of rubidomycin in induction therapy with vincristine, prednisone and L-asparaginase for standard risk chlidhood acute lymphocytic leukemia: results of a Dutch phase III study (ALL V). Am J Pediatr Hematol Oncol. 1989;11: Veerman AJ, Hahlen K, Kamps WA, et al. High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 1996;14: Kamps WA, Bokkerink JP, Hahlen K, et al. Intensive treatment of children with acute lymphoblastic leukemia according to ALL-BFM-86 without cranial radiotherapy: results of Dutch Childhood Leukemia Study Group Protocol ALL-7 ( ). Blood. 1999;94: Kamps WA, Bokkerink JP, Hakvoort-Cammel FG, et al. BFM-oriented treatment for children with acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation and treatment reduction for standard risk patients: results of DCLSG protocol ALL-8 ( ). Leukemia. 2002;16: Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al. Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 ( ). Lancet Oncol. 2009;10: Tubergen DG, Gilchrist GS, O Brien RT, et al. Improved outcome with delayed intensification for children with acute lymphoblastic leukemia and intermediate presenting features: a Childrens Cancer Group phase III trial. J Clin Oncol. 1993;11: Lange BJ, Bostrom BC, Cherlow JM, et al. Double-delayed intensification improves event-free survival for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children s Cancer Group. Blood. 2002;99: Nachman JB, Sather HN, Sensel MG, et al. Augmented post-induction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. N Engl J Med. 1998;338: Childhood ALL Collaborative Group. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving randomised children. Lancet. 1996;347: Duval M, Suciu S, Ferster A, et al. Comparison of Escherichia coliasparaginase with Erwinia-asparaginase in the treatment of childhood lymphoid malignancies: results of a randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Children s Leukemia Group phase 3 trial. Blood. 2002;99: Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al. Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2007;109: Pession A, Valsecchi MG, Masera G, et al. Long-term results of a randomized trial on extended use of high dose L-asparaginase for standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2005;23: Rizzari C, Valsecchi MG, Arico M, et al. Effect of protracted high-dose L-asparaginase given as a second exposure in a Berlin-Frankfurt- Munster-based treatment: results of the randomized 9102 intermediaterisk childhood acute lymphoblastic leukemia study--a report from the Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica. J Clin Oncol. 2001;19: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1577 5

6 KLINISCHE PRAKTIJK 20 Amylon MD, Shuster J, Pullen J, et al. Intensive high-dose asparaginase consolidation improves survival for pediatric patients with T cell acute lymphoblastic leukemia and advanced stage lymphoblastic lymphoma: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia. 1999;13: Toyoda Y, Manabe A, Tsuchida M, et al. Six months of maintenance chemotherapy after intensified treatment for acute lymphoblastic leukemia of childhood. J Clin Oncol. 2000;18: Conter V, Valsecchi MG, Silvestri D, et al. Pulses of vincristine and dexamethasone in addition to intensive chemotherapy for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre randomised trial. Lancet. 2007;369: Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, et al. Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2000;342: Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet. 2007;370: Boissel N, Auclerc MF, Lheritier V, et al. Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol. 2003;21: De Bont JM, Holt B, Dekker AW, van der Does-van den Berg A, Sonneveld P, Pieters R. Significant difference in outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on pediatric vs adult protocols in the Netherlands. Leukemia. 2004;18: Christensen MS, Heyman M, Mottonen M, Zeller B, Jonmundsson G, Hasle H. Treatment-related death in childhood acute lymphoblastic leukaemia in the Nordic countries: Br J Haematol. 2005;131: Caruso V, Iacoviello L, Di Castelnuovo A, et al. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a metaanalysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Blood. 2006;108: Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol Blood. 2001;97: Mullighan CG, Goorha S, Radtke I, et al. Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia. Nature. 2007;446: Den Boer ML, van Slegtenhorst M, De Menezes RX, et al. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol. 2009;10: Holleman A, Cheok MH, den Boer ML, et al. Gene-expression patterns in drug-resistant acute lymphoblastic leukemia cells and response to treatment. N Engl J Med. 2004;351: Stam RW, den Boer ML, Schneider P, et al. Targeting FLT3 in primary MLL-gene-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2005;106: Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al. Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children s Cancer Group. Blood. 2003;101: Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, Lilleyman J, Vora A, Eden TO. Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol. 2005;129: Avramis VI, Sencer S, Periclou AP, et al. A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standardrisk acute lymphoblastic leukemia: a Children s Cancer Group study. Blood. 2002;99: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1577