Draft revision Annex 1,

Transcriptie

1 VCCN, Nationaal Symposium Contamination Control 30 mei 2018, s-hertogenbosch Draft revision Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products Vanessa Pieters, VPieters Life Science Partner Peter Schrijver, Adryan Consultants Arthur Lettinga, Berendsen Textiel ervice

2 agenda Achtergrond, intentie en tijdslijn van de revisie Inhoud en overzicht van de belangrijkste wijzigingen Responses van de industrie

3 Auteurs van draft revision Draft revision Annex 1 Opgesteld door: GMP/GDP Inspectors working group (EMA) PIC/S, samenwerkingsverband tussen 52 autoriteiten m.b.t. GMP en GMP gerelateerde inspecties

4 EMA, GMP/GDP inspectors working group Task: provides input and recommendations on all matters relating directly or indirectly to Good Manufacturing Practice (GMP) and Good Distribution Practice (GDP) irrespective of the marketing authorisation procedure through different reporting lines Co-operation with the European Commission Co-operation with EMA Co-operation with Heads of Medicines Agencies (HMA) Co-operation with other bodies PIC/S, EDQM, WHO, ICH, etc.

5 PIC/S, Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme A non-binding, informal co-operative arrangement between Regulatory Authorities in the field of Good Manufacturing Practice (GMP) of medicinal products for human or veterinary use, open to any Authority having a comparable GMP inspection system. 52 members including US, Canada, Japan, Australia

6

7 Tijdslijn revisie Annex : Concept paper mbt de revisie van Annex 1 1e volledige herziening van Annex 1 sinds 1e versie van 1996 Aanpassing nav ontwikkelingen in regelgeving (algemeen) en productie omgevingen (techniek) Richtlijnen mbt gebruik van ICH Q9 - Quality Risk Management Q10 - Pharmaceutical Quality System Aanpassingen als gevolg van wijzigingen in GMP hoofdstukken en andere annexes

8 Tijdslijn revisie Annex 1 December 2017: Draft revision Annex 1 Maart 2018: sluiting insturen commentaren Finale versie: onbekend

9 agenda Achtergrond, intentie en tijdslijn van de revisie Inhoud en overzicht van de belangrijkste wijzigingen Responses van de industrie

10 Inhoud en indeling Hoofdstuk indeling (nieuw) 1. Scope 2. Principle 3. Pharmaceutical Quality System 4. Personnel 5. Premises 6. Equipment 7. Utilities 8. Production and specific technologies 9. Viable and non-viable environmental and process monitoring 10. Quality control (QC) 11. Glossary

11 1. Scope Toepassing Inhoud en Wijzigingen hoofdlijnen Verwijzing naar andere, niet steriele producten (Nieuw) 2. Principle 3 Key areas aangegeven 15 elementen ter overweging aangegeven Controle strategie en documentatie lifecycle (Nieuw)

12 Inhoud en wijzigingen (op hoofdlijn) 3. Pharmaceutical Quality System (nieuw) Aanduiding van specifieke PQS requirements mbt productie van steriele producten Investigation van afwijkingen met focus op sterility impact Risk assessment ICH-Q10 Pharmaceutical quality system

13 4. Personnel Inhoud en wijzigingen (op hoofdlijn) Voldoende in aantal en goed opgeleid Personeel kwalificatie maar ook diskwalificatie procedure Toegangsregeling voor niet gekwalificeerd personeel (bijv. maintenance contractors) Hygiëne Kledingsregime en eisen per ruimte klasse (D,C,B/A) uitgeschreven schoeisel moet gesteriliseerd zijn klasse A/B, alle huid moet bedekt zijn visuele controles op kleding: reinheid, juist gedragen

14 5. Premises Inhoud en wijzigingen (op hoofdlijn) Achtergrond van de geklassificeerde ruimtes Definitie van klasse A en B zijn aangepast Airlocks, bij voorkeur volledig gescheiden, personeel in en personeel uit personeel, aparte airlock voor materiaal/equipment Materialen gekwalificeerd en geautoriseerd voor A/B (exeption procedure) Luchtfilter systemen en ruimte klassificatie filtered air is nu HEPA/ULPA filtered air Air flow patronen (rooktesten) eerst alleen voor UDAF, nu risk assessment voor non-udaf

15 5. Premises Disinfectie Inhoud en wijzigingen (op hoofdlijn) Effectiviteit aantonen in relatie tot shelf life van de gebruikte middelen VHP als voorbeeld toegevoegd Barrier technologiën (RABS, isolatoren) Isolator handschoen test: van frequent naar ten minste voor en na de batch en elke handeling die de intergiteit kan aantasten Geen specs RABS handschoenen Clean room and clean air device qualification voor klassificatie geen 5.0 µm deeltjes meer Voor kwalificatie en routine monitoring wel

16 6. Equipment Inhoud en wijzigingen (op hoofdlijn) Equipment design en P&ID Kwalificeren, monitoren en gepland onderhouden Clean utilities, generation, storage, distribution Particle counter kwalificatie Focus op plaats van onderhoud en evt. schoonmaak wanneer uitgevoerd in cleanroom

17 7. Utilities Inhoud en wijzigingen (op hoofdlijn) Risk based equipment controls Current P&ID Water, stoom, gassen, vacuum, koelsystemen WFI continue monitoring (TOC en conductivity) Stoom kwaliteit eisen uitgebreid Backflow preventie voor vacuum en druksystemen in cleanrooms WFI en Stoom uit purified water

18 Inhoud en wijzigingen (op hoofdlijn) 8. Production and specific technologies Ruimte klasses voor: Terminaal gesteriliseerde producten Asceptische bereiding Finale verpakking van steriele producten Sterilisatie Droge hitte Stoom Straling Ethyleenoxide Filtratie + FIT filter integrity testing voor gebruik expliciet benoemd (dit was al zo in de oude versie), test gegevens moeten worden toegevoegd als onderdeel van de Batch record

19 Inhoud en wijzigingen (op hoofdlijn) 8. Production and specific technologies Blow-Fill Seal Form-Fill-Seal Lyophilisation (vriesdrogen) Closed systems Single use systems Aseptische open handelingen in klasse A

20 Inhoud en wijzigingen (op hoofdlijn) 8. Production and specific technologies (cont d) Bioburden reductie door filtratie voor finale sterilisatie QRM voor sterilisatie en programma keuzes Validatie verplichting voor Hold time varianten Uitbreiding vial capping Automatische detectie stopper hoogte Microbial studies max toegestane stopper hoogte voor capping Uitbreiding visuele inspectie Klassificatie en criticality obv QRM Categoriseren van defect types Ongebruikelijk defecten leiden tot onderzoek Defect library

21 Inhoud en wijzigingen (op hoofdlijn) 9. Viable and non-viable environmental and process monitoring EM Non-viable and Viable Monitoring is inclusief 5.0 µm deeltjes Hogere verwachting klasse C en D monitoring QRM QRM + supporting data Microbial monitoring limiet klasse A Note a, average values vervangen door expected result is 0 cfu; 1 cfu or greater investigation Aseptic process simulation APS Uitbreiding van de verwachtingen Referentie naar PIC/S voor details mbt validatie

22 Inhoud en wijzigingen (op hoofdlijn) 10. Quality control (QC) Uitbreiding van QC verantwoordelijkheden, specifiek voor steriele medicinale producten Toevoegen van rapid methods voor microbial methods. 11. Glossary Nieuwe termen toegevoegd

23 Industrie commentaar PDA en ISPE PDA, Parenteral drugs association: Opgericht in 1946 door de pharmaceutische industrie, omdat een organisatie te hebben dat technische kennis te delen. Huidig doel delen van informatie, over de laatste technologieën en regelgeving PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, points to consider. Technical reports, PDA letters, conferenties, communities, interest groups.

24 ISPE ISPE International society for pharmaceutical engineering opgestart door mensen die vonden dat de pharmaceutische industrie een organisatie nodig hadden die praktische handleidingen gaf voor intepretatie van wetten en technologie voor technische profesionals. ISPE geeft trainingen en praktische handleidingen Blad is de pharmaceutical engineering Base line guides: compliant minimal acceptable approach

25 ISPE ISPE International society for pharmaceutical engineering. ISPE documenten Blad: Pharmaceutical engineering Baseline guides: compliant met minimale acceptabele (base line) aanpak voor diverse (grote) onderwerpen GAMP-5: risk based approach to compliant GxP computerized systems: praktische industrie handboek om automated systems te kwalificeren die voldoen aan de regelgeving. GPG: good practise guides: geven praktische oplossingen voor die voldoen aan de regelgeving. (

26 Industrie algemene opmerkingen PDA en ISPE Verduidelijken van terminologie van risk management: QRM principles, risk assessment, risk based approach ect worden in verschillende contexten gebruikt en daardoor niet helder hoe dit moet worden gebruiken. Risk reduction en mitigation wordt niet benoemd.

27 Industrie algemene opmerkingen Verduidelijken of iets verplicht is, aangeraden of een voorstel is requirement, recommendation of suggestion Typically, encouraged, should, must, shall,may, can. Sufficient, appropriate, optimized, similar suitable.

28 Industrie algemene opmerkingen PDA Levels en limits worden door elkaar heen gebruikt. ISPE Gebruik van grade A,B, aseptic processing area, sterile core worden door elkaar heen gebruikt. Requirements voor WFI en pure steam wordt niet de pharmacopoeia monograph gevolgd voor waterkwaliteit van feed water (PW ipv drinkwater) Disinfection, sterilization, sanitization, decontamination, biodecontamination worden door elkaar gebruikt Voorstel ISPE: gebruikt term disinfection: behalve bij 10-6 log reductie dan sterilization.

29 opmerkingen industrie (PDA) Contamination control strategy Contamination en contamination control strategy Contamination control Lijkt nu of het geldt voor alles: dus ook de niet-kritische productie omgevingen ISPE Termen verwijderen als ze gaan over Micro organismen, pyrogenen, deeltjes als het geen impact hebben op product quality Contamination and contamination control moet door het uniform gebruikt worden Gebruik de definitie voor contamination van de ICH-Q7 Verander contamination control strategie in microbial and particulate control strategie Gebruik de definitie en toepassing van control strategie uit de ICH-10

30 opmerkingen industrie H1 principle/control strategy De contamination control strategy elementen zijn benoemd: maar de indeling is onduidelijk. ISPE stelt voor om hiervoor en tabel te gebruiken waarbij de quality systeem indeling leading is

31 Opmerkingen industrie H4 Personeel (H4,4)Personeel kwalificatie voor werken in A&B cleanroom omgeving: Vlgs PDA niet altijd een medium simulatie training nodig afhankelijk van soort werk met referenties naar PDA technical report 22 en aseptic point to consider part 1 ISPE Risk profielen bepalen van personeel en aan de hand daarvan de kwalificatie uitvoeren

32 Opmerkingen industrie H4 personeel-kleding ISPE: Beschrijving behoorlijk gedetailleerd terwijl Quality risk management controls zou moeten kunnen bepalen wat voor soort kleding er nodig is. -proces -apparatuur -omgeving

33 Opmerkingen industrie H5 premises (5.1)Appropriate efficiency voor filters in cleanroom is niet duidelijk genoeg beschreven Min F9 voor klasse D en C, minimum van H13 voor klasse B, minimum van H14 voor klasse A. (5.9)ISPE: omdat de inspecties daar continue naar vragen dat het onderdeel verschillende sluizen voor materialen en mensen veel duidelijker moet zijn.

34 Opmerkingen H5 premises cleanroom annex 1 zegt o.a. Cleanroom provided by a localised air flow protection, such as laminar air flow work stations or isolators. Unidirectional air flow systems should provide a homogeneous air speed in a range of m/s (guidance value), the point at which the air speed measurement is taken should be clearly justified in the protocol. Homogenous air speed 0,36-0,54 m/s guidance value klasse A) PDA vindt dat dit niet aangetoond is en wetenschappelijk bewijs verwijzen naar de ISO waarbij staat dat een flow van 0.2 m/s minimum voldoende is voor ISO-5 ISPE verwijst naar waarbij de meethoogte is bepaald om de flow te kunnen halen ( mm vanaf het filter)

35 Opmerkingen H5 premises cleanroom Cleanroom klasse cascade A,B,C,D: PDA zou een cleanroom klasse A ook via een zogenaamde mouse-hole aan een lagere klasse worden gekoppeld. (nu is dit alleen bij isolatoren toegestaan ) PDA wil graag dat gesloten isolatoren niet perse in klasse D achtergrond moeten staan.

36 Opmerkingen H5 premises cleanroom ISPE: opmerking geen drains in klasse A en B soms is het wel nodig (sommige isolatoren hebben een drain) Voorstel om bepaalde type drains toe te staan als die nodig zijn voor of na productie. drains hebben een water trap of een water seal: er zijn meerdere types die ook toegestaan zouden moeten worden (5.11)Filters HEPA of ULPA (filtered air supply ) ISPE: HEPA filters zijn voldoende om de ISO-8 0,5 micron deeltjes te filtreren: lijkt nu of ULPA filters nodig zijn

37 Opmerkingen H5 premises cleanroom Air flow patterns visualiseren in klasse A en B (rookstudies) PDA en ISPE : willen dit niet in klasse B.: toevoeging dat er geen lucht vanuit klasse B naar A gaat. De ISPE wil dat de video recording van rook studies van recommended naar mandatory gaat: (dit is wat de inspectie ook willen zien) ISPE willen de rookstudies zowel in rust als in operation zien.. De annex 1 beschrijft dit nu alleen in operation.

38 Opmerkingen H5 premises:clean room & clean air devices qualification ISPE: een cleanroom heeft altijd clean air devices: Veranderen in terminal air filters. (H5.29)Periodieke herkwalificatie klasse A moet gebaseerd zijn op QRM principes maar wel een interval van 6 maanden. ISPE: graag hetzelfde principe als FDA 2 keer per jaar. PDA: graag de ISO volgen: ISO zegt dat er een risk assessment moet worden gedaan maar typically 1 keer per jaar.

39 Opmerkingen H5 premises: disinfection Annex 1 zegt meer dan 1 type of disinfection agent zou moeten worden gebruikt. Idee hierachter is dat micro-organismen resistent kunnen raken voor desinfectie middelen vergelijkbaar met antibiotica. Nadeel is de residuen die achter blijven zeker in combinatie met detergents. ISPE en PDA verwijzen naar de USP (united states pharmacopoeia) 1020 waarin staat dat dit niet zo is ISPE: rotatieschema gebaseerd op klassificatie, enviromental monitoring en/of risk assessment PDA: een schoonmaakprogramma inclusief een het gebruik van een sporocide middel

40 Opmerkingen H6 equipment PDA heeft hier geen opmerkingen over ISPE invoegen User requirement specifications (URS) omdat dit de algemene manier een link te leggen tussen gebruik, ontwerp en proces

41 Opmerkingen H7 utilities Vlgs annex 1 WFI moet gegenereerd worden uit purified water ISPE/PDA: the pharmacopeia geven aan dat drinkwater voldoende is. WFI mag nu ook gegeneerd worden met andere methodes dan distillatie, reverse osmose, nanofiltratie, ultrafiltratie ISPE: meer membraantechnieken noemen PDA: alignment met EMA document Q&A on production of WFI bij non-distillation methods-reverse osmosis and bioflims and control strategy final (link= EMA/INS/GMP/443117/2017) andere methodes dan distillatie moeten een control strategie hebben voor equivalente werking.

42 Opmerkingen H7 utilities Pure steam moet gegenereerd worden uit purified water low endotoxin level. PDA: feed water drinking water ISPE: feed water is drinking water or purified water (requirement for distillation of WFI)

43 Opmerkingen H8 Production and specific technologies (H8.84) Filter integrity test voor gebruik. Dit is een eis die ook in de vorige Annex 1 staat: het is wat nu explicieter benoemd. En het gaat nu over de sterilized filter assembly. PUPSIT (post sterilization integrity test) Current annex 1: The integrity of the sterilised filter should be verified before use Draft annex 1: The integrity of the sterilized filter assembly should be verified by testing before use, De industrie heeft dit altijd gezien als een extra risico en dat is nu ook de opmerking van de PDA. ISPE wil vooral duidelijkheid over de sterilized filter assembly (inclusief housing en connections.)

44 Opmerkingen H8 Production and specific technologies (H8.118)Single use systems (SUS) Er worden risico s benoemd met het gebruik van single use systems: PDA en ISPE zijn het niet eens met 1 vd benoemde risico: increase in number of complexity of manual operations and connections made. PDA vindt dat dit verwijderd moet worden ISPE vindt dat de juist het vereenvoudigd wordt

45 Opmerkingen industrie H9 EM & Process monitoring Zeer beperkte opmerkingen vd industrie ondanks grootte vh hoofdstuk en het onderwerp Veelal definities. Opmerking komt terug bij 11. Glossary Typefouten Correcties op stelligheden door toevoeging van where possible, if appropriate, based on QRM Termen Limits en Levels worden in de nieuwe annex door elkaar gehaald Ook ISPE doet dat ook in hun response ( mbt regel 1625 en 1744)

46 Opmerkingen industrie H9 EM & Process monitoring Monitoring van 5.0 µm deeltjes in operation PDA stelt voor de klassificatie eis te volgen ( 5.0 µm weglaten) ISPE onderkent het als important diagnostic tool for early detection of machine, equipment or HVAC failure Recommended max limits microbial contamination Geen opmerking (ISPE & PDA) over verwijderen van gebruik van average values Verwacht resultaat is 0 cfu; 1 cfu of meer is investigation? Aseptic Process Simulation (APS) Voorstel om helder glas te gebruiken waar uiteindelijk product in bijv. amber glas wordt verpakt, om visuele inspecties tijdens APS te vereenvoudigen

47 Opmerkingen industrie H9 EM & Process monitoring Monitoring van 5.0 µm deeltjes in operation PDA stelt voor de klassificatie eis te volgen ( 5.0 µm weglaten) ISPE onderkent het als important diagnostic tool for early detection of machine, equipment or HVAC failure Recommended max limits microbial contamination Geen opmerking (ISPE & PDA) over verwijderen van gebruik van average values Verwacht resultaat is 0 cfu; 1 cfu of meer is investigation? Aseptic Process Simulation (APS) Voorstel om helder glas te gebruiken waar uiteindelijk product in bijv. amber glas wordt verpakt, om visuele inspecties tijdens APS te vereenvoudigen

48 Opmerkingen industrie H 10 Quality Control Bioburden testing gerelateerd aan de efficientie van de methode: aanpassing lijkt te leiden tot mogelijkheid om veel hogere limiten te hanteren

49 Opmerkingen industrie Termen toevoegen H 11 Glossery Termen die juist staan in de glossary worden onjuist gebruikt in het document zelf.

50 Vragen? vragen

51 R e a c h i n g f o r t h e B e s t Einde

52 52

53 53