Hoe wordt bij de productie van vaccins de kwaliteit van de productieomgeving gegarandeerd? Harry Thuis

Transcriptie

1 Hoe wordt bij de productie van vaccins de kwaliteit van de productieomgeving gegarandeerd? Harry Thuis 1

2 Science Park Bilthoven 2

3 Bilthoven Biologicals ± 1960 : Start rijksvaccinatieprogramma Vaccinontwikkeling en -productie bij het Rijksinstituut voor de Volksgezondheid 2009 : Besluit uit MinVWS: stoppen vaccinproductie; 1 juni 2012 geprivatiseerd Juli 2012 onderdeel van Serum Institute of India, Puna April medewerkers Omzet: 40 miljoen euro 3

4 Bilthoven Biologicals Drie sterprodukten IPV vaccin (Salk) OPV vaccin (Sabin) BCG (voor blaaskankerbehandeling) Andere producten DT-IPV (voor EPI en reizigersmarkt) Tetanus vaccin (enige in NL geregistreerd) Contract productie/testen Productie monoclonalen Vullen en afwerken Kwaliteitscontrole (QC) 4

5 Vaccins Waarom vaccins? Steriel product Aseptisch productieproces!!! Steriel: afwezigheid van levende micro-organismen. Aseptisch: een steriel geneesmiddel in een aseptische gecontroleerde werkomgeving op een gecontroleerde manier afvullen waardoor microbiologische besmetting van het product wordt voorkomen. 5

6 Kwaliteit van vaccins GMP: Goede Manier van Produceren cleanrooms+ apparatuur+ personeel + training + kwalificatie + gedrag + discipline = 6

7 Environmental Control en Monitoring Wat is contaminatie en waar komt het vandaan? Hoe kunnen we contaminatie beheersen? Wat is een cleanroom? Wat is cleanroom kwalificatie? Wat is Environmental monitoring? 7

8 Contaminatie Aanwezigheid van ongewenste materie in het product: Deeltjes en vezels Levend of niet levend Microbiologisch risico: De kans op, van een bron afkomstige, microbiologische contaminatie van het product. Microbiologische contaminatie: Aanwezigheid van ongewenste micro-organismen in het product. 8

9 Wat is het verschil? 9

10 Bronnen 10 10

11 De mens 1,5-2 kg bacteriën Darmen: 1 kg micro-organismen Aantal KVE op de huid /cm 2 vingertop: hoofdhuid: 1,5*10 6 voorhoofd: 0.2*10 6 rug : 314 bovenarm: okselholte 2,4*10 6 Een keer niezen: 10^ Speeksel: /ml Neussecretie: /ml Produceert deeltjes 0,5 µm/min Zitten zonder beweging: Bewegen met handen, arm en hoofd: Opstaan vanuit zittende positie Snel bewegen, etc Bron: Clean Room Primer, 1985, J.J. Nappi Jr. Liberty Industries Inc. USA. Bron Williamson P.A.: skin bacteria and their role in infection. McGraw-Hill-New York

12 Onderlinge verbanden en verspreiding besmettingsbronnen personeel oppervlakken lucht producten 12

13 Gevolgen Ziekte, overlijden Afkeur Slechte PR Economische risico s voor bedrijf Ø haarvat 8 µm 13 13

14 Risico s verkleinen Hoe? Productieketen stap voor stap onder controle. (risicoanalyse,regelgeving GMP, procedures, environmental monitoring, proces simulatie =mediafills) Cleanroom Training en opleidingen hygiëne, omkleden, gedrag, voorbereiding en uitvoering van werkzaamheden, aseptische techniek discipline. 14

15 Afval Cleanroom schone ruimte barrière buitenmilieu-productieomgeving Buiten milieu HEPA filter (High Efficiency Particulate Air filter) Aangrenzende gebieden Cleanrooms Clean zones Personeel inkomend Personeel verlatend Proces kern Materialen transport Eindproduct Figuur 1 Contaminatie controle schil in een schil principe. 15

16 Van bulk tot aseptisch afvullen moet de omgeving onder controle zijn. 16

17 Aseptische productieomgeving Productieomstandigheden afvullen vaccin GMP eis: Klasse A met klasse B omgeving. LUCHT kwaliteit en stroming speelt een belangrijke rol! 17

18 Controle productie omgeving en proces Environmental monitoring programma Environmental monitoring (EM) Controle van lucht, oppervlakken en operators Deeltjes in de lucht, kiemen in de lucht, kiemen op oppervlakken en operators. Mediafills Productierun onder minst gunstige omstandigheden uitvoeren met bouillon(tsb). 18

19 Waarom Environmental Monitoring (EM)? Vaststellen cleanroom kwaliteit Vaststellen kwaliteit productieomstandigheden Vaststellen kwaliteit operators Waarschuwingssysteem voor risico s 19

20 Regelgeving en richtlijnen EM Europese GMP FDA Guidance USP <1116> NEN-EN-ISO en 2 NEN-EN-ISO en 2 ISO Aseptic Processing of Health Care Products - Part 1: General Requirements 20

21 Stofdeeltjeskwaliteit EC GMP Annex 1 in lijn met NEN-EN-ISO FDA Guidance: Current GMP Initiële kwalificatie volgens NEN-EN-ISO Herkwalificatie volgens NEN-EN-ISO

22 Microbiologische kwaliteit EC Guide to GMP Annex 1 FDA Guidance: Current GMP USP <1116> Cleanrooms and associated controlled environments: biocontamination control NEN- EN-ISO

23 Cleanroom classificatie Deeltjes 23

24 EC Guide to GMP annex1 Maximum toegestane aantal deeltjes /m3 Aseptisch afvullen van vaccins In klasse A -B Bulk productie van vaccins In klasse C -D 24

25 EC Guide to GMP annex1 Aanbevolen limieten voor microbiologische contaminatie Aseptisch afvullen van vaccins In klasse A -B Bulk productie van vaccins In klasse C -D 25

26 Regelgeving kwalificatie en monitoring Deeltjes 26

27 Regelgeving kwalificatie en monitoring 27

28 Regelgeving kwalificatie en monitoring 28

29 Metingen Kwalificatie en herkwalificatie Monitoring at rest, in rust Monitoring in operation, tijdens werk 29

30 Kwalificatie cleanroom Operationele qualification (OQ) In rust = geen productie, geen personeel Werking HVAC (luchtbehandeling) systeem Initiële effectiviteit schoonmaak en desinfectie Performance qualification (PQ) Tijdens werk, met personeel. Kwaliteit van aseptische processen, kritische zones en ondersteunende zones. Voldoet de microbiologische en stof kwaliteit aan GMP eisen gedurende het productieproces? Effectiviteit schoonmaak en desinfectie 30

31 Monsterlocaties bij OQ en PQ Waar is een groot risico voor contaminatie? Wat zijn moeilijke locaties voor schoonmaak en desinfectie? Zijn er mogelijkheden voor verspreiding van contaminaties? Is bemonstering een risico voor het product? O.b.v. luchtstromingsprofiel klasse A/B 31

32 Metingen stof OQ en PQ Deeltjes concentratie ISO Methode beschrijving Aantal locaties, monstervolume en berekening 32

33 Microbiologische metingen OQ en PQ Lucht actief en passief Contactplates en swabs KVE Kolonie Vormende Eenheden 33 Friday, 27 November

34 Herklassificatie cleanroom Klasse A: 6 maanden (ISO ) Klasse B, C, D: 12 maanden (ISO ) Na verbouwingen Na aanpassingen productieproces of HVAC Na besmettingsproblemen Direct na groot onderhoud 34

35 Monitoringsprogramma Posities gebaseerd op kwalificatie resultaten Type monsters en methode Frequentie van monstername 35

36 Positieoverzicht monstername A zone afvulpunt B zone 36

37 37

38 Resultaten trending van meetgegevens Deeltjes en microbiologie 38 Friday, 27 November

39 Resultaten en data-evaluatie Out of Limits: meetgevens boven de limiet. klasse A: direct productimpact bijvoorbeeld afvulnaald meteen actie ondernemen productie,qc, QA,QP overige klassen : minder kritisch Afwijkingsprocedure Trending Periodieke kwaliteitsrapportages en evaluatie van huisflora. Bij klasse A overschrijdingen Correctieve and preventieve acties Ingeval van een trend EM resultaten tijdens werk onderdeel vrijgifte van vaccin 39

40 Thank you It s our ambition to protect the world s infant population with affordable vaccines. Dr. Cyrus Poonawalla Chairman of the Poonawalla Group Founder, Chairman and Managing Director Serum Institute of India. Chairman of the supervisory board Bilthoven Biologicals 40