1 van 6. Rationale personele bezetting cleanrooms. Progress-PME. Auteur: C. Marsman

Transcriptie

1 Rationale personele bezetting cleanrooms Progress-PME Auteur: C. Marsman Introductie Alle farmaceutische handelingen welke in een cleanroom uitgevoerd worden vergen voorzorgsmaatregelen om contaminatie van het product te voorkomen. Een belangrijke bron van contaminatie in farmaceutische processen is het personeel werkzaam in de clean rooms. Zelfs wanneer zij volledig gekleed gaan in speciale cleanroom kleding, dan nog worden deeltjes, vezels en micro-organismen verspreid door het personeel. Het aantal personen in een cleanroom moet daarom als een parameter met potentiele impact op de omgevingscondities beschouwd worden en waar mogelijk dient het aantal personen in een cleanroom tot het minimaal benodigde aantal beperkt te worden. Voor veel bedrijven kan het lastig zijn het toegestane aantal personeelsleden in een cleanroom te bepalen en van een wetenschappelijke onderbouwing te voorzien als gevolg van de opzet van de uit te voeren processen of de lay-out van de schone werkruimtes. Vaak wordt het maximum aantal bepaald op basis van het aantal personeelsleden dat aanwezig was tijdens de PQ-fase van de ruimte, zonder verdere onderbouwing. Als gevolg hiervan kan in een latere fase discussie ontstaan over het toegestane maximum aantal personeelsleden en kan deze situatie tot onnodige deviatierapporten en onderzoek leiden. Dit artikel heeft als doel een methode te beschrijven voor een rationale voor een maximum aantal personeelsleden in een cleanroom op basis van berekeningen. De berekeningen houden rekening met de capaciteit van het HVAC systeem en de oppervlakte van de cleanrooms, als ook met de hoeveelheid deeltjes uitgescheiden door personeel aanwezig in de betreffende ruimtes. In het algemeen zal gevonden worden dat de berekende maximaal toelaatbare aantallen personeelsleden ruim het aantal benodigd voor productieprocessen en gerelateerde activiteiten zal overschrijden. Methode De hier beschreven methode maakt het mogelijk het maximaal toegestane aantal personeelsleden in een cleanroom te berekenen, op basis van de capaciteit van het HVAC systeem, de afmetingen van de ruimte en de hoeveelheid personeel nodig om een gegeven proces uit te voeren. In eerste instantie dient het aantal personeelsleden bepaald te worden welke nodig is om een proces uit te voeren. Bij dit aantal moet niet alleen met het primaire proces, maar in bepaalde gevallen ook met secundaire processen, zoals schoonmaak, onderhoud, training of omgevingsmonitoring rekening gehouden worden. Het aantal personeelsleden bestaande uit primair en secundair proces personeel noemen we hier het praktisch maximum aantal. Alleen onder exceptionele omstandigheden zal het praktisch maximum aantal personeelsleden tegelijkertijd in een clean room aanwezig zijn. Na de maximaal benodigde hoeveelheid personeel bepaald te hebben kan een theoretisch toelaatbaar maximum aantal personeel bepaald worden door middel van een berekening. In deze berekening wordt rekening gehouden met de verspreiding van deeltjes in de 0.5µm 1 van 6

2 range door personeel, de capaciteit van het HVAC systeem voor verwijdering van deeltjes uit de lucht (door middel van verdunning en neerslaan) en de maximaal toegestane hoeveelheid deeltjes op basis van de EU-GMP, annex-1. Voor deze theoretische berekening hebben we ons expres op de deeltjes van 0.5µm en groter gericht, aangezien dit typisch de deeltjes zijn welke gerelateerd zijn aan de reguliere deeltjesafgifte van personeel in cleanroom kleding en normaal clean room gedrag. Overschrijdingen in deeltjes van 5µm en groter, alsmede microbiële contaminatie, zijn meer gerelateerd aan afwijkend clean room gedrag of technische onvolkomenheden. Ten slotte dient opgemerkt te worden dat voor ruimtes waarin zeer kritische handelingen plaatsvinden (aseptische processen, afvulling, etcetera) de hoeveelheid personeel altijd tot alleen het primair benodigde aantal beperkt gehouden zou moeten worden. Activiteiten welke additioneel personeel vergen zouden bij voorkeur alleen uitgevoerd moeten worden na stilzetten van het primaire proces. Risico-evaluatie In alle gevallen zal de maximaal toelaatbare bezetting van een cleanroom op een risicoevaluatie gebaseerd moeten zijn. In deze risico evaluatie zal de hieronder besproken berekening, het proces zelf en technische maatregelen genomen om toegang tot het proces te beperken meegewogen moeten worden. In de evaluatie van de verkregen data dient rekening gehouden te worden met het gebruik van de verschillende ruimtes. Kleedsluizen en gangen leveren in het algemeen een lager risico op directe productbesmetting op, echter de mogelijkheid dat via de kleding contaminatie overgedragen wordt op een proces dient niet onderschat te worden. Preparatie-ruimten bedoeld voor afwegen van grondstoffen en bereiding van intermediaire producten vertegenwoordigen in het algemeen een laag tot middelmatig product contaminatie risico. De bereidde hulpstoffen en tussenproducten zullen in het algemeen nog gesteriliseerd worden voordat ze in de finale formulatie en afvulling toegepast worden. Voor producten welke niet gesteriliseerd kunnen worden, of welke niet steriel afgeleverd hoeven te worden verdient het aanbeveling alle processtappen zo schoon mogelijk uit te voeren en een hogere risico-inschatting mee te geven. Ruimten waarin aseptische processen uitgevoerd worden zijn de meest kritische. In deze ruimten bestaat het grootste risico op product contaminatie door lucht gedragen deeltjes. In deze ruimten zijn specifieke maatregelen nodig om contaminatie te voorkomen en de processen afdoende te controleren. Ook voor het werken met pathogene organismen of zeer sensitiserende stoffen zullen specifieke maatregelen genomen moeten worden om crosscontaminatie te voorkomen en controle over de processen te houden. Onderdelen van zulke maatregelen zullen naast een streng kleding regime en gedefinieerde luchtkwaliteit onder andere ook een beperking van het aantal personeelsleden dienen te omvatten. Een andere maatregel welke vaak toegepast wordt is het volledig omsluiten van de procesapparatuur door middel van een isolator of RABS (restricted access barrier system). In dergelijke omsluitende systemen wordt een klasse A uni-directionele luchtstroom over het kritische gebied geleid en wordt interventie door personeel tot het absolute minimum beperkt. Voor alle processen geldt dat directe interventie en mogelijk productcontact door personeel voorkomen dient te worden. Kritische procesruimtes dienen alleen door getraind en gekwalificeerd personeel betreden te worden, of personeel in training, onder toezicht. 2 van 6

3 Waar mogelijk zullen technische maatregelen genomen moeten worden om toegang van niet-gekwalificeerd personeel te voorkomen en het aantal personeelsleden in een kritische ruimte te beperken. Berekeningen Wanneer personeel een cleanroom betreed zal de concentratie aan luchtgedragen contaminanten omhoog gaan ( build-up ) tot een evenwichtssituatie ( steady-state ). De steady-state wordt normaal gesproken binnen 10 minuten bereikt en gedurende deze tijd zullen in het algemeen preparatieve handelingen uitgevoerd worden. Om dit te bewaken kan een tijdlimiet ingesteld worden, of kan aan de hand van een uitlezing van een continu deeltjes meet syteem (PMS; Particle Measurement System) besloten worden wanneer de steady-state bereikt is en werk met open product kan beginnen. In dit artikel nemen we alleen de zogenaamde steady-state van een ruimte in overweging om het theoretisch toelaatbare aantal personeelsleden in een bepaalde cleanroom te berekenen. De zogenaamde build-up en decay fasen van een ruimte-ventilatiesysteem worden niet nader beschouwd omdat alle proceshandelingen in principe alleen tijdens de steady state uitgevoerd worden. Om de berekening te vereenvoudigen is aangenomen dat de luchtgedragen contaminanten met name uit deeltjes bestaan en dat deze deeltjes alleen door het aanwezige personeel afgescheiden worden. Verdere aannames voor de berekeningen: - Er zal geen effect zijn door de warmte gegenereerd door het personeel; de gegenereerde warmte wordt onmiddellijk genivelleerd door de koelende capaciteit van het HVAC systeem. - Lucht aangevoerd door het HVAC systeem zal feitelijk vrij zijn van deeltjes op het moment dat deze de Hepa filters gepasseerd is. - Ieder persoon neemt een ruimte van ongeveer 0,5m 2 en een volume van 1m 3 - Ieder persoon, gekleed in correcte cleanroom kleding, zal in een klasse B ruimte ongeveer 10 4 deeltjes per seconde afgeven. - Ieder persoon, gekleed in correcte cleanroom kleding, zal in een klasse C of D ruimte ongeveer 10 5 deeltjes per seconde afgeven. - De hier genoemde aantallen deeltjes hebben betrekking op deeltjes van 0,5µm en groter. Dergelijke deeltjes zijn het meest geprononceerd aanwezig en direct gerelateerd aan deeltjesafgifte door personeel. In een cleanroom worden ook altijd deeltjes van 5,0 - De hier genoemde aantallen deeltjes kunnen als worst-case waarden aangenomen worden, in het algemeen zullen ze lager zijn. De verschillen tussen de verschillende klasse ruimtes worden veroorzaakt door verschillen in kleding. Het aantal deeltjes dat mogelijk aanwezig is in een cleanroom omgeving wordt voornamelijk bepaald door de afgifte van deeltjes door personeel, de verdunning, verdeling en afvoer daarvan door het HVAC systeem van de cleanroom en gedeeltelijk door neerslag van deeltjes op oppervlakten. De formule hieronder omvat al deze parameters en kan daarmee gebruikt worden om een theoretisch toelaatbaar aantal personeelsleden te berekenen. Formule: C=D/Q+Vd.A) 3 van 6

4 C= Concentratie deeltjes per m 3 in een ruimte op een gegeven moment (maximaal aantal deeltjes in een ruimte onder operationele condities, als gedefinieerd in de GMP-richtlijnen) D= Afgifte van deeltjes door personeel per seconde (10 4 voor klasse B; 10 5 voor klasse C en D) Q= Luchttoevoer door HVAC (air supply rate; m 3 /sec) Vd= Vaste factor voor neerslag van deeltjes (4,6x10-3 ) A= Totale oppervlakte van de cleanroom (m 2 ), inclusief apparatuur oppervlakten Op basis van deze vergelijking kan het theoretisch toelaatbare aantal personeelsleden in een gegeven ruimte berekend worden, uitgaande van de maximaal toelaatbare deeltjes per m 3, als vastgelegd in de GMP richtlijnen. Omdat het theoretisch toelaatbare aantal in de meeste gevallen het praktische maximum aantal overschrijdt is het sterk aan te bevelen eerst het praktische maximum te bepalen op basis van de personeelsleden benodigd voor het proces en additionele activiteiten welke tegelijkertijd met het proces plaatsvinden. De aantallen praktisch maximum en theoretisch toelaatbaar kunnen in van toepassing zijnde SOPs of validatiedocumentatie verwerkt worden. Voorbeeld berekening voor een klasse B ruimte: C=D/(Q+Vd.A) C= deeltjes/m 3 Q= D=10 4.X-personen Vd = A = 20 ; (oppervlakte cleanroom) C.(Q+Vd.A)= D; D =205779; /10 4 = X; X=20 personen Het toelaatbare aantallen personen wordt altijd afgerond naar het eerst volgende lagere nummer, daarom wordt in dit geval X op 20 gesteld. De ruimte in het voorbeeld is een klasse B ruimte waarin aseptische productiehandelingen uitgevoerd worden in klasse A LAF-kasten. Aangezien de oppervlakte van de ruimte 20m 2 is, zal de theoretisch toelaatbare bezetting tot een overbezette ruimte leiden. De beperkte ruimte zorgt hier uit zichzelf al voor het inzicht dat het praktische maximum hier de meer voor de hand liggende keuze zal zijn. Omdat het een ruimte betreft waarin kritische aseptische handelingen uitgevoerden worden kan de maximaal toelaatbare bezetting het beste op het maximaal aantal personen nodig voor de uitvoering van de primaire processen gesteld worden; hoe minder verstoring er in de cleanroom plaatsvind, hoe beter. Op de volgende pagina is een schema weergegeven met resultaten voor meerdere ruimtes, inclusief personeels- en materiaalsluizen. 4 van 6

5 Tabel 1; Voorbeeld overzicht ruimtes, processen en personeel. Ruimte Proces/ activiteit Personeel nodig voor proces m 2 Oppervlakte van ruimte =A Personeel maximum Actueel aantal m 2 oppervlakte (=A + apparatuur) (praktisch maximum) Air supply rate HVAC (m 3 /sec) Klasse D ruimtes; deeltjes/m 3 1 Materiaalsluis NA (NA) Personeelsluis 2m 2 / persoon 3 Preparatie ruimtes Cleaning opslag schoon materiaal 5 Corridor NA Procesruimte Klasse C ruimtes; deeltjes/m 3 7 Personeelsluis 2m 2 / person Materiaalsluis NA (NA) Opslag schoon materiaal 10 Cleaning ruimte Corridor NA Preparatie/ process-ruimte Klasse B ruimtes; deeltjes/m 3 13 Materiaalsluis ND (NA) Personeelsluis 2m 2 / person 15 Corridor ND Ontlaadzijde autoclaaf 17 Aseptische processruimte =Q Theoretisch maximum Personeel (uit berekening) N.B.1: NA = Not Applicable; niet van toepassing N.B.2: Materiaalsluizen worden als NA aangeduid aangezien zij niet bedoeld zijn voor procesactiviteiten of personeelsverplaatsingen. Personeel dient ze alleen kort te betreden om goederen er in te plaatsen, of er uit te halen N.B.3: Een algemeen maximum aantal personen per ruimte voor het voorbeeld arbitrair op 10 gesteld, zelfs indien het theoretische toelaatbare aantal veel hoger is. Dit getal kan per bedrijf verschillen. N.B.4: In de personeelssluizen dient voldoende ruimte per person aanwezig te zijn om een geode kledingprocedure mogelijk te maken met zo min mogelijk kans op contaminatie van de kleding. Benodigde ruimte arbitrair op minimaal 2m 2 per persoon gesteld. 5 van 6

6 Tabel 2; Maximum aantal toegestane deeltjes per m 3 (EU-GMP) At rest In operation Klasse 0.5 μm 5.0μm 0.5 μm 5.0μm A B C D ND ND ND = not defined Discussie en conclusies: In het hier besproken model zal het berekende theoretisch toelaatbare aantal personeelsleden in het algemeen het daadwerkelijk benodigde aantal personen ruim overschrijden. Zolang het actueel benodigde aantal personen het theoretisch berekende aantal niet overschrijd zal het in het algemeen beter zijn om het praktische maximum op basis van primair proces en additionele activiteiten als het maximaal toelaatbare aantal personen in een cleanroom vast te leggen in SOPs of andere documenten. Het maximaal toelaatbare aantal dient bij voorkeur ook een kleine veiligheidsmarge te bevatten om onnodige deviatierapporten te voorkomen. Voor kritische proces-ruimtes dient het maximaal toelaatbare aantal personen beperkt te worden tot het aantal dat strikt nodig is voor uitvoering van het primaire proces. Voor personeelssluizen geldt ook dat het toelaatbare aantal beperkt moet blijven om voldoende ruimte voor het omkleedproces te bieden. Voor beide gevallen zouden geen uitzonderingen toegepast moeten worden en de gedefinieerde maxima zouden als harde waarde gehanteerd moeten worden. Voor verschillende ruimtes uit het voorbeeld geldt dat op basis van de grootte en de classificering van de ruimte het toelaatbare aantal personen niet kritisch is, dit is met name van toepassing op de klasse D ruimtes. Toch is het ook voor deze ruimtes aan te bevelen een maximaal toelaatbaar aantal personen te definiëren, bij voorkeur op basis van primair proces en additionele activiteiten. De in tabel 1 gepresenteerde data voor praktisch maximum zijn voor de klasse B ruimtes gebaseerd op de benodigde hoeveelheid personeel voor het porimaire proces, voor de klasse C en D ruimtes zijn ze gebaseerd op het maximaal aantal aanwezige personen in uitzonderlijke situaties waarbij er allerlei activiteiten (proces, cleaning, monitoring, maintenance) tegelijkertijd plaatsvinden. De in tabel 1 genoemde waarden zijn gebaseerd op een bestaand bedrijf. De waarden zijn bediscussieerd met en gecontroleerd door quality-engineers en afdelingsmanagement. 6 van 6