HEBBEN DARMHORMONEN MEERWAARDE BIJ DE BEHANDELING VAN DIABETES TYPE 2? Michaela Diamant Diabetescentrum, Afdeling Interne Geneeskunde/Sectie Endocrinologie, VU medisch centrum, Amsterdam Diabetes type 2 (T2DM) is een heterogene aandoening die wordt gekenmerkt door progressieve achteruitgang van de functie van de insuline producerende bètacellen van de alvleesklier, tegen een achtergrond van aan overgewicht of obesitas gerelateerde insuline ongevoeligheid. De United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) heeft aangetoond dat de glykemische instelling van T2DM patiënten in de jaren na het stellen van de diagnose gestaag verslechtert, ongeacht de ingestelde behandeling. Hierdoor hebben deze patiënten in het beloop van hun ziekte steeds meer therapeutische interventies en uiteindelijk volledige substitutie met insuline nodig (Figuur 1). Dit progressieve beloop van de ziekte is toe te schrijven aan de voortschrijdende achteruitgang van de bètacel functie, die verloopt met een geschatte snelheid van ongeveer 4% per jaar. Het zij opgemerkt dat de glykemiche verslechtering niet toe te schrijven is aan toename van de insuline ongevoeligheid met de jaren, zoals voorheen verondersteld werd. Alle huidige therapeutische opties voor de behandeling van T2DM verlagen de bloedglucose, waardoor de bètacel functie tijdelijk verbetert door vermindering van de nadelige effecten van glucose-toxiciteit. Geen van de momenteel beschikbare medicamenten kan evenwel het natuurlijk beloop van de ziekte veranderen omdat deze niet aangrijpen op de oorzaken van T2DM, te weten de verminderde bètacel functie. Sinds de resultaten van de UKPDS in 1998 werden gepubliceerd is het beschikbare therapeutisch "armamentarium" voor T2DM in essentie ongewijzigd: volgens de laatste NHG standaard bestaat de behandeling van T2DM nog steeds uit leefstijladviezen, waaraan vervolgens metformine als 1 e therapeutische stap, en bij stijging van het HbA1c boven de beoogde streefwaarde van 7%, een sulfonylureum (SU) derivaat worden toegevoegd. In het geval van bijwerkingen of onvoldoende effect van deze laatste heeft men de keuze tussen een thiazolidinedione, waarbij het 1
middel pioglitazon de voorkeur geniet, of het starten met een (langwerkend) insuline preparaat (Figuur 2). Toepassing van darmhormonen bij T2DM: GLP-1 receptor agonisten en DPP-4 remmers Sinds kort zijn er 2 nieuwe klassen geneesmiddelen beschikbaar gekomen die veelbelovend zijn voor de behandeling van T2DM, aangezien zij op theoretische gronden mogelijk de bètacel functie kunnen verbeteren. Het betreft de glucagonachtige peptide-1 receptor agonisten (GLP-1RA; incretin mimetics) en de dipeptidyl peptidase (DPP-) 4 remmers ( incretin enhancers ). Beide therapieën maken gebruik van de werking van darmhormonen of incretines. Een incretine is gedefinieerd als een stof die in de darm wordt aangemaakt en vrijkomt na voedselinname, en die op een glucose-afhankelijke manier de insulineaanmaak en - secretie bevordert. Met incretine-effect duidt men op de hogere insuline afgifte na orale inname van glucose, ten opzichte van intraveneus toegediende glucose, waarbij met beide manieren van glucose toediening een zelfde glucose concentratie in het bloed wordt bewerkstelligd. Het incretine effect is bij gezonde mensen verantwoordelijk voor 60-70% van de postprandiale insuline afgifte (Figuur 3). Er zijn inmiddels diverse darmhormonen geïsoleerd, op dit moment voldoen alleen het GLP-1 en het glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) aan het postulaat van een incretine. Het GLP-1 wordt na voedselinname aangemaakt in de enteroendocriene L-cellen die zich meer distaal in de darm bevinden, het GIP in de meer proximaal gelegen K- cellen. Beide darmhormonen werken via een eigen receptor, die op uiteenlopende cellen in diverse organen in het lichaam voorkomt. Bij mensen met T2DM is het incretine effect duidelijk verlaagd en dit lijkt deels te worden verklaard door een verminderde postprandiale afgifte van GLP-1 (Figuur 3). Exogene toediening van GLP-1 bij T2DM patiënten stimuleert de insuline aanmaak en afgifte op een glucose afhankelijke wijze, d.w.z. dat de bètacellen nog wel gevoelig zijn voor dit incretine. De endogene GIP afgifte na voedselinname is ongestoord bij T2DM, echter exogeen toegediend GIP veroorzaakt geen stijging van plasma insuline. De verklaring hiervoor is niet duidelijk, het bestaan van GIP ongevoeligheid wordt als mogelijkheid genoemd. Echter, de afgifte alsmede de werking van beide incretines zijn onderdeel van een complex regelcircuit, waarin 2
onder andere autonome neuronale, hormonale en aan nutriënten gerelateerde signalen een rol spelen. Op grond van de behouden insulinotrope werking leek GLP-1 van de twee incretines de voorkeurstof om te gebruiken als basis voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor de behandeling van T2DM. Het GLP-1 werkt via een eigen aan G-eiwit gekoppelde GLP-1 receptor, die in vele organen aanwezig blijkt te zijn, waaronder de bètacellen, hersenen, hartspiercellen, endotheelcellen, vetcellen etc. De betekenis hiervan is vooralsnog onduidelijk en vormt een belangrijk onderwerp van huidig wetenschappelijk onderzoek. GLP-1 verlaagt de bloedglucose niet alleen door stimulatie van de aan voedselinname gerelateerde insuline afgifte door de bètacellen, maar verlaagt tevens de (postprandiale) glucagon spiegels, waarmee de disfunctionele balans tussen de alpha- en bètacellen in de eilandjes van Langerhans wordt verbeterd. Tevens vertraagt GLP-1 de maagontlediging, hetgeen eveneens bijdraagt aan de daling van de postprandiale glucose excursies. GLP-1 induceert een verzadigingsgevoel en klinisch leidt dit tot een verminderde voedselinname en gewichtsreductie. Mogelijk worden de verzadigingssignalen deels teweeggebracht door werking van GLP-1 op receptoren die zich in de hersenen bevinden (Figuur 4). Daarnaast lijkt de werking van incretines ook deels via hun invloed op neuronale transmissie plaats te vinden. In proefdieren blijkt GLP-1 een trofisch effect te hebben op bètacellen, door een anti-apoptotische werking en door bevordering van proliferatie van en differentiatie tot bètacellen. Bij mensen bestaan er op dit moment geen concrete gegevens m.b.t. het optreden van dergelijke effecten in vivo. Het natief GLP-1 heeft een zeer korte halfwaardetijd (1-2 minuten) in de circulatie doordat het snel wordt afgebroken door het enzym DPP-4. Voor therapeutische toepassing zijn GLP-1 receptor agonisten ontwikkeld die resistent zijn voor de werking van DPP-4, waaronder het exenatide (Figuur 5). De basis voor exenatide vormt het exendin-4 dat oorspronkelijk werd geïsoleerd uit de speekselklieren van de Gila hagedis. Deze stof heeft 53% overeenkomst met de aminozuur volgorde van natief GLP-1 en bindt sterk aan de GLP-1 receptor. Evenals GLP-1 is exenatide een peptide en moet derhalve parenteraal (subcutaan) worden toegediend. De werking is grotendeels identiek aan die van natief GLP-1. De voornaamste bijwerking bestaat uit misselijkheid door de vertragende werking op de maagontlediging. Een andere optie om incretine activiteit te verhogen en te verlengen is het remmen van het enzym DPP-4 door de oraal toe te dienen DPP-4 remmers (Figuur 5). Deze stoffen maken gebruik van de aan de maaltijd gerelateerde endogene afgifte van de 3
darmhormonen GLP-1 en GIP. Hierdoor leidt behandeling met DPP-4 remmers, in tegenstelling tot de GLP-1RA, tot slechts een bescheiden toename van de incretinespiegels. Immers, de uiteindelijk bereikte spiegel van actieve incretines is afhankelijk van de endogene afgifte. Hier staat tegenover dat deze toename van incretine-spiegels, hoe bescheiden ook, wel optreedt in een voor de werking van deze stoffen relevant compartiment, nl. het portale systeem waardoor toch significante effecten kunnen worden teweeggebracht. De klinische toepassing van huidige GLP-1RA en DPP-4 remmers Figuur 5 geeft een overzicht van de huidig beschikbare middelen in elk van de twee nieuwe klassen. In Figuur 6 staan de voornaamste verschillen tussen de klassen samengevat. Exenatide, sitagliptine en vildagliptine zijn in Europa geregistreerd, en in Nederland verkrijgbaar. Het eenmaal daags toe te dienen liraglutide wordt momenteel beoordeeld voor toelating op de markt door de registratie autoriteiten Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten (VS) en de European Medicines Agency (EMeA) in Europa. De meeste klinische ervaring bestaat momenteel met exenatide, dat in april 2005 werd goedgekeurd door de FDA in de VS en aldaar beschikbaar kwam voor de behandeling van diabetes type 2. In Europa werd het middel in mei 2007 goedgekeurd. In Nederland is bij het verschijnen van deze publicatie de vergoeding van het middel nog niet officieel gerealiseerd maar een aanvraag hiertoe is inmiddels beoordeeld. Exenatide is geïndiceerd voor de behandeling van diabetes type 2 in combinatie met metformine en/of een SU derivaat bij patiënten bij wie geen adequate glykemische instelling is bereikt ondanks gebruik van maximaal verdraagbare doseringen van deze orale middelen. De aanbevolen dosering van exenatide is tweemaal daags 10 μg, subcutaan (s.c.) toe te dienen 15-60 minuten voor het ontbijt en het avondeten. Aangevangen dient te worden met tweemaal daags 5 μg s.c., gedurende 4 weken, teneinde bijwerkingen, in het bijzonder misselijkheid te voorkomen of de ernst ervan te beperken. De DPP-4 remmer sitagliptine werd in oktober 2006 door de FDA in de VS goedgekeurd, en in september 2007 in Nederland geïntroduceerd. Vildagliptine is nog niet in de VS goedgekeurd, maar wel in Europa (september 2007). Het middel werd in april 2008 in Nederland op de markt gebracht. 4
Sitagliptine en vildagliptine zijn geregistreerd voor toepassing bij de behandeling van diabetes type 2 in combinatie met metformine en/of een SU derivaat dan wel een thiazolidinedion bij patiënten die geen adequate glykemische instelling bereiken met deze middelen in monotherapie. De dagdosis voor sitagliptin is 100 mg (een maal daags), voor vildagliptine is dit 100 mg (2 maal daags 50 mg) in combinatie met metformine of een thiazolidinedione, 50 mg daags in combinatie met SU. Er is in Nederland een beperkte vergoeding voor het gebruik van DPP-4 remmers vastgesteld, mede om te voorkomen dat dit duurdere middel te vaak wordt voorgeschreven. Volgens het advies van de Comissie Farmaceutische Hulp komen alleen patiënten in aanmerking voor vergoeding, die ondanks maximale doseringen metformine of SU-derviaat geen goede glykemische instelling bereiken, en die de DPP-4 remmer in combinatie met een van deze twee middelen gebruiken (triple therapie wordt niet vergoed). Van beide DPP-4 remmers is ook een combinatie preparaat met metformine beschikbaar. Effecten op glykemische instelling Exenatide verlaagt het HbA1c met gemiddeld 1,0%, de nuchtere blood glucose met gemiddeld 1,4 mmol/l, maar gaat voornamelijk de postprandiale glucose stijgingen tegen. In een vergelijkende studie met sitagliptine daalde onder invloed van exenatide de postprandiale glucose sterker, hetgeen bleek te berusten op een sterkere remming van de postprandiale glucogonafgifte, de endogene (hepatische) glucose aanmaak en maagontlediging door exenatide. Een zeer recente 30-weekse studie waarin exenatide tweemaal daags werd vergeleken met het in ontwikkeling (Fase III) zijnde exenatide LAR (long-acting release of once weekly ), dat eens per week wordt toegediend, in T2DM patiënten, daalde het HbA1c met 1,5% met het tweemaal daags, en 1,9% met het eens per week toe te dienen preparaat (Figuur 7). Het eenmaal daags toe te dienen liraglutide heeft door zijn farmacokinetiek een sterker effect op de nuchtere glucose. Gemiddeld daalde in de diverse onderzoeken het HbA1c met ongeveer 1,0-1,5%. De DPP-4 remmers hebben een meer bescheiden effect op het HbA1c dat varieert tussen 0,5-1,0%, maar in combinatie met metformine of pioglitazone werden HbA1c dalingen tot 1,9% behaald (Figuur 7). De effecten op het HbA1c zijn afhankelijk van de uitgangswaarde: hoe hoger het uitgangs-hba1c des te sterker is de teweeggebrachte daling door de diverse middelen. Dit is een fenomeen dat ook bekend is voor de andere bloedglucose verlagende 5
medicatie. Daarnaast lijken de populatie en het eerdere gebruik van diabetesmedicatie een rol te spelen in het behaalde effect op de glykemische instelling. Het is evenwel op dit moment niet goed te voorspellen welke patiënt een responder zal zijn op deze nieuwe middelen: uit de diverse analyses lijken HbA1c, noch body-mass index noch C-peptide gehalte of diabetesduur determinanten van de uiteindelijk behaalde effectiviteit. Effecten op de bètacel functie Tot op heden zijn alleen in proefdieren gunstige effecten aangetoond op de (functionele) bètacelmassa van zowel exenatide als de DPP-4 remmers sitagliptine en vilfagliptine. Bij mensen is dé bètacelfunctie een lastig begrip, beter spreekt men over diverse aspecten van bètacelfunctie, zoals onder meer gevoeligheid van de bètacel voor glucose of veranderingen van glucose concentratie in de tijd, de afgifte van C-peptide of insuline na een gegeven glucose stimulus, of insuline secretie als respons op stimulering met een niet-glucose stimulus zoals arginine of vetzuren. Ook kan men de bètacel capaciteit benaderen, alsmede de interactie tussen de bètacellen en de glucagon-producerende alphacellen. Aangezien de insuline secretie mede afhankelijk is van de heersende insuline gevoeligheid, is het lastig om bijvoorbeeld de oppervlakte onder de insuline curve (AUC) na een glucose stimulus als maat voor bètacelfunctie te nemen: immers deze AUC is groter bij een persoon met overgewicht en insuline ongevoeligheid dan bij een slanke gezonde persoon. In grootschalige onderzoeken neemt men diverse, meestal in gevaste toestand bepaalde, surrogaat merkers of benaderingen van bètacelfunctie, zoals Homeostatic model assessment (HOMA)-B. Hierin zijn middels een algoritme nuchtere glucoseen insuline spiegels verwerkt. Men dient te bedenken dat het geïsoleerd rapporteren van deze statische maat kan leiden tot een verkeerde interpretatie. Immers, HOMA-B bevat dezelfde parameters als HOMA-IR, hetgeen een maat is voor insuline ongevoeligheid of resistentie. Verder wordt de proinsuline:insuline ratio als maat voor bètaceldisfunctie gebruikt: daling van deze ratio wijst op een verbetering van de bètacelfunctie. Ook worden diverse uit orale glucose belastingtesten verkregen maten gebruikt. Relatief nieuw zijn de mathematische modellen die verkregen worden uit deze testen, maar ook uit (gestandaardiseerde) maaltijdtesten. De gouden standaard is evenwel nog de zogenaamde hyperglykemische clamp-test waarbij men op gestandaardiseerde wijze glucose infundeert tot een bepaalde spiegel is bereikt 6
(bijvoorbeeld 10 mmol/l bij gezonden en 15 mmol/l bij T2DM patiënten), en vervolgens de 1 e en 2 e fase door glucose gestimuleerde C-peptide of insuline secretie bepaalt. C-peptide is een betere mate voor om de secretoire functie van de bètacellen te benaderen, aangezien insuline geklaard wordt door de lever en deze klaring (nadelig) wordt beïnvloed door onder andere leververvetting. Exenatide lijkt bij mensen met T2DM diverse aspecten van de bètacelfunctie te verbeteren, zowel wanneer men deze bepaald aan de hand van de nuchtere (statische) parameters (HOMA-B, proinsuline:insuline ratio) als ook aan de hand van (dynamische) variabelen die na glucosebelasting en postprandiaal worden verkregen. Ook liraglutide verbeterde HOMA-B en de proinsuline:insuline ratio. Een kortdurend placebo-gecontrolleerd onderzoek toonde tevens verbetering van de 1 e en 2 e fase door glucose gestimuleerde insuline secretie. Van beide DPP-4 remmers werd eveneens een verbetering van diverse bètacelfunctie maten aangetoond, de grootte van het effect lijkt afhankelijk van de bestudeerde populaties en de gebruikte testen. Deze meer recent beschikbaar gekomen groep geneesmiddelen dient zeker nog nader te worden onderzocht m.b.t. het effect op de diverse aspecten van bètacelfunctie. Bij een deel van deze observaties worden de nieuwe middelen vergeleken met placebo, waardoor geen duidelijk onderscheid kan worden gemaakt tussen de directe effecten van de stof en de verbeterde glykemische instelling en daardoor door vermindering van de glucosetoxiciteit op de bètacellen. Recent toonden wij in een studie, waarin de werking van exenatide en insuline glargine werd vergeleken, een significant gunstig effect van exenatide op de tijdens een clamp gemeten bètacel parameters aan in patiënten met T2DM, bij een gelijke daling van het HbA1c in beide groepen. Gezien de gestage jaarlijkse achteruitgang van de bètacel bij T2DM patiënten (UKPDS) en het feit dat het regenererend vermogen van humane bètacellen, in tegenstelling tot die van knaagdieren, zeer traag verloopt, zijn zeer langdurige studies nodig om een duurzaam of disease-modifying effect van de nieuwe therapieën aan te kunnen tonen. Effecten op gewicht en cardiovasculaire risicofactoren In Figuur 7 staan de effecten van de verschillende middelen binnen de twee klassen samengevat. In het 3-jaars cohort dat meedeed aan de open-label verlenging van de voor de registratie benodigde gerandomiseerde exenatide studies bleek het gewicht gemiddeld 7
met 5,3 kg te zijn gedaald (gemiddels uitgangsgewicht was rond de 100 kg). Er was sprake van een spreiding in het effect op gewicht, met gewichtskwartielen variërend van +1,6 tot -13,0 kg. In dit cohort had 84% van de deelnemers enige mate van gewichtsreductie, terwijl bij 68% sprake was van zowel enige daling van HbA1c als van het gewicht. Uit eigen onderzoek blijkt de gewichtsreductie gepaard te gaan met vermindering van de middelomvang en het vetgehalte, waarbij met name vet van de romp verdwijnt ( truncal fat). In het 3-jaars cohort verbeterde de systolische als ook de diastolische bloeddruk significant (gemiddeld 3,5/3,3 mm Hg) en werd het lipidenspectrum minder atherogeen: het HDL-cholesterol steeg en er werd een daling gezien van het LDLcholesterol en triglyceriden. Recente data uit onze groep hebben ook gunstige effecten van exenatide op het postprandiale dismetabolisme aangetoond, hetgeen thans als een risicofactor voor hart- en vaatziekten wordt beschouwd. Na een jaar behandeling met exenatide werd, in tegenstelling tot insuline glargine, een daling van postprandiale glucose- en triglyceridenspiegels waargenomen bij patiënten met T2DM. Tevens daalde de postprandiale oxidatieve stress en werd een daling gezien van het hoogsensitief C-reactive protein (hscrp). Behandeling met liraglutide lijdt gemiddeld tot vergelijkbare gewichtsdaling als exenatide, met tevens reductie van de middelomvang en het lichaamsvet. Opvallend is het gerapporteerde gunstige effect van deze langwerkende GLP-1 RA op de systolische (niet diastolische) bloeddruk: tussen 3,6 mm Hg (monotherapie) tot wel gemiddeld 6,6 mm HG in combinatie met een thiazolidinedione. Evenwel op dit moment zijn nog te weinig gegevens gepubliceerd m.b.t. de volle omvang van effecten van liraglutide op de aan overgewicht gerelateerde cardiovasculaire risicofactoren. Preklinische, maar ook kleine en kortdurende klinische mechanistische studies tonen gunstige effecten van GLP-1 RA op het hart, zowel m.b.t. de hartfunctie als ook ischemie-reperfusie schade en endotheelfunctie. Of dit directe effecten op het hart betreft, of dat de waargenomen werking optreedt ten gevolge van verbetering van het systemische metabolisme, dient nog nader te worden onderzocht. Bijwerkingen en veiligheid Doordat een deel van de werking van GLP-1 berust op remming van de maagontlediging, is misselijkheid, een vol gevoel en soms braken een verwachte 8
bijwerking van alle GLP-1 RA. Deze klachten zijn meestal van voorbijgaande aard en kunnen verder worden beperkt door langzame dosis verhoging en adviezen aan de patiënt t.a.v. het nuttigen van kleine maaltijden, dan wel variatie met de preprandiale injectie momenten. Hypoglykemieën komen niet vaker voor dan met placebo behandeling wanneer GLP-1 RA met metformine wordt gecombineerd, evenwel het gelijktijdig gebruik van SU derivaten interfereert met het mechanisme waardoor de glucose-afhankelijke werking van deze middelen wordt bewerkstelligd. Verminderen van de dosis of staken van het SU preparaat is dan aangewezen. Anti-lichaam vorming komt evenals bij insuline bij GLP-1 RA voor en in sterkere mate bij exenatide dan bij liraglutide. Hoge antilichaam titers die leiden tot een verminderde werking van exenatide zijn evenwel zeldzaam. Acute pancreatitis is recent in verband gebracht met het gebruik van exenatide, maar ook werden enkele gevallen gerapporteerd in relatie tot liraglutide gebruik. De incidentie is laag, en niet hoger dan welke eerder is gerapporteerd voor de achtergrond populatie van T2DM patiënten. De causale relatie tussen gebruik van de GLP-1 RA en het ontstaan van acute pancreatitis is op dit moment onduidelijk om verschillende redenen, waaronder de aanwezigheid van diverse predisponerende factoren, zoals aanwezigheid van galstenen en hypertriglyceridemie, de verschillende criteria die voor de diagnose worden gehanteerd en de soms afwezige temporele relatie tussen gebruik van het middel en het ontstaan van de klachten. Daarnaast lijken rapportage bias en onvoldoende verificatie van de diagnose in de individuele casus lastige confounders. Evenwel, een gerichte langdurige surveillantie en nader onderzoek, zoals bijvoorbeeld naar de effecten van GLP-1RA op cholestase, is essentieel. DPP-4 remmers hebben een relatief gunstig bijwerkingen profiel, waarbij de frequentie hypoglykemieën ook alleen toeneemt t.o.v. placebo indien deze worden gecombineerd met SU. Uit een recent Cochrane overzichtsartikel blijkt dat het gebruik van DPP-4 remmers geassocieerd is met het vaker voorkomen van urinewegen nasofaryngeale infecties. De betekenis hiervan is onduidelijk. Wel dient men te bedenken dat DPP-4 (of CD26) een membraaneiwit is dat aanwezig is op witte bloedcellen en betrokken is bij afweerfunctie. Het is onbekend welk effect DPP-4 remmers op de in mensen in vivo hebben. Chronische remming van DPP-4 kan theoretisch van invloed zijn op de bioactiviteit van diverse andere peptiden, aangezien deze voor hun modificatie, die kan leiden tot activatie dan wel afbraak, aangewezen 9
zijn op het enzym DPP-4. Ook hier is nauwlettende langdurige observatie van patiënten en zonodig nader onderzoek aangewezen. Voor beide nieuwe klassen geldt dat de veiligheid op de lange termijn nog dient te worden aangetoond. Hiertoe zullen de registratie autoriteiten FDA en EMeA binnenkort langdurige onderzoeken bij grote aantallen patiënten eisen. Conclusies De nieuwe klassen bloedglucose verlagende middelen GLP-1 RA en DPP-4 remmers zijn veelbelovend, op grond van hun werkingsmechanismen en de tot op heden naar buitengebrachte resultaten. Met name de potentieel beschermende werking op de betacellen, die zou kunnen leiden tot behoud of expansie van de functionele betacelmassa heeft een duidelijke meerwaarde t.o.v. de huidige therapieen. Wanneer deze in mensen kan worden aangetoond dan zouden deze middelen in staat kunnen zijn om het progressieve beloop van diabetes in gunstige zin te veranderen. Daarnaast zijn de gewichtverlagende effecten van de GLP-1 RA en de daaraan gerelateerde gunstige effecten op het cardiovasculaire risicoprofiel bij deze hoog-risico populatie veelbelovend en duidelijk onderscheidend t.o.v. de momenteel beschikbare middelen. Echter, de uitkomsten op de lange termijn moeten nog worden aangetoond. Daarnaast lijkt, door de aanwezigheid van incretine-receptoren bijna overal in het lichaam, inclusief het centraal zenuwstelsel, het werkingsspectrum van deze middelen nog lang niet volledig ontsloten. Ook hiertoe dient nog veel (langdurig) onderzoek te worden verricht, met tevens een nauwlettende surveillance van de gebruikers van deze middelen. Ondanks deze onzekerheden, is de noodzaak voor innovatieve ontwikkelingen, zoals van de hierboven beschreven nieuwe klassen geneesmiddelen, groot. Gezien de omvang wereldwijd van de diabetes type 2 epidemie, de heterogeniteit van het ziektebeeld, het progressieve beloop van de ziekte, het excessieve cardiovasculaire risico van patienten, en de onvoldoende respons van een groot deel van de patienten op de beschikbare therapieen, mogen we m.b.t. de behandeling van diabetes type 2 nog steeds spreken van een unmet medical need. 10
Referenties 1. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352(9131):837-53 2. UKPDS Group. UK Prospective Diabetes Study 16: overview of six years' therapy of type 2 diabetes a progressive disease. Diabetes 1995;44:1249-58 3. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368(9548):1696-705 4. Madsbad S, Krarup T, Deacon CF, Holst JJ. Glucagon-like peptide receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of diabetes: a review of clinical trials. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008;11:491-9 5. Ahrén B. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: clinical data and clinical implications. Diabetes Care 2007;30:1344-50 6. Drucker DJ. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes: preclinical biology and mechanisms of action. Diabetes Care 2007;30:1335-43 7. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007;132:2131-57 8. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan X, Bowlus CL, Holcombe JH, Wintle ME, Maggs DG. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008;24:275-86 9. Chia CW, Egan JM. Incretin-based therapies in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3703-16 10. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Lerch CL. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for type 2 diabetes. Cochrane Database Syst Rev 2008 Apr 16;(2): CD006739 11. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, Kendall DM, Trautmann M, Zhuang D, Porter L; for the DURATION-1 Study Group. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet 2008;372:1240-50 12. Bunck MC, Diamant M, Cornér A, Eliasson B, Malloy JL, Shaginian RM, Deng W, Taskinen M-R, Smith U, Yki-Järvinen H, Heine RJ. One-year treatment with exenatide improves beta-cell function, glycemic control, and body weight, compared to insulin glargine in metformin treated type 2 diabetes patients. Diabetes Care (in press) 13. Mari A, Ferrannini E. Beta-cell function assessment from modeling of oral tests: an effective approach. Diab Obes Metab 2008;10(S5):1-11 14. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR.Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care 2004;27:1487-95 11
Betacel functie [%] HbA1c [%] Figuren Huidig therapeutisch beleid als gevolg van de progressieve achteruitgang van de betacel-functie bij diabetes type 2 100 leefstijl interventie monotherapie combinatietherapie insuline- (combinatie) therapie 60 9 8 0-10 0 >15 diagnose Tijd [jaren] diabetes HbA1c Betacel functie HbA1c streefwaarde (ADA) gestoord glucosemetabolisme / onbekende diabetes HbA1c: Geglycosyleerd haemoglobine A1c; T2DM: Diabetes type 2; ADA: American Diabetes Association. Aangepast uit: Heine RJ, Diamant M, Mbanya JC, Nathan DM. BMJ 2006;333:1200-04 7 6 5 Figuur 1 Therapie diabetes type 2: NHG standaard anno 2006 NHG-Standaard Diabetes Mellitus Type 2 (2e herz.). Huisarts Wet 2006;49:137-52 Figuur 2 12
Het incretine-effect in gezonde mensen en patienten met diabetes type 2 Veneus plasma glucose (mmol/l) Insuline (mu/l) 20 15 10 5 0-10 -5 80 60 40 20 0-10 -5 Gezonde Vrijwilliger 60 120 180 * * * * * * * Incretine effect 60 120 180 Tijd (min) *p?0.05 Aangepast volgens Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46 52. Veneus plasma glucose (mmol/l) Insuline (mu/l) 20 15 10 5 0-10 -5 80 60 40 20 0-10 -5 * * Diabetes type 2 Glucose intraveneus Glucose oraal 60 120 180 Verminderd incretine effect * 60 120 180 Tijd (min) Figuur 3 Glucagonachtig peptide (GLP)-1: Therapeutisch potentieel voor diabetes type 2 Type 2 Diabetes Phenotype Werking van GLP-1 Gestoorde bètacell functie toename insuline afgifte en aanmaak verbetering bètacelfunctie regulatie genexpressie diverse aspecten van bètacelfunctie Verminderde bètacel-massa toename bètacel proliferatie/differentiatie afname bètacel apoptose proefdieren + in vitro Hyperglucagonemie Overgewicht, obesitas Cardiovasculaire complicaties afname glucagon secretie vertraging maagontlediging, toename verzadiging, afname eetlust waardoor minder voedselinname en gewichtsreductie (p.m. rol CZS?) Vermoedelijk gunstige cardiovasculaire effecten Insuline resistentie Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-40. Zander M, et al. Lancet 2002;359:824-30 Werking wellicht secundair aan verbeterde metabole instelling Verbetering in insuline gevoeligheid N.B. De meeste effecten zijn glucose-afhankelijk Figuur 4 13
Strategieën ter verbetering van GLP-1 activiteit Langwerkende (degradatie-resistente) middelen incretin mimetics, GLP-1 receptor agonisten (injecteerbaar) Exenatide Liraglutide Remmers van het afbrekende enzym dipeptidyl peptidase (DPP) incretin enhancers (oraal) Sitagliptin Vildagliptin Figuur 5 GLP-1R agonisten versus DPP-4 remmers GLP-1R agonist DPP-4 remmer Toedieningsweg injectie orale route GLP-1 concentraties pharmacologisch Physiologisch Werkings mechanisme GLP-1 GLP-1 + GIP -toename insuline secretie +++ + -afname glucagon secretie ++ ++ Maag ontlediging Remming +/(-) Gewichtsverlies ++ = Expansie van bètacel massa in preklinische studies + + Bijwerkingen: Misselijkheid, soms braken + (-) Potentiëel immunogeen Verhoogde infectiekans + (-) (-) + Aangepast volgens Drucker DJ, et al. Lancet 2006;368:1696-705; Chia CW, Egan JM. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3703-16 Figuur 6 14
Samenvatting van effecten van de huidige, op incretines gebaseerde behandelingen op HbA1c en gewicht stof ΔHbA1c (%) ΔGewicht (kg) Interventieduur exenatide (10 μg 2 d.d.) -1.5 tot -0.8-5.3 tot -1.6 16 wk - > 3 jr exenatide LAR (2mg QW) -2.0 tot -1.9-4.5 tot -3.7 30-52 wk liraglutide (1.8 mg d.d.) -1.5 tot -1.1-3.5 tot -0.2 26-52 wk sitagliptine (100 mg d.d.) vildagliptine (50-100 mg d.d.) -0.8 tot -0.6-1.8 (combi met MET) -1.4 tot -0.5-1.9 (combi met PIO) -1.5 (met metf) tot +1.8 (met PIO) -1.8 tot +2.1 (met PIO) 24-104 wk 24-104 wk Bereikte HbA1c daling afh. van populatie, eerdere/combinatie therapie, uitgangs HbA1c Chia CW, Egan JM. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3703-16; Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372:1240-50; Buse J, et al. ADA 2008; Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4; Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355; Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008; Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898; Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159; Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107; Williams-Herman D. EASD 2008 (OP73) Figuur 7 15