HET VELOCARDIOFACIAAL SYNDROOM : GENETISCHE EN ERFELIJKHEIDSASPECTEN.

1 HET VELOCARDIOFACIAAL SYNDROOM : GENETISCHE EN ERFELIJKHEIDSASPECTEN. KOEN DEVRIENDT. Centrum voor Menselijke Erfelijkheid KULeuven Inleiding. Het DiGeorge syndroom werd reeds in 1965 eschreven door Dr. DiGeorge, een kinderendocrinoloog uit Phildelphi (USA). Hij merkte een ntl kinderen op met een fwezige thymus (zwezerik) en ijschildklieren. In de jren drop werden ijkomende kenmerken eschreven, voornmelijk ngeoren hrtfwijkingen en enkele geltstrekken zols milde oorfwijkingen en een kleine kin. In 1978 eschreef Shprintzen, die werkzm ws in een Neuskeel en oorfdeling een nieuw syndroom, gekenmerkt door een gehemeltespleet, ngeoren hrtfwijkingen, typische geltstrekken en leerstoornissen. Hij noemde de ndoening velocrdio-fcil syndrome, nr de elngrijkste kenmerken: (velo (verhemelte), crdio (hrt), fcil (ngezicht). Bij deze kinderen wren de hrtfwijkingen meestl minder uitgesproken, wrdoor ze de zuigelingenleeftijd overleefden. Hierdoor werden op ltere leeftijd ijkomende prolemen duidelijk zols leerstoornissen en sprkprolemen. Beide ndoeningen vertoonden enige vriiliteit, mr ook gelijkenissen tussen eide syndromen werd reeds vroeg opgemerkt. Intussen hd men in Jpn ook een syndroom eschreven gekenmerkt door ngeoren hrtfwijkingen, krkteristiek gelt en vertrgde ontwikkeling, en men noemde dit het conotruncl nomly fce syndroom (CTAF). 1. HET DIGEORGESYNDROOM, VELOCARDIOFACIAAL SYNDROOM WORDEN VEROORZAAKT DOOR EENZELFDE DELETIE IN CHROMOSOOM 22Q11. Syndroom etekent een ndoening wrvn de verschillende kenmerken of fwijkingen één gemeenschppelijke oorzk heen. Lnge tijd leef deze oorzk ongekend ij eide syndromen, tot men in 1981 een fmilie eschreef met vier kinderen die het DiGeorge syndroom hdden. Allen wren ze drger vn een fwijking n de lnge rm vn chromosoom 22, nmelijk een stukje tekort. Zo n stukje tekort wordt deletie genoemd. Ndien werd een gelijkrdige deletie vn een gedeelte vn chromosoom 22 ngetroffen ij ndere kinderen met het DiGeorge syndroom, mr dit leef een minderheid. Vnf het einde vn de jren 80 ws het technisch mogelijk om dit chromosoom 22 verder te onderzoeken. Men slgde er l guw in om n te tonen dt er een gemeenschppelijk regio ws in chromosoom 22q11 die ij l deze personen met een zichtre chromosoomdeletie fwezig ws (zie figuur). p q Stukje tekort = deletie * op lnge rm (= q) * ndje nr 11.2 Chromosomen 22 deletie in 1 vn de 2 chromosomen 22q11.2 1

2 Een ndere, veel geruikte, technisch-wetenschppelijke nm voor het DiGeorge en Velocrdiofcil syndroom is het syndroom. del stt voor deletie, het feit dt een stuk erfelijk mteril uit een chromosoom verdwenen is. 22 verwijst nr het chromosoom 22. q verwijst nr de lnge rm vn het chromosoom. Elk chromosoom heeft immers een lnge en een korte rm. De korte wordt ngeduid met p vn het Frnse petit (= klein). 11 verwijst nr het verdwenen ndje of stukje chromosoom. De elngrijkste doorrk ws de ontdekking dt de meeste personen met het DiGeorge syndroom ook een zeer kleine deletie drgen vn één vn hun chromosomen 22q11. Deze deletie ws echter niet zichtr met de gewone technieken wrmee chromosomen werden onderzocht. Om deze fwijking in het licht te stellen wren nieuwe technieken nodig. Hiervoor kon men een eroep doen op een techniek die toelt om heel gericht een welepld chromosoomfrgmentje te kleuren. Dit wordt FISH genoemd, wt stt voor Fluorescentie in situ hyridistie. Een routine test voor de, geseerd op de fluorescentie in situ hyridistie techniek (FISH) is nu eschikr in de meeste genetische lo s. FLUORESCENTIE IN SITU HYBDRIDISATIE (FISH) norml.2 Beide chromosomen 22 zols zichtr ij gewoon norml chromosomenonderzoek FISH : Alle chromosomen worden in het luw gekleurd. Beide chromosomen 22 worden gemerkt met een groene merker n een uiteinde. De regio 22q11 wordt gemerkt in het rood. Op één chromosoom is deze regio nwezig, op het ndere chromosoom is dit signl fwezig. Dit wijst op een deletie vn chromosoom 22q11. Al snel werd ngetoond dt dezelfde fwijking eveneens ngetroffen wordt ij de meeste personen met het VCFS en met het CTAF. We weten nu dt deze in feite zeer frequent is, en voorkomt ij ongeveer 1/4000 tot 1/5000 vn lle psgeorenen. Hiermee ehoort het VCFS tot een steeds groter wordende groep vn genetische ndoeningen die veroorzkt worden door kleine chromosomle deleties, tesmen microdeletiesyndromen genoemd. Andoeningen met een microdeletie Velo-crdio-fcil S. 22q11 1/5000 Prder-Willi S. 15q11-13 1/20.000 Angelmn S. 15q11-13 1/20.000 W illim s S. 7q11 1/20000 Neurofiromtose 17q11 1/30000 Sotos syndroom 5q35 zeldzm 8p deletiesyndroom 8p23.1 zeldzm 2

3 2. HOE ONTSTAAT DEZE DELETIE IN CHROMOSOOM 22Q11. Het lichm is opgeouwd uit cellen. In de kern vn elke cel evindt zich het erfelijk mteril, in wt het DNA wordt genoemd. Door opeenvolgende celdelingen wordt het DNA doorgegeven n lle dochtercellen. Tijdens de celdeling neemt het DNA de vorm n vn chromosomen. Bij de mens evtten de lichmscellen met celkern 23 pren chromosomen, dus 46 chromosomen. Elk chromosoom is drger vn een reeks genen die de informtie evtten voor onze erfelijke eigenschppen. Een gen is dus een stukje DNA dt een specifieke functie heeft en dt n de sis kn liggen vn een eplde eigenschp. Het totl ntl genen ij de mens wordt gescht op meerdere tienduizenden. Wnneer een gen ktief wordt in een eplde cel wordt dit vertld nr een eiwit, dt dn een eplde werking zl uitoefenen. # $ 89: 0/,9 31472,9 0-0;,9. 74248442 ;07,20 3 ;,3/: 03/03 03033,,890,,7 Een mens heeft dus vn elk chromosoom 2 exemplren: één vn moeder en één vn vder fkomstig. Ouders geven chromosomen door vi de geslchtscellen, mr vn elk chromosoom slechts één exemplr. Beide chromosomen 22 moeten dus gescheiden worden over twee prte geslchtscellen. Mr lvorens ze gescheiden worden treedt er tussen deze chromosomen nog een uitwisseling op. Er ontstn reuken op overeenkomstige pltsen vn de twee chromosomen, de frgmenten worden uitgewisseld en ndien worden ze weer neen gezet. Hierij gt norml gesproken geen DNA verloren : dergelijke uitwisselingen geeuren tussen overeenkomstige pltsen vn eide chromosomen, wrdoor er netto geen verschil optreedt voor en n de uitwisseling. moeder Vorming vn de geslchtscellen vder * Vn 46 nr 23 chromos. * Uitwisseling eicel evruchting zdcel 3

4 Recent is geleken dt het geied in chromosoom 22q11 een prte smenstelling heeft, en ls het wre een zwkke plek vormt, wrdoor sneller een verlies vn een stukje chromosoom kn optreden. Het chromosoomfrgment dt verloren gt wordt n eide knten omgeven door DNA stukken die identiek zijn. Deze DNA frgmenten worden ook wel repets of herhlingen genoemd. In de onderstnde figuur (links) zijn deze repets ngeduid door de letters en, wrij de smenstelling vn gelijk is n deze vn. Norml kn er een uitwisseling optreden tussen de eide chromosomen, wrij er een reuk ontstn op dezelfde plts, v. op eide chromosomen is er een reuk in de repet, met ndien een uitwisseling, en herstel vn de chromosomen (onderstnde figuur rechts). Ontstn vn deletie 22q11 en 22q11 = : repets p m Mr deze repetitieve DNA frgmenten zijn vooreschikkend tot een foutieve uitwisseling zols weergegeven in de onderstnde figuur. Als er een uitwisseling optreedt tussen en in plts vn tussen en of en, dn ontstn er twee foutieve geslchtscellen: één wrij het stukje tussen en ontreekt (een deletie). In de ndere cel is dit stukje verdueld. N evruchting vn deze eiwel of zdcel ontstt zo een emryo met een (DiGeorge/velocrdiofcil syndroom), of met een verdueling vn dit gedeelte (wt hiervn de gevolgen zijn is niet gekend). en p m deletie verdueling 4

5 Zijn er fctoren gekend die dit soort fouten kunnen uitlokken? De fout geeurt dus meestl ij de vorming vn de geslchtscellen en de vooreschiktheid tot het optreden vn deze zit dus ls het wre ingekken in de chromosomen 22. Dit is ij iedereen zo, en toch treedt deze foutieve uitwisseling niet ij iedereen op. Zijn er dn eplde fktoren gekend die deze foutieve uitwisseling uitlokken? Schdelijke stoffen in de omgeving? Er is tot op heden geen enkel vernd ngetoond tussen het optreden vn deze fout en eplde omstndigheden. De is eschreven ij lle rssen, in lle lnden vn de wereld. Voor ndere microdeleties zols chromosoom 15q11-13 (wt l veel lnger gekend is) vond men géén vernd met lootstelling n schdelijke stoffen uit de omgeving. Voor de del22q1 is er nog geen onderzoek geeurd, mr een vernd met schdelijke stoffen is onwrschijnlijk. Over het lgemeen gesproken wordt het effect vn dergelijke schdelijke invloeden uit de omgeving overscht. De geslchtscellen zijn lijkr zeer weerstnding tegen schdelijke invloeden vnuit de omgeving. Bijvooreeld, ehndeling vn personen met knker met cytosttic (medictie om knkercellen te doden) gt niet geprd met een verhoogd risico op erfelijke ziektes ij de kinderen vn deze persoon. Personen die rdioktief estrld werden in Jpn ij de toomom kunnen genetische schde oplopen in hun lichmscellen, wt zich uit door ijvooreeld een verhoogd risico op knker. Blootstelling vn een foetus n rdioktieve strlen kn leiden tot ngeoren fwijkingen. Erfelijke ziektes ontstn ps ls er genetische schde optreedt in de geslchtscellen, en studies heen uitgewezen dt personen die estrld werden in Jpn niet méér erfelijke ziektes vertonen ij hun kinderen. Vder of moeder? De fout treedt in de helft vn de gevllen op ij vder (in de zdcel), en in de ndere ij moeder (in de eicel). Leeftijd vn de ouders? Beplde chromosoomfwijkingen zols syndroom vn Down (mongolisme) komen vker voor ij moeders met een gevorderde leeftijd. Hier etreft het echter een totl nder mechnisme vn fout: er worden twee chromosomen doorgegeven in plts vn twee. Voor microdeleties is er géén vernd ngetoond met de leeftijd vn vder of vn moeder. Vrinten in chromosoom 22q11 die vooreschikken tot een deletie? Een ndere mogelijkheid is dt er eplde personen zijn die een vrinte heen vn het chromosoom 22q11 dt sneller tot een deletie leidt dn ndere chromosomen 22. Voor een microdeletie in chromosoom 8p23.1 (en mogelijk ook voor 7q11) is ngetoond dt er een dergelijke vrinte estt, wrij er een omkering opgetreden is vn het chromosoomfrgment tussen de twee repets. Dit zou geprd gn met een verhoogd risico op het optreden vn een deletie. Bij de ouders vn 20 kinderen met een konden wij géén dergelijke omkering in chromosoom 22 ntonen, en dit speelt dus geen rol ij het optreden vn een. inversie in 22q11 ls vooreschikkende fctor? Verhoogd risico op deletie tussen en Vrinte = omkering Del 22q11 : NEEN (inversie is niet nwezig ij ouders vn 20 personen met ) norml Vrinte = omkering = inversie 5

6 Heeft deze deletie ltijd estn? De ltste jren worden veel kinderen met het DiGeorge of velo-crdio-fcile syndroom gedignosticeerd, veel meer dn vroeger. Betekent dit dt de deletie nu frekwenter voorkomt dn vroeger? De heeft ltijd l estn, mr het is ps sinds enkele jren mogelijk om deze kleine chromosomle fout op te sporen. Vroeger kon dit niet. Drdoor is het nu mogelijk om ij personen die niet lle of slechts milde kenmerken vn de ndoening vertonen, toch de dignose te stelen, door middel vn het genetisch onderzoek. Dit is een eerste reden wrom de dignose frekwenter gesteld wordt. Wnneer we nog verder terug gn in de tijd wren de overlevingsknsen voor vele kinderen met het VCFS minder gunstig : hrtfwijkingen konden niet verholpen worden, ernstige voedingsprolemen zorgden voor een lgemene verzwkking vn de y s, wrdoor ze veel vtrder wren voor llerhnde infekties. De levensverwchtingen zijn nu veel eter, wrdoor er meer personen zijn met deze ndoening, en de dignose dus vker gesteld wordt. Is de deletie 22q11 dn te eschouwen ls een gril vn de ntuur? Chromosoomfwijkingen heen ltijd estn, en zullen ltijd lijven estn. Hoe vreemd het moge klinken, genetisch fouten zijn noodzkelijk voor het overleven vn de mens ls soort. Fouten in het erfelijk mteril treden voortdurend op, spontn. Af en toe leidt zo n fout tot een nieuw kenmerk ij de persoon, wrdoor hij of zij eter ngepst is n zijn omgeving, etere overlevingsknsen heeft: een voordeel dus. Dit nieuwe kenmerk is erfelijk, en zl dus doorgegeven worden n zijn nkomelingen. Dit is de sis vn evolutie: geleidelijke vernderingen in kenmerken vn een soort. Vele vn deze fouten zorgen dn ook voor de nodige vritie innen de mens ls soort: verschillen in huidskleur, vorm vn neus of oren, grootte, intelligentie, weerstnd tegen infekties, uithoudingsvermogen enz. De mensheid in l zijn vrities is mr geworden wt hij is dnkzij het voortdurend optreden vn fouten. Deze evolutie geeurt uiterst trg, over vele 1000-den jren. We merken er dus niets vn. De keerzijde vn de medille zijn fouten die de normle ontwikkeling vn het individu verstoren. Indien het zeer ernstige fwijkingen zijn, leidt dit meestl tot een vroegtijdig miskrm. De meeste miskrmen worden inderdd veroorzkt door nieuwe genetisch fouten, en zijn dus te eschouwen ls een vorm vn ntuurlijke selectie. Toch worden er vele kinderen georen met ngeoren ndoeningen, die niet direkt levensedreigend zijn. De oorzk vn deze fouten is dezelfde ls de oorzk vn goede fouten : toevllige vernderingen in de smenstelling vn de chromosomen, en dit zit ingekken in de ntuur. In tegenstellig met de goede wijzigingen in het erfelijk mteril, die niet direkt merkr zijn, worden we dgdgelijks geconfronteerd met de genetische fouten die niet direkt een voordeel zijn voor het individu die ze drgt. 3. HET VERBAND TUSSEN DE DEL22Q11 EN DE KENMERKEN VAN HET VELOCARDIOFACIAAL SYNDROOM. Chromosoomfwijking => Kenmerken DEL22q11? Hrtfwijking gespleten verhemelte Bijschildklier werking thymus hypo- of plsi uiterlijke kenmerken leerstoornissen/ verstndel. hndicp gedrgskenmerken 6

7 Hoe veroorzkt een deletie in chromosoom 22q11 de verschillende kenmerken zols de hrtfwijkingen, verhemelteprolemen, leerstoornissen? Op een chromosoom liggen genen, die de erfelijke informtie evtten. Die informtie is noodzkelijk voor een normle ontwikkeling vn het emryo, mr ook voor een normle werking vn het lichm eens lle orgnen norml ngelegd zijn. Angezien we vn elk gen twee exemplren heen hoeft het verlies vn één vn eide (zols ij een deletie) niet noodzkelijk geprd te gn met een proleem : vk is de werking vn één vn eide genen voldoende. Mr voor een ntl ndere genen zijn eiden noodzkelijk : wnneer dn één vn eide verloren gt treedt er wel een stoornis op. In de regio die etrokken is in de zijn tot op heden 25 verschillende genen geïdentificeerd. Het lijft nog steeds de vrg of lle kenmerken vn het VCFS te verklren zijn door één enkel gen in die regio, dn wel een comintie vn verschillende genen. In elk gevl kunnen verschillende kenmerken verklrd worden door fwezigheid vn het TBX1- gen. Immers, ls dit gen ij proefdieren (muizen in dit gevl) werd uitgeschkeld, dn leidt dit tot dezelfde orgnfwijkingen zols ij het DiGeorge/VCFS, nmelijk ngeoren hrtfwijkingen, een kleinere of fwezige thymus, de ijschildklieren die te klein zijn, een kleine kin en kleine oortjes, en een gespleten verhemelte. norml Muis zonder Tx1 norml Tx1 uitgeschkeld kleine kin, kleine oortjes een gespleten verhemelte t = thymus (zwezerik) h = hrt,79,1 3 03 '07 020 9085 009 1 0 09 2:8 1 0 0-8. / 07 Mr tot op heden is ij geen enkele persoon met kenmerken vn het DG/VCFS zonder een een fout in dit TBX1 gen ngetroffen. Dit zou er kunnen op wijzen dt er ndere genen zijn inde regio die eveneens elngrijk zijn voor het ontstn vn een hrtfwijking. Hierij wordt gedcht n het HIRA-gen. Wnneer dit wordt uitgeschkeld ij de muis treden er eveneens hrtfwijkingen op, nmelijk een truncus rteriosus. Bovendien is niet gekend of dit TBX1-gen ook een verklring kn ieden voor de ndere kenmerken vn het DG/VCFS, zols de leerprolemen, de ngeoren nierfwijkingen die vk voorkomen en dergelijke. Dit wordt nog volop onderzocht. 4.WAAROM ZIJN DE KENMERKEN ZO WISSELEND? De gevolgen vn een zijn voor elke persoon zéér wisselend, niet lleen wt de ernst etreft (v de grd vn leerstoornissen of verstndelijke hndicp), mr ook het l of niet voorkomen vn een epld proleem (v slechts de helft tot 75% vn lle personen met een heeft een hrtfwijking). De meest voor de hnd liggende verklring zou zijn dt de grootte vn de deletie de ernst eplt, mr dit is niet het gevl. Bij de overgrote meerderheid vn de personen met een is de grootte vn de deletie hetzelfde. Dit is logische, wnt de grootte wis fhnkelijk vn de fstnd vn de repets, en die liggen ij iedereen op dezelfde plts op het chromosoom. In een zeer klein percentge (minder dn 5%) vn de ptienten met 7

8 een typisch DGS of VCFS wordt geen gevonden in gewone deletieregio in 22q11. Zeer uitzonderlijk zijn er deleties eschreven die zich iets uiten deze regio evinden. Lnge tijd heeft men eweerd dt er een tweede chromosomle locus voor het DiGeorge zich evindt op chromosoom 10p. Het is nu duidelijk dt personen met een deletie op chromosoom 10p een ernstige verstndelijke hndicp vertonen, en dt er ovendien vk doofheid en nierfwijkingen voorkomen. Recent toonden we n dt er op chromosoom 10p minstens twee verschillende genen zijn voor deze ndoening : het GATA3 gen voor de doofheid, nierfwijkingen en de hypoprthyroidie en een nder, nog niet gekrkteriseerd gen, verntwoordelijk voor de immuunstoornissen en hrtfwijkingen. Er zijn drie mogelijke verklringen voor deze vritie. A. ndere genen die een rol spelen B. invloed vn eplde omgevingsfctoren C. toevllige fctoren tijdens de ontwikkeling. A. Invloed vn ndere genen. Het uiteindelijk resultt vn de ontwikkeling vn het hrt, hersenen, verhemelte enz. is niet enkel fhnkelijk vn genen in 22q11, mr zijn er honderden ndere genen die hier ook in etrokken zijn. Ieder vn ons is verschillend, niet lleen vn uiterlijk, mr ook in onze mnier vn denken en egrijpen. Dit is ten dele te verklren doordt er zovel verschillen zijn in smenstelling vn onze genen. Alhoewel er vn elk gen één eplde stndrd vorm estt, is geleken dt er wel enorm veel vrities estn vn in de evolking. Deze vrities zijn enerzijds de verklring voor de grote vritie in lengte, gewicht, intelligentie, mr ook de reden wrom de ene persoon een hoger risico heeft op hoge loeddruk, stm of een ngeoren hrtfwijking, een verhemeltespleet en dergelijke. Op zichzelf zijn ze dus niet de oorzk vn een ndoening, mr gn welk geprd met een toenme in risico, wnneer ndere genetische vrinten nwezig zijn, en onder invloed vn eplde omgevingsfctoren. Recent is een eerste vooreeld gevonden die (ten dele) kn verklren wrom de ene persoon met een een hrtfwijking heeft, en de ndere niet. Een Leuvense onderzoeksgroep onder leiding vn Prof. P. Crmeliet estudeert de ontwikkeling vn hrt en loedvten. Eerder teovllig stootten ze op een muis met dezelfde kenmerken ls het DiGeorge syndroom, toen ze ij deze muis het gen VEGF uitschkelden. Deze muizen vertonen net zols de muizen zonder TBX1 de krkteristieke hrtfwijkingen, mr eveneens fwezige thymus, kleinere ijschildklieren, een kleine kin, verhemeltespleet en kleinere oren. In een nder dierenmodel, de zervis, toonden zij n dt TBX1 en VEGF tijdens de ontwikkeling op elkr inwerken. Het ws dn ook de vrg of VEGF ij de mens een verklring kon ieden wrom de ene persoon met een hrtfwijking heeft, en de ndere niet. Het VEGF-gen estt in verschillende vrinten, wrvn eplde geprd gn met een verminderde werking vn het gen (de productie vn het VEGF-eiwit ligt lger). 24 0 0/03 ' 3472, 0 574/:.9 0 7 024 0 0.42-3,9 08 vergelijking tussen 50784303 50784303 209/0 6 209/0 6 03,79,1 3 43/07,79,1 3 ' ;072 3/07/0 574/:.9 0 ' 574/:.9 0 '07,, / 390720/, 73472,, 8

9 Nu lijkt dt personen met een én een hrtfwijking vker deze minder werkzme vorm heen dn personen met een zonder hrtfwijking. In cijfers uitgedrukt etekent dit dt een person met een die tweeml deze minder functionerende de vorm vn het VEGF-gen evt 2.5 ml meer kns heeft op een hrtfwijking. Deze vrinten komen dus ook voor ij personen zonder hrtfwijking, en het risico op een hrtfwijking wordt niet volledig epld door deze VEGF (enkel een verhoogd risico). Het is drom niet zinvol om hiervoor genetische tests te ontwikkelen die v voor de geoorte zullen kunnen uitmken of een persoon met een l of niet een hrtfwijking zl ontwikkelen. In de nije toekomst verwchten we dt er nog nieuwe genen zullen gevonden worden die mee eplen wrom de ene persoon v meer leerstoornissen of gedrgsprolemen heeft dn de ndere, wrom de ene person met een zwrlijvig wordt, en de ndere niet. B. omgevingsfctoren De omgeving wrin een persoon opgroeit is eveneens elngrijk. Voeding, opvoeding, en dergelijke zullen zeker ook ten dele mee eplen wrom iedereen verschillend is. Gelukkig mr, wnt dit lt toe om meer efficiente methodes te ontwikkelen wrmee we v de sprktlprolemen en rekenprolemen vn kinderen met een kunnen npkken.µ Enige jren geleden werd ondermeer door A. Swillen, orthopedgoge veronden n het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid te Leuven opgemerkt dt personen met een vk eplde gedrgskenmerken vertoonden, zols v ndchtsstoornissen en socil-emotionele prolemen. In een onderzoek vn ndere kinderen met een vertrgde sprk-tlontwikkelen, mr zonder een vonden we echter dezelfde gedrgskenmerken terug. Dit wijst erop dt dit mogelijks een (normle) rectie is vn een kind met sprk-tlstoornissen, eerder dn een rechtstreeks gevolg vn de. Intelligentie is een zeer complex gegeven, dt epld wordt door een ingewikkeld smenspel vn genen en omgeving. Hiervoor wordt het woord multifctorieël geruikt. Men weet reeds lnge tijd dt de intelligentie vn een kind in elngrijke mte epld wordt door de intelligentie vn eide ouders, ngezien ze enerzijds gemeenschppelijke genen heen, mr ook dezelfde omgeving leven en opgroeien. Dit geldt ook voor kinderen met een : glol genomen kunnen we stellen dt de intelligentie vn een kind met een hoger is nrmte het opleidingsniveu vn de ouders hoger is. Anderzijds zien we dt wnneer één vn eide ouders zelf drger is vn een dt de intelligentie meestl lger is, met een groot risico op een verstndelijke hndicp. Er lijkt géén vernd te zijn tussen intelligentie en het l of niet heen vn een ngeoren hrtfwijking. intelligentie O : individuele intelligentie-score - : gemiddelde intelligentie Fmilile De novo 9

10 C. Toevl? Toch kunnen genen niet lle verschillen verklren : er zijn immers verschillende één-eïge tweelingen gekend met een wrij de het ene lid een ngeoren hrtfwijking heeft en het ndere lid niet. Angezien eiden identiek hetzelfde genetisch mteril heen, en ook reeds vn ij het egin vn de ontwikkeling in een zeer gelijkrdige omgeving opgroeien kn niet lles verklrd worden door genen en omgevingsfctoren. Nr lle wrschijnlijkheid is in de ontwikkelign niet lles volledig epld vn in het egin, mr zijn er ook nog toevllig fctoren die een rol spelen. Dit etekent dn ook dt we wrschijnlijk nooit in stt zullen zijn om vn te voren met zekerheid een uitsprk te doen over hoe de ndoening zich ij een eplde persoon zl mnifesteren : het zl steeds voor een groot stuk fwchten zijn. 5. ERFELIJKHEID VAN DE DELETIE 22Q11. We moeten drie situties onderscheiden. A. Herhlingsrisico voor ndere kinderen in het gezin in gevl vn een nieuwe fout. Vermits de fout n het chromosoom 22 toevllig tot stnd komt en de chromosomen vn de ouders verder norml zijn, is het risico zeer klein dt een volgende kind de ndoening ook zl vertonen. Toch is er een licht verhoog risico in vergelijking met ouders die geen kindje heen met een. Dit weten we omdt er een ntl fmilies gekend zijn wrij eide ouders géén drgen, en er toch 2 kinderen georen zijn met een. De verklring hiervoor is dt we steeds moeten rekening houden met de mogelijkheid vn een zogenmd gondl mosicisme. Mosicisme etekent dt er in het lchm nst normle cellen ook cellen zijn die een drgen. Gondl etekent dt deze normle cellen zich enkel in de geslchtsklieren evinden. Dus, er is een zeer kleine kns dt een vn de ouders in een gedeelte vn zijn geslchtscellen deze fout reeds heeft, en zo twee ml dit kn doorgeven n een kind. De kns hierop is lg (wrschijnlijk minder dn 1/200). herhlings-risico ij nieuwe deletie GONADAAL MOSAICISME * Nieuwe deletie (de novo) Herhlingsirsico is zéér lg (<1/200) 10

11 B. Voor gezonde roers en zussen of verdere fmilieleden (ooms en tntes) vn iemnd met een is er géén verhoogd erfelijk risico voor dit proleem. Risico s voor gezonde fmilieleden ij de novo deletie? Herhlingsrisico niet verhoogd! C. Wt voor kinderen vn een persoon met een? Iemnd met een fwijkend chromosoom 22 kn deze fwijking wél n zijn kinderen doorgeven. Die kns edrgt 1 op 2. De drger heeft immers één fwijkend chromosoom 22 en één norml. Wnneer het chromosoom met de fout doorgegeven wordt, erft het kind de fwijking. In het ndere gevl niet. Hierij wordt er wel vn uitgegn dt de prtner 2 normle chromosomen 22 heeft. De grote moeilijkheid is dt de ernst vn de gevolgen ij het kind momenteel niet te voorspellen zijn : zl er een hrtfwijking zijn, en zo j, hoe erg? Hoe zl het kind verstndelijk ontwikkelen? * moeder vder * Vn 46 nr 23 chromos. * Uitwisseling * * * 50% herhlingsrisico in elke zwngerschp eicel 50% 50% 50% 50% zdcel 11

12 Prentle dignose? PRENATALE DIAGNOSE 1. echogrfie : 20 weken ernstige hrt defecten ndere mjeure structurele fwijkingen (zz) risico s : geen 2. Vruchtwterpunctie : 14-15 weeks kryotype & FISH 22q11 risico : 1/200 3. Vlokkentest : 10-11 weeks kryotype & FISH 22q11 risico 1/100 4. Preimplnttie genetische dignose (n IVF) selectieve implnttie niet gedne emryo s risico : succes <1/5 pogingen! Er estn verschillende technieken om, zo gewenst, tijdens de zwngerschp te controleren of een fwijkend chromosoom 22 doorgegeven werd. Een echogrfie kn ernstige fwijkingen vn het hrt in het licht stellen, vnf ongeveer 15-16 weken. Het este tijdstip is ongeveer 20 weken. Een norml onderzoek vn het hrt sluit een echter niet uit, wnt een kleine helft vn de kinderen met een heeft géén hrtfwijking. Andere zichtre fwijkingen zijn zeldzm ij een. Een teveel n vruchtwter is echter wel eschreven, en vermoedelijk te wijten n een verminderd drinken vn het vruchtwter door de foetus. Een vruchtwterpunctie geeurt meestl vnf 15 weken. Dit onderzoek lt toe een chromosomenkrt op te stellen en FISH voor een uit te voeren. Een vruchtwterpunctie gt geprd met een risico op een miskrm vn ongeveer 1/200. Een vlokkentest kn reeds op ongeveer 10-11 weken, en op de cellen die ekomen worden kn men ook chromosomenonderzoek uitvoeren en FISH voor een. Het voordeel dt dit vroeger kn uitgevoerd worden in de zwngerschp moet fgewogen worden tegenover het hogere risico op een miskrm in vergelijking met een vruchtwterpunctie (1/100). Een recente ontwikkeling is de preïmplnttiedignose. Mits een omweg lngs kunstmtige evruchting (in vitro fertilistie IVF) kn men de ekomen emryo s nkijken of ze l of niet drger zijn vn een. Enkel de normle emryo s worden dn terug ingeplnt. Hiervoor geruikt men een vrinte vn FISH, nmelijk rechtstreeks op de celkern (zie figuur). De kns op een zwngerschp n IVF lijft nog steeds eperkt tot ongeveer 1 op 5. Zo kn men wel een herhling voorkomen, mr deze endering is nog steeds erg omslchtig en etekent vk een zwre emotionele en finnciële elsting voor het koppel. Vnzelfsprekend zl deze procedure enkel voorehouden worden voor koppels wrij één vn eiden drger is vn de. PREIMPLANTATIEDIAGNOSE %#$ $! % % Controle chr22 22q11 + ANALYSE: norml 12