Thoracale oncologie anno 2019 s.burgers@nki.nl
Adviesraadlid Adviseur AstraZeneca Boehringer Roche Instituut AsbestSlachtoffers Patiëntenvereniging voor Asbestslachtoffers
Thoracale oncologie Longkanker Niet-kleincellig Kleincellig Mesothelioom Thymoom Oesofagustumoren Thoraxwandsarcomen Harttumoren
What s new? Nieuwe diagnostiek Nieuwe behandelingen Immunochemotherapie Nieuwe indicaties voor oude middelen Immuuntherapie Thymoom Stadium III NSCLC Mutatie-gerichte behandeling
radiologyassistant.nl Thymoom - zwezerik tumor
slideplayer.com
Behandeling Gericht op resectie Liefst middels robot-chirurg Met dank aan Paul van Schil
Systeemtherapie Etoposide is het enige geregistreerde middel in Nederland Meerdere chemotherapeutica hebben een responskans van 10-50%
Pembrolizumab in Thymic Carcinoma 200 180 160 % change 140 120 100 80 60 40 20 =CR =PR =SD =PD 0-20 -40-60 -80-100 -120 CT0 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 CT11 CT12 CT13 CT14 CT15 Giaccone Lancet Oncology 2018; 19:347
Severe IRAEs Polymyositis/myocarditis Hepatitis/pancreatitis/Diabetes mell type 1 Bullous pemphigoid Polymyositis/hepatitis/myocarditis Myasthenia Gravis Polymyositis/hepatitis Grade 3 transaminitis Giaccone Lancet Oncology 2018; 19:347
Auto-immuun afwijkingen bij thymoom Neuromuscular Myasthenia gravis Peripheral neuropathy Polymyositis Dermatomyositis Encephalitis Optical myelitis Haematologic disorders Red cell aplasia Pernicious anaemia Erythrocytosis Pancytopoenia Haemolytic anaemia Leukaemia Multiple myeloma Auto-immune disorders Systemic lupus erythematosus Rheumatoid arthritis Sjogren s syndrome Scleroderma Endocrine disorders Multiple endocrine neoplasia Cushing s syndrome Thyrotoxicosis Pneumonitis Dermatologic disorders Pemphigus Lichen planus Chronic mucosal candidiasis Alopecia areata Miscellaneous Giant cell myocarditis Nephrotic syndrome Ulcerative collitis Hypertrophic osteoarthropathy Interstitial pneumonitis Immune deficiency disorders Hypogammaglobulinaemia T-cell deficiency syndrome
ETOP-EORTC Thymomen studie 50 patienten Thymoom B3 of thymuscarcinoom type C Escalatie naar Nivo-Ipi in het protocol verwerkt 12
De boodschap: Met uitzondering van de EORTC studie: IMMUUNTHERAPIE IS GECONTRA-INDICEERD BIJ THYMUSTUMOREN
Second law of oncology The tumor has to shrink faster than the patient
ONTWIKKELING 2 Adjuvante immunotherapie bij stadium III NSCLC
Stadium I Tumorstadia bij NSCLC
Stadium II Tumorstadia bij NSCLC
Stadium III Tumorstadia bij NSCLC
Tumorstadia NSCLC Stadium IV Staging manual in Thoracic Oncology. Ed Rami-Porta. IASLC. 2016
% of Patients within Subgroup Non-Small Cell Lung Cancer: Treatment by 8 th ed. Stage 100% Unk 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% No Tmt Ch only ChRT RT only S RT S-ChRT S-Ch S-only Best Stage
% of Patients within Subgroup Non-Small Cell Lung Cancer: Treatment by 8 th ed. Stage 100% Unk 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% No Tmt Ch only ChRT RT only S RT S-ChRT S-Ch S-only Best Stage
Overleving NSCLC naar tumorstadium Goldstraw JTO 2015 klinisch tumorstadium
St III NSCLC Adjuvant immuuntherapie na chemoradiotherapie
St III NSCLC Adjuvant immuuntherapie na chemoradiotherapie Antonia NEJM 2018
De boodschap: ADJUVANTE IMMUUNTHERAPIE BIJ STADIUM III NSCLC NA CHEMORADIOTHERAPIE BEREIKT EEN ZEER RELEVANTE OVERLEVINGSWINST
Stadium IV NSCLC M1a M1c
Stadium IV NSCLC 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Nieuwe patient met gemetastaseerd NSCLC Wat is het eerste dat u wilt weten?
Waarom bent u in de mutaties geinteresseerd? Bepalen de behandeling Bepalen de prognose
De molecular tumor board MTB
Pt 20701512 Vraagstelling aan het MDO: EGFR exon 20 insertie targetable?
Klinische gegevens 1995: 2006: Solitaire longlaesie (TBC?) Pneumonie, mogelijk verdachte afw. 2007 4 : Lobectomie LBK, pt 4 N 0 M 0. bronchoalveolaircel- carcinoom. Neoadjuvant behandeld met 3 weken erlotinib zonder respons. 2007 6-8 : Adjuvante carboplatin/gemcitabine 2012: ontslag met stabiele haarden 2017: haardjes groeien
beloop 2010 2012 2017
punctie
Materiaal verzamelen! bronchoscopie punctie van de long punctie van andere verdachte plekken operatie 35
Pathologie
Moleculaire diagnostiek Eerdere analyses: T07-03038 EGFR Sanger Seq: c.2311_2312insgcgtggact (9bp) p.d771delinssvdy p.asn771delinsservalasptyr inframe insertie niet eerder beschreven, wel vergelijkbare complexe inserties op die positie beschreven EGFR FISH: Geen EGFR amplificatie aangetoond
Niet gevoelig voor Erlotinib
Conclusie EGFR mutatie Positie van insertie in exon 20 van belang voor response >> exacte mutatie bepalen met Sanger/NGS EGFR-TKI s gaan niet werken Eventueel cetuximab.
Conclusie MDO Gevonden insertie in EGFR waarschijnlijk niet gevoelig voor TKI s. Mogelijk wel gevoelig voor EGFR antilichaam. Dit wordt ingepast in reguliere behandelopties.
2de MDO (regulier) De mutatie nu is ook in 2007 gevonden: metastasering dus. Zeer langzame progressie Er is groeien op 2 locaties Beleid: Gewone chemotherapie: laatste2 jaar geen tumorgroei gezien
Hoe deze mutaties te bepalen? Het CPCT project! Open in 44 ziekenhuizen in Nederland www.cpct.nl
Nieuwe middelen Regulier te verkrijgen Gefitinib-erlotinib-afatinib-crizotinib-ceritinib In centra regulier te verkrijgen Osimertinib alectinib - dabrafenib - trametinib In centra op speciaal verzoek te verkrijgen Brigatinib Lorlatinib LOXO 292 -
En er zijn nog vele andere middelen!
Verpleegkundige / VS-er nieuwe middelen Nieuwe toxiciteit Eigen maken Patienten begeleiden Zorgpaden starten - volgen Hoe kom je aan de medicatie? Hoe begeleid je de patient?
ESMO 2018 richtlijn NSCLC st IV Planchard Ann Oncol 2018
ESMO2018 NSCLC st IV met mutaties Planchard Ann Oncol 2018 uitgelicht
Planchard Ann Oncol 2018 Resistentie-mutatie Dus nieuw biopt!
De boodschap: ZOEK NAAR BEHANDELBARE MUTATIES BIJ ZIEKTEPRESENTATIE EN BIJ ZIEKTEPROGRESSIE
Immunotherapie
Hoe het begon:
OS (%) In 2015: Nivolumab Non-squamous, no PD-L1 selection 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 OS Deaths, n/ Patients, N Median OS (95% Cl), mo 1-year OS rate (95% Cl), % Nivolumab 190/292 12.2 (9.7 15.0) 51 (45 56) Docetaxel 223/290 9.4 (8.1 10.7) 39 (33 45) HR for death, 0.73 (95% Cl 0.59 0.89) p = 0.002 39 Time (months) At risk, n Nivolumab 292 232 194 169 146 123 62 32 9 0 Docetaxel 290 244 194 150 111 88 34 10 5 0 51 Nivolumab 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Docetaxel Borghaei H, et al. New Engl J Med. 2015;373:1627-39.
Nivolumab Mechanism of Action Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting
Wat kwam daarna
OS (%) Pembrolizumab All histologies, PD-L1 cut-off > 1% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Pembrolizumab 2 mg/kg Pembrolizumab 10 mg/kg Docetaxel 0 0 5 10 15 20 25 At risk, n Pembrolizumab 2 139 mg/kg 110 Time (months) 51 20 3 0 Pembrolizumab 10 151 mg/kg 115 60 25 1 0 Docetaxel 152 90 38 19 1 0 Herbst RS, et al. Lancet. 2016; 387:1540-50.
OS (%) Randomized phase 3, 2 nd -3 rd line NSCLC atezolizumab with docetaxel OS, ITT (n = 850) 100 80 HR 0.73 a (95% CI 0.62 0.87) p = 0.0003 Minimum follow-up = 19 months 60 40 20 0 Atezolizumab Docetaxel Median 9.6 mo (95%CI 8.6 11.2) Median 13.8 mo (95%CI 11.8 15.7) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time (months) At risk, n Atezolizumab Docetaxel 425 407 382 363 342 326 305 279 260 248 234 223 218 205 198 188 175 163 157 141 116 74 54 41 28 15 4 1 425 390 365 336 311 286 263 236 219 195 179 168 151 140 132 123 116 104 98 90 70 51 37 28 16 6 3 a Stratified HR. ITT, intention to treat. Barlesi F, et al. Ann Oncol. 2016;27 Suppl 6:abstract LBA44_PR.
Bij wie werkt het nu?
Overall Survival Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting
Treatment Effect on OS in Predefined Subgroups Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting
PD-L1 (22c3) expressie in NSCLC Probleem: PD-L1 kleuring is heterogeen in de tumor 1% 1-49% 50% Garon EB et al. N Engl J Med 2015
Verschillen tussen fixatieduur 3 uur 8 uur 24 uur 48 uur 72 uur 96 uur Met dank aan Nils t Hart, patholoog UMCG
OS by PD-L1 Expression Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting
OS by PD-L1 Expression Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting
Hoe krijgen we de immuno beter?? Andere marker voor effectiviteit? Tumor mutational burden Combineren met andere behandelingen!
St IV NSCLC chemo-immuno-therapie in de eerste lijn!! Gandhi NEJM 2018 Non-squamous NSCLC without EGFR or ALK mutations
Pembrolizumab ± chemo for squamous NSCLC st IV Paz-Ares NEJM 2018
Atezolizumab ± carboplatin-taxol-bevacizumab Socinski NEJM 2018 Inclusief EGFR en ALK gemuteerd NSCLC
Boodschap CHEMO-IMMUNOTHERAPIE GAAT DE STANDAARDBEHANDELING WORDEN BIJ STADIUM IV NSCLC
Probleem Wat moet je geven als dit niet meer werkt?
Chemotherapie Hellman, Ann Oncol 2016 74
Planchard Ann Oncol 2018 75
Supportive care vs SC + chemo 12mnd overleving 20 29% Cochrane 2010 76
EGFR-Mutatie onbekend: eerst Chemo > dan TKI TORCH trial. Gridelli, JCO 2012, 30: 3002-11
Gemcitabine of pemetrexed pemetrexed Cis-pem en cis-gem zijn even effectief bij alle typen NSCLC gemcitabine pem niet bij plavcelcarc. gem niet bij niet-plav cellig carc. gemcitabine Platinum-doublet therapy pemetrexed Scagliotti et al. JCO 2008;26:3543 Add-on voor pemetrexed voor CIS_PEM bij anders dan overwegend plaveiselcelhistologie.
is er nog tijd? bijwerkingen immunotherapie? Met (deels gefingeerde) casus
Casus Man 53 jaar Relevante voorgeschiedenis: 2015-1 ct2an1m1b NSCLC adenoca ROK 2015-6 PR na 4 kuren cis/pem 2015-10: progressie ziekte cerebraal en thoracaal Start nivolumab november 2015
2015-12 stabiele ziekte 2016-01 Waterdunne diarree sinds 2 dagen 15* Buikkrampen
Wat doet u nu Vocht suppletie en continueren nivolumab Stop nivolumab en vocht suppletie Stop nivolumab en start prednison Anders:
Anders nl: Opname, suppletie en coloscopie Scopisch -itis beeld Biopten: passend bij nivo effect
Colitis beschrijven
Patient 2 2016-11 start nivolumab 2017-1 diarree 5 dg tot 20dd. Na bezoek chinees restaurant Prednison 1mg/kg, goede reactie binnen enkele dagen
Treatment-related Select AEs Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting
Ipilimumab-bijwerkingen in de tijd Weber JCO 2012
Volgende Casus Voorgeschiedenis: Hypertensie, atriumfibrilleren, COPD 2005 adenocarcinoom stadium IV hersenmetastasen; chemotherapie, na metastasectomie, geen recidief na 6 jaar follow up 2014-10 intrapulmonale metastasen 2015-1 3x carbo/pemetrexed, 2x pemetrexed 2015-10 progressie > nivolumab
Beloop September 2015 november
Respons zet door Dec 2015 Fors klachten van jeuk en uitslag onderarmen en romp
Na 4 giften nivolumab : jeuk! UW OPLOSSING?? 21512522 met toestemming van patiente
Verwijzing dermatologie Acneiforme dermatitis bij nivolumab Start: Mometasone 1mg/g vet water emulgerende zalf Metronidazol 2% vaseline lanette creme Goed herstel na 4 weken
Beloop Door met nivolumab Jeuk en huiduitslag verdwenen met locale steroiden binnen 1 week
Januari 2016 (+2mnd) Voor nivolumab kuur op poli: Voelt niet goed lamlendig en futloos. Toename vermoeidheid, echtgenote grieperig. Geduid als mogelijk virale infectie nivo gegeven 3 dagen later slechter, kan niet meer op benen staan
Lab:
Wat doet u: Continueren nivolumab Uitstel nivolumab Ik wil eerst meer weten nl:
schildklierfunctie hormoonstatus
hormoonstatus
Wat doet u nu Ws hypofysitis door nivolumab, dus Suppletie Start prednison? Anders?
En dus: Hypofysitis bij nivolumab MRI geen duidelijk beeld op te zien EMG etc andere oorzaken uitgesloten
thyreoiditis
Chemotherapie!!
Second law of oncology The tumor has to shrink faster than the patient
s.burgers@nki.nl