De systemische behandeling van laaggradige neuro-endocriene tumoren

4 De systemische behandeling van laaggradige neuro-endocriene tumoren Systemic treatment of low grade neuroendocrine tumors M.E.T. Tesselaar en B.G. Taal Samenvatting Neuro-endocriene tumoren (NET) zijn een zeldzame tumorgroep die in frequentie toeneemt. Werd vroeger de diagnose op de peptideproductie gesteld, tegenwoordig blijkt de histologie met een indeling op basis van maligniteitsgraad van groot belang voor therapiekeuze en prognose. De behandeling is steeds vaker een multidisciplinaire aanpak van chirurgie en systemische therapie. Met somatostatine-analoga is een duidelijke verbetering gekomen, waarbij patiënten niet alleen minder klachten hebben van het zogenoemde carcinoïdsyndroom, maar recentelijk zijn er aanwijzingen dat deze middelen bij patiënten met metastasen de tijd tot progressie verlengt. In de eerste lijn wordt bij gemetastaseerde NET octreotide of lanreotide geadviseerd, vanwege de langdurige klinische verbetering met weinig bijwerkingen. Na falen kan worden gekozen uit radioactieve therapie (PRRT), interferon-α of een lokale therapie van de lever, zoals radiofrequente ablatie en embolisatie. Na vele jaren zijn er nu veelbelovende middelen, zoals een nieuw somatostatine-analogon (pasireotide) bij ernstige diarree en de targeted therapy (sunitinib en everolimus) bij pancreas-net. Voor de dunnedarm-net worden combinaties van medicijnen in meerdere studies onderzocht. (Ned Tijdschr Oncol 2012;9:177-82) Summary Neuroendocrine tumor (NET) is a rare tumor with an increasing incidence. Histological grading is an important prognostic factor and influences the treatment choice. A multidisciplinary approach with a combination of local and systemic treatment is often recommended. First-line treatment with somatostatin analogs may induce long-term palliation and improvement in progression free survival. New drugs have been developed: the new somatostatin analog pasireotide binds stronger and to more receptors, which will be of advantage in refractory diarrhoea. The targeted treatment with sunitinib and everolimus is active in pancreatic NET. More studies in other NET s are awaited. Inleiding Neuro-endocriene tumoren (NET) zijn zeldzame, laaggradige tumoren die ontstaan uit neurosecretoire cellen, die in tal van organen (tractus digestivus, pancreas, longen) voorkomen. Kenmerkend zijn hun langzame groei en de productie van peptiden, zoals Auteurs: mw. dr. M.E.T. Tesselaar, internist, afdeling Medische Oncologie en Maag-Darm-Leverziekten, mw. dr. B.G. Taal, afdeling Maagdarm-leverziekten, Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, tel.: 020 512 25 66, e-mailadres: m.tesselaar@nki.nl of b.taal@nki.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: lanreotide, MIBG, NET, octreotide, systemische behandeling, targeted therapy Key words: lanreotide, MIBG, NET, octreotide, systemic treatment, targeted therapy Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 4 - juni 2012 177

serotonine, tachykinine en neuropeptide. Deze peptiden, die bij levermetastasen worden geproduceerd, komen direct in de grote circulatie en veroorzaken vasodilatatie met klachten van opvliegers en diarree, bekend als het carcinoïdsyndroom. Bij een heftige aanval met roodheid over het hele lichaam, diarree, braken, dehydratie en hypotensie spreekt men van een carcinoïdcrisis, waarvoor ziekenhuisopname nodig is. Het kan soms wel 5 jaar duren voor de juiste diagnose NET wordt gesteld. 1 De klachten zijn vaak lastig te interpreteren en wisselend, zodat het kan lijken op een prikkelbare darm, diverticulose, de menopauze of bronchitis, of het wordt toegeschreven aan psychische factoren. Voorheen werden NET geclassificeerd vanuit het orgaan van origine ( foregut, midgut en hindgut ) en vaak werd de diagnose alleen gesteld op de hormoonproductie. De histologie blijkt van groot belang voor een juiste diagnose: een adenocarcinoom met neuroendocriene kenmerken of een gobletcel -carcinoïd, een misleidende naam; dit is een hooggradige tumor en heeft een slechte prognose en een andere behandeling. Anderzijds is de indeling op grond van maligniteitsgraad (zie Tabel 1) als kenmerk van het biologisch gedrag een belangrijk prognostisch criterium. 2 De incidentie van NET neemt de laatste jaren toe. In de Verenigde Staten (VS) steeg de totale incidentie van 1,09 in 1973 naar 5,2 per 100.000 inwoners in 2004. 3 Ook in Nederland is de incidentie van NET toegenomen. 4 Dit blijkt vooral bij graad 1-tumoren van de maag (van 0,13 naar 0,17), dunne darm (van 0,31 naar 0,43) en colorectaal (van 0,32 naar 0,42 per 100.000 inwoners). De toename bij G2- en G3- tumoren lijkt vooral gebaseerd op een toename van de long-net s. De overleving van G1-NET is de laatste decennia duidelijk verbeterd in Nederland: de vijfjaarsoverleving bij gemetastaseerde ziekte is toegenomen van 32% in de periode 1990-2000 naar 50% in de periode 2001-2008. Tabel 1. Maligniteitsgraad bij maag-darmpancreas-net. Graad Mitosen per 2 mm 2 Ki-67% G1 <2 2 G2 2-20 3-20 G3 >20 >20 Gradering bij long-net: aanwezigheid van necrose wijst op een hogere graad. Graad Mitosen per 2 mm 2 typisch <2 atypisch 2-10 hooggradig >10 Systemische behandeling Om tot de diagnose te komen en de juiste therapie te kiezen, is een aantal kenmerken belangrijk: de lokalisatie, uitbreiding (TNM-classificatie), optimale beoordeling van de histologie (graad van maligniteit) en hormoonproductie. Doordat de situatie per patiënt erg verschillend is en de huidige mogelijkheden steeds uitgebreider, is multidisciplinair overleg aangewezen om de juiste combinatie van chirurgie, radiofrequente ablatie (RFA), embolisatie en systemische medicatie te kiezen, zoals gebeurt in een NET-kenniscentrum. In de literatuur zijn de series vaak inhomogeen, met zowel goedgedifferentieerde als slechtgedifferentieerde (G3) tumoren, die geen NET worden genoemd, maar neuro-endocrien carcinoom. Door hun agressievere biologische gedrag behoeven deze tumoren een volstrekt andere aanpak en vallen om die reden buiten de reikwijdte van dit artikel. Evaluatie van het effect wordt gemeten met de tumormarker chromogranine A, die de voorkeur heeft boven de 5-HIAA in de urine, in combinatie met computertomografie (CT) of magnetic resonance imaging (MRI)-scan, afhankelijk van waar de metastasen zich bevinden en het beste in beeld kunnen worden gebracht. 5 Somatostatine-analoga NET staan bekend om een hoge expressie van somatostatinereceptoren, vooral de receptorsubtypes sst 2 en sst 5. De somatostatine-analoga (octreotide en lanreotide) binden aan deze receptoren, zoals aangetoond met een octreoscan. De productie en secretie van peptiden worden geremd bij ongeveer 70% van de patiënten. Behandeling met octreotide of lanreotide kan een verbetering van diarree bewerkstelligen, ook wanneer geen somatostatinereceptoren worden aangetoond. De werking berust dan op een direct antisecretoir effect. 178 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 4 - juni 2012

4 Voor de eerstelijnsbehandeling van een hormoonproducerende NET is een somatostatine-analoog het middel van keuze. Voor een snel effect kan men kiezen voor het kortwerkende octreotide (100 mcg octreotide per subcutane injectie 2-3 keer per dag). Er zijn 2 depotpreparaten: het Sandostatine-LAR (20 of 30 mg intramusculair eens per 4 weken), met als nadeel dat de opbouw van een werkzame spiegel ongeveer 2 weken duurt, en het lanreotide (Somatuline Autosolution 90 of 120 mg diep subcutaan eens per 4 weken), dat sneller een werkzame concentratie bereikt, maar waarbij soms noduli vormen op de injectieplaats. 6 De belangrijkste bijwerkingen zijn buikkramp en vettige diarree in het begin, verhoogde bloedglucosespiegels en het ontstaan van galstenen. Eind 2009 toonde de PROMID-studie dat octreotide de progressievrije overleving kan verlengen bij patiënten (n=85) met een zogeheten niet-functionerende midgut -NET: de tijd tot progressie met Sandostatine- LAR was langer dan in de placebogroep (14 versus 6 maanden). 7 Dit is het eerste onderzoek waaruit blijkt dat niet alleen klachten worden bestreden, maar ook de tumorgroei wordt onderdrukt. Een gunstig effect werd vooral gezien in een kleine subgroep van patiënten met weinig tumormassa in de lever (minder dan 10%), waarbij de primaire tumor chirurgisch was verwijderd. Met dit kleine aantal werd geen verschil in overleving gevonden. Of de indicatie moet worden uitgebreid naar meer NETpatiënten is nog onderwerp van discussie. Daarbij zijn de uitkomsten van een studie met lanreotide met dezelfde vraagstelling van belang. Het nieuwe somatostatine-analogon pasireotide (SOM- 230) is bij gemetastaseerde NET-patiënten een veelbelovend middel. Een voordeel ten opzichte van het bekende octreotide is de binding aan meer somatostatinereceptoren (1, 2, 3 en 5) en de binding is veel sterker. Bij acromegalie, een hypofysetumor met veel type 5-somatostatinereceptoren, zijn de eerste resultaten van een gerandomiseerde fase II-studie inmiddels gepubliceerd, waarbij pasireotide superieur was aan octreotide in biochemische respons. 8 De gegevens over pasireotide bij gemetastaseerde NET, een fase II-studie in de VS, zijn nog niet gepubliceerd. Interessant wordt ook de combinatie van pasireotide met de nieuwe targeted middelen in fase II-studies die nu lopen bij patiënten met een gemetastaseerde NET. Peptide receptorbinding radionuclide therapie Behandeling met het radioactieve somatostatineanalogon [ 177 Lu-DOTA 0,Tyr] octreotate is inmiddels uitvoerig onderzocht in het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam. Het wordt toegepast na falen van somatostatine-analoga bij patiënten met gemetastaseerde NET en een positieve octreoscan. In een dosis van 750 tot 800 mci (27,8-29,6 GBq), meestal in 4 cycli met een interval van 6 tot 8 weken, is in een groep van 310 patiënten een complete respons van 2% en een partiële respons van 28% beschreven, met een mediane overleving van 46 maanden. 9 Ook werd een verbeterde kwaliteit van leven gemeten volgens de global health status/quality of life (GHS/QOL)- score van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer QOL-C30-vragenlijst. Voor de toxiciteitanalyse bij 510 patiënten werd bij 3,6% een hematologische toxiciteit van graad 3 of 4 gemeld, zoals myelofibrose en leukemie. In Engeland bleek het toevoegen van capecitabine qua responspercentages geen duidelijke verbetering te geven ten opzichte van de lutetiumoctreotaatbehandeling alleen, maar het gaat om een kleine groep van 33 patiënten. 10 Helaas ontbreken de gegevens van fase III-studies met lutetiumoctreotaat en gerandomiseerd onderzoek om te bepalen op welk tijdstip in het ziekteproces deze behandeling bij voorkeur wordt ingezet. Eerder werd veel ervaring opgedaan met het radioactieve meta-iodobenzylguanidine (MIBG), een andere vorm van peptide receptorbinding radionuclide therapie (PRRT), in het Nederlands Kanker Instituut/ Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis te Amsterdam. Het MIBG is afkomstig uit de adrenalinereeks en wordt door alle lichaamscellen opgenomen via diffusie en/of een actief opname-i-mechanisme, maar snel weer uitgescheiden. Alleen in de neuro-endocriene tumorcellen treedt retentie op in de granulae; dit zorgt voor een positieve MIBG-scan. Na 2 kuren met 200 mci 131 I-MIBG bleek een langdurig palliatief effect op te treden bij 60% van de NET-patiënten. Door voorbehandeling met niet-gelabelde MIBG werd een betere biodistributie bereikt en vaker een biochemische respons, maar geen tumorreductie. 11 Een hogere dosis leverde in een pilotstudie te veel toxiciteit op, zodat verdere ontwikkeling op dit gebied voorlopig is gestopt. In de literatuur worden met 131 I-MIBG tumorresponspercentages gemeld die niet onder doen Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 4 - juni 2012 179

voor die van lutetiumoctreotaat, maar de aantallen patiënten in die series zijn veel kleiner. 12 Momenteel wordt de MIBG-behandeling nog weinig uitgevoerd. Chemotherapie De oorspronkelijke studies met chemotherapie dateren uit de jaren 80 van de vorige eeuw en zijn beschreven door Moertel et al. De combinatie van fluorouracil (FU), doxorubicine en streptozotocin gaf een respons bij 60% van de patiënten met een eilandceltumor. 13 De series zijn echter klein en in de daarop volgende onderzoeken werd dit gunstige percentage niet bevestigd. Door het geringe aantal celdelingen bij NET graad 1 en 2 is van chemotherapie theoretisch weinig effect te verwachten. Toch zijn er recentelijk enkele series gepubliceerd die enige activiteit melden en het benoemen waard zijn. In een Engelse serie bij 79 evalueerbare patiënten wordt met 5-FU, cisplatine en streptozotocin een respons van 38% gemeld voor pancreas-net en 25% voor de andere NET, met een stabilisatie bij 50%. 14 Alhoewel in deze studie ook graad 3-tumoren (24%) werden geïncludeerd, werd het effect ook gevonden bij goedgedifferentieerde tumoren, met name graad 2. In 2007 werden de resultaten van de combinatie van capecitabine en oxaliplatin in een Italiaans onderzoek na falen van een somatostatine-analoog gepubliceerd. 15 De groep van 40 patiënten betrof echter wederom hoog- en laaggradige tumoren en een mix van verschillende primaire tumoren. Opvallend was de respons van 30% (8/27) voor goedgedifferentieerde tumoren en 23% (3/13) bij de slechtgedifferentieerde tumoren. In 2011 toonde de groep van Strosberg in een fase IIstudie bij 30 patiënten met een goedgedifferentieerde pancreas-net, die werden behandeld met 5-FU en temozolomide, een opmerkelijk hoog responspercentage van 70% (21/30), waarbij de progressievrije overleving van 18 maanden werd bereikt met en een tweejaarsoverleving van 92%. 16 Deze getallen zijn zeer hoopgevend voor vervolgonderzoek, want gegevens van een fase III-studie ontbreken. Vooralsnog heeft chemotherapie geen prominente rol bij de behandeling van goedgedifferentieerde NET, met de aantekening dat er wel degelijk plaats is voor chemotherapie bij goedgedifferentieerde NET s die hun origine hebben in de pancreas. Uiteraard is er een plaats voor chemotherapie voor alle patiënten met een graad 3-NET van welke origine dan ook, maar de bespreking valt buiten de reikwijdte van dit artikel. Interferon-α De meeste ervaring met interferon-α komt sinds 1992 uit Zweden, waar bij ongeveer 40% van de patiënten een biochemische respons wordt gerapporteerd, conform onze eigen ervaring. 17 Tumorrespons met regressie op de CT-scan komt bij minder dan 10% voor. Met name het kortwerkende preparaat (Intron-A of Roferon in een dosis van 3-6 MU subcutaan 3 x per week) is uitgebreid onderzocht in verschillende studies en wordt toegepast bij midgut - NET en het carcinoïdsyndroom. Het werkingsmechanisme is divers, met name op immunologisch gebied, en nog niet geheel opgehelderd. Er zijn ook 2 langwerkende preparaten (PEG-Intron en Pegasys ) voor een wekelijkse toediening. De bijwerkingen zijn vooral afhankelijk van de dosis. Bij NET bleek in een Nederlandse multicentrumstudie een intermediaire dosis voldoende te zijn. 18 De behandeling moet lang worden gegeven, bij voorkeur 6 tot 12 maanden, soms treedt een rebound -effect op na stoppen. De plaats van interferon-α in de behandeling is beperkt, zoals na falen van eerstelijnsbehandeling, maar met de komst van de targeted therapie is de vraag of er überhaupt nog een plek is voor dit middel. Er zijn ook geen nieuwe ontwikkelingen op dit gebied gaande. Targeted therapie Op de cellen van een NET worden bij immuunhistochemisch onderzoek receptoren gevonden zoals de epitheliale groeifactorreceptor (EGFR) en vasculaire endotheelgroeifactorreceptor (VEGFR). De VEGFremmer bevacizumab remt de aanmaak van bloedvaten. Aangezien NET erg vasculair zijn, kan een dergelijke remming effectief zijn. Kulke et al. meldden in 2006 reeds in 2 verschillende fase II-studies bij patiënten met een vergevorderde NET, een radiologisch bevestigd responspercentage tot wel 45% wanneer temozolamide, een dacarbazinederivaat, wordt gecombineerd met een VEGF-remmer (respectievelijk bevacizumab en thalidomide). 19 In een andere studie uit 2008 wordt met de combinatie van de angiogeneseremmer bevacizumab en interferon-α een lagere tumorrespons van 18% beschreven. 20 In 2011 werd met de combinatie bevacizumab en 180 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 4 - juni 2012

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Neuro-endocriene tumoren (NET) zijn een zeldzame tumorgroep, waarbij de behandeling een multidisciplinaire aanpak behoeft. Gezien de zeldzaamheid is verwijzing naar een expertcentrum te prefereren. 2. De histologie van het tumorpreparaat met een indeling op basis van maligniteitsgraad is van groot belang voor therapiekeuze en prognose. 3. Tegenwoordig zijn er steeds meer systemische behandelingsmogelijkheden voor patiënten met gemetastaseerde NET, waaronder somatostatine-analoga, interferon-α, peptide receptorbinding radionuclide therapie, chemotherapie en targeted drugs. 2-methoxyestradiol (2ME2; een natuurlijke estradiolderivaat met anti-angiogene activiteit) bij een groep van verschillende laaggradige NET s (uitgezonderd pancreas-net) een ziektestabilisatie bij 96% van de patiënten gepubliceerd met een mediane progressievrije overleving van 11,3 maanden. 21 Het betreft steeds studies met kleine aantallen. Sunitinib, een multi-target tyrosinekinaseremmer (TKI) werkzaam tegen VEGFR, platelet derived growth factor receptor (PDGFR), c-kit en RET, bleek bij de eerste resultaten in 2008 veelbelovend met een tumorrespons bij 16% van de patiënten met een goedgedifferentieerde gemetastaseerde pancreas-net. 22 De in 2011 verschenen fase III-studie bij pancreas-net werd zelfs eerder gestopt toen de overleving in de met sunitinib behandelde groep duidelijk langer bleek te zijn dan in de placebogroep (respectievelijk 11,4 en 5,5 maanden), hoewel de respons slechts 9% was. 23 Bij de andere NET s met een primaire lokalisatie vielen de resultaten echter tegen met een respons van niet meer dan 2%, maar 83% van deze patiënten toonde wel een stabilisatie van hun tumor met een progressievrije overleving van 10,2 maanden. Sunitinib is tot op heden nog niet getest in fase III-verband. Belangrijkste bijwerkingen zijn diarree, misselijkheid en vermoeidheid, waarvan 2-7% ernstig (graad 3 en 4). Recentelijk zijn eveneens bij patiënten met een pancreas-net gunstige resultaten geboekt met everolimus, een remmer van het mammalian target of rapamycin (mtor), dat een centrale rol speelt in de regulatie van verschillende groeifactoren. 23,24 Bij een tumorrespons van slechts 5%, maar met een toename van het aantal patiënten met stabiele ziekte, was de progressievrije overleving 11 maanden na behandeling met everolimus vergeleken met slechts 4,6 maanden met placebo. Als bijwerking werd vaak stomatitis, diarree en vermoeidheid gezien. Ernstige bijwerkingen (graad 3 en 4) kwamen bij 6% voor en bestonden uit anemie en hyperglykemie. De RADIANT-2-studie, een gerandomiseerde fase III-studie bij verschillende vormen van functionele NET, in 2011 gepubliceerd in de Lancet, laat bij behandeling met everolimus een langere progressievrije overleving zien: 16,4 maanden versus 11,3 in de placebogroep (hazardratio 0,77; 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,59-1,00), maar dit is niet statistisch significant. 25 Deze studie geeft helaas geen antwoord op de vraag of hiermee ook de klachten van patiënten verminderen, aangezien dit niet een inclusiecriterium was voor de studie. Medio 2012 zal de waarde van everolimus bij patiënten met gevorderde, niet-functionele gastro-intestinale NET of long-net worden uitgezocht in de placebogecontroleerde RADIANT-4-studie. Ook loopt op dit moment in de Verenigde Staten nog een studie bij patiënten met een gevorderde pancreas-net, waarbij everolimus wel of niet wordt gecombineerd met bevacizumab. Conclusie Lange tijd na de introductie van somatostatine-analoga zijn er nieuwe middelen bijgekomen die vooral bij pancreas-net actief zijn. Verder onderzoek naar nieuwe middelen en combinaties levert hopelijk ook vooruitgang op bij de niet-pancreas-net. Gezien de zeldzaamheid van de tumor heeft de behandeling in studieverband, in centra waar veel patiënten met NET worden gezien, de voorkeur. Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 4 - juni 2012 181

Referenties 1. Toth-Fejel SE, Pommier RF. Relationships among delay of diagnosis, extent of disease and survival in patients with abdominal carcinoid tumors. Am J Surg 2004:187:575-9. 2. Pape U-F, Jann H, Müller-Nordhorn J, et al. Prognostic relevance of a novel TNM classification system for the upper gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Cancer 2008;113:256-65. 3. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after carcinoid : epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the Unites States. J Clin Oncol 2008;26:3063-72. 4. Korse T. Thesis 2011 (Amsterdam): Clinical relevance of tumor markers and epidemiology of neuroendocrine tumors. 5. Korse CM, Taal BG, De Groot CA, et al. Chromogranin A and NT-proBNP: an excellent pair of biomarkers for diagnostics in patients with neuroendocrine tumours. J Clin Oncol 2009;27:4293-99. 6. Khan MS, El-Khouly F, Toumpanakis C, et al. Longterm results of treatment of malignant carcinoid syndrome with prolonged release lanreotide (Somatuline Autogel). Aliment Pahamcol Ther 2011;34:235-42. 7. Rinke A, Müller H-H, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID study group. J Clin Oncol 2009;27:4656-63. 8. Petersenn S, Schopohl J, Barkan A, et al. for the Pasireotide Acromegaly Study Group. Pasireotide (SOM230) demonstrates efficacy and safety in patients with acromegaly: a randomized, multicenter, phase II trial. J Clin Endocrinol Metab 2010;6:2781-9. 9. Kwekkeboom DJ, De Herder WW, Kam BL, et al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr] octreotate: toxicity and survival. J Clin Oncol 2008;26:2124-30. 10. Claringbold PG, Brayshaw PA, Price RA, et al. Phase II study of radiopeptide 177Lu-octreotate and capecitabine therapy of progressive disseminated neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011;38(2):302-11. 11. Taal BG, Hoefnagel CA, Boot H, et al. Improved effect of 131I-MIBG treatment by predosing with non-radiolabled MIBG in carcinoid patients, and studies in xenografted mice. Ann Oncol 2000;11:1437-43. 12. Postema EJ, McEwan JB. Radioiodinated metaiodobenzylguanidine treatment of neuroendocrine tumors in adults. Cancer Biother Radiopharm 2009;24(5):519-25. 13. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al. Sterptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 1992;326:519-23. 14. Turner NC, Strauss SJ, Gillmore R, et al. Chemotherapy with 5-fluorouracil, cisplatin and streptozocin for neuroendocrine tumours. Br J Cancer 2010;102:1106-12. 15. Bajetta E, Catena L, Procopio G, et al. Are capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressive low-grade and high-grade neuroendocrine tumours? Cancer Chemoth Pharmacol 2007;59:637-42. 16. Strosberg JR, Fine RL, Choi J, et al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolamide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas. Cancer 2011;117:268-75. 17. Zuetenhorst JM, Valdes Olmos RA, Muller M, et al. Interferon and meta-iodobenzylguanidin combinations in the treatment of metastatic carcinoid tumours. Endocr Relat Cancer 2004;11:553-61. 18. Veenhof CH, De Wit R, Taal BG, et al. A dose escalation study on recombinant Interferon-alpha in patients with a metastatic carcinoid tumour. Eur J Cancer 1992;28:75-8. 19. Kulke MH, Stuart K, Enzinger PC, et al. Phase II study of temozolomide and thalidomide in patients with metastatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2006;24:401-6. 20. Yao JC, Phan A, Hoff PM, et al. Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor: a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b. J Clin Oncol 2008;26(8):1316-23. 21. Kulke MH, Chan JA, Meijerhardt JA, et al. A prospective phase II study of 2-methoxyestradiol administered in combination with bevacizumab in patients with metastatic carcinoid tumors. Cancer Chemother Pharmacol 2011;68(2):293-300. 22. Kulke MH, Lenz H-J, Meropol NJ, et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2008;26: 3403-10. 23. Raymond E, Dahan L, Raoul J-L, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364: 502-13. 24. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:514-23. 25. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, et al. for the RADIANT-2 Study Group. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2011;378(9808):2005-12. Ontvangen 23 januari 2012, geaccepteerd 23 april 2012. 182 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 4 - juni 2012