When you hear hoofbeats, think Zebras! Prof. dr. E.G.E de Vries, medisch oncoloog UMCG, Groningen

Transcriptie

1 Verslag informatiebijeenkomst NET-groep, 5 november 2011 Ochtendprogramma uur uur When you hear hoofbeats, think Zebras! Prof. dr. E.G.E de Vries, medisch oncoloog UMCG, Groningen Prof. dr. Liesbeth de Vries hield een ochtendvullende en boeiende inleiding over verschillende aspecten van neuroendocriene tumoren (NET) met de hoofdthema s: longcarcinoïden, de diagnostiek van NET en nieuwe medicijnen bij PNET (NET in de alvleesklier/pancreas). Ze stipte het belang aan van de zebra s, een belang dat voorheen slechts door enkele artsen wereldkundig gemaakt moest worden en waarin de NET-groep tegenwoordig een belangrijke rol speelt. When you hear hoofbeats, think Zebras! Het aantal NET-patiënten neemt toe, maar dat betekent niet automatisch dat er daadwerkelijk veel meer mensen NET krijgen. Het is ook mogelijk dat er door de grotere kennis van en aandacht voor NET meer artsen meer wéten over NET. En dat bijvoorbeeld de patholoog anatoom mede dankzij nieuwe kleuringstechnieken zich eerder en beter realiseert dat hij een NET ziet. Ook de ontwikkeling in de classificatie van NET heeft vooruitgang gebracht. NET kennen een breed spectrum, van kleincellige tumoren tot carcinoïd. Vandaag worden voornamelijk de longcarcinoïden, de carcinoïden in de dunne darm en de eilandjesceltumoren besproken. Bij een carcinoïd zijn de enterochromaffine cellen kenmerkend. Dit zijn een soort neuro-endocriene cellen die hormoonachtige stoffen, zoals serotonine, produceren. De meeste carcinoïden zijn gelokaliseerd in het maag-darmkanaal (67,5%), waarvan 41,8% in de dunne darm. Ruim een kwart van de carcinoïden is gelokaliseerd in de longen. Vroeger werden NET ingedeeld naar de plek van oorsprong in voordarm, middendarm, einddarm en bijvoorbeeld: long, slokdarm, maag, dunne darm of rectum. Tegenwoordig wordt de WHO-classificatie gebruikt, waarin de differentiatiegraad belangrijk is. Longcarcinoïd en eilandjesceltumoren Longen: Zo onderscheiden we een typisch longcarcinoïd, dat meestal niet agressief groeit, kleiner dan 2,5 cm is en met name centraal gelokaliseerd is in de luchtwegvertakkingen. Dit type komt vaker voor bij vrouwen en bij relatief jonge mensen. Metastase, verder weg dan de dichtstbijzijnde lymfeklieren, komt bij een typisch longcarcinoïd slechts in 3% van de patiënten voor. Daarentegen groeit een atypisch longcarcinoïd agressiever, zijn de tumoren meestal groter en bevinden deze zich meer in de periferie van de long. Dit type komt vaker voor bij mannen en oudere mensen. Metastasen in de buurt van de tumor komt in de helft van alle gevallen voor en bij een derde van de patiënten komen metastasen voor tot in de lever, de botten en de hersenen. Bij een endobronchiaal carcinoïd is er sprake van een blokkering van de luchtwegen. Hoe meer de luchtweg vernauwt, hoe meer de klachten, als zuurstofgebrek, ernstige dyspnoe (kortademigheid), hoesten, infecties en angst toenemen. Een verstopte long merkt de patiënt vaak zelf snel en de tumor wordt daardoor relatief vroeg opgespoord, waardoor de primaire tumor in een vroeg stadium behandeld kan worden. 1

2 Pancreas/alvleesklier: Meer dan de helft van de eilandjesceltumoren kunnen getypeerd worden als niet-functionerend (geen hormonen producerend). Ruim 40% valt onder het subtype functionerend (hormoon producerend), waarvan insulinoom (17%) en gastrinoom (13%) het meest voorkomen, terwijl glucagonoom (6%) en VIPoom (5%) veel minder vertegenwoordigd zijn. 84% van de eilandjesceltumoren in de pancreas zijn sporadisch, dat wil zeggen dat er geen sprake is van erfelijkheid. Bij 16% van de patiënten is wel sprake van erfelijkheid: Von Hippel-Lindau Syndroom (beter bekend als VHL) of het MEN1 Syndroom. Bij VHL zitten de tumoren vaak in de nier of de bijnier of zijn er vaatafwijkingen, zoals in de hersenen. Bij MEN 1 kunnen er ook problemen zijn in de hypofyse en bijschildklieren. Als men weet dat deze erfelijke belasting in de familie voorkomt wordt men daarop gescreend. Maar er kan natuurlijk altijd bij een individu als eerste een dergelijke erfelijke afwijking ontstaan, waardoor het nageslacht van die persoon ook deels drager wordt van deze afwijking. Medische richtlijnen Richtlijnen worden vastgesteld om de behandeling van de tumoren zo goed mogelijk uit te voeren. Je kunt een richtlijn vergelijken met een soort kookboek, waaraan artsen zich moeten houden. Er zijn verschillende soorten guidelines (richtlijnen) die artsen helpen bij het vinden van de juiste behandeling en bij het kiezen van de stappen die ze moeten nemen. Het is prettig dat de informatie tegenwoordig sneller en toegankelijker via internet beschikbaar is. Enkele richtlijnvoorbeelden zijn: De ESMO-guidelines beschrijven NET in de longen, NET in het maag-darmkanaal. In 2011 is er een nieuwe richtlijn bijgekomen, voor NET-tumoren waarvan locatie van de primaire tumor onbekend is. Oncoline geeft goede informatie, maar is vaak niet up-to-date ook niet voor NET. De NCCN-guidelines vindt Liesbeth de Vries het mooist, omdat nieuwe informatie snel toegevoegd wordt. Ze vertoont een aantal dia s van de NCCN-guidelines, die laten zien hoe de verscheidene soorten NET schematisch worden weergegeven in verschillende stadia waarin ze kunnen verkeren, de onderzoeken die daarbij kunnen horen en de behandelstappen die een arts kan nemen. Helaas is de ordening in alle verschillende richtlijnen niet uniform. Diagnostiek Soms zie je soorten tumoren waar je geen touw aan kunt vastknopen. Voor het herkennen van NET móet je een biopt hebben ( no meat no treat ), waarop je kleuringen kunt doen op specifieke eigenschappen én, heel belangrijk, waarvan je de differentiatiegraad kunt bepalen. Belangrijk is ook te weten waar de tumor vandaan komt. Na vele stappen kom je uiteindelijk tot een juiste diagnostiek. 2

3 Overzicht diagnostiek bij NET - Anamnese, beschrijving van de klachten - PA: speciale kleuringen van het biopt/tumorweefsel - Detectie primaire tumor -Longcarcinoïd - Bronchoscopie -Carcinoïd dunne darm - Videocapsule endoscopie - Dubbele ballon enteroscopie -Eilandjesceltumor - Endo-echoscopie - Functionele en anatomische afbeelding - Nucleaire scans - Octreoscan - MIBG-scan - DOPA PET-scan - 5HTP-scan - CT/MRI-scan - Tumormarkers bepalen De getoonde dia s van diverse soorten onderzoek geven een goed beeld van de genoemde onderzoeken, waar een korte uitleg bij gegeven wordt. Flexibele bronchoscopie is een onderzoek waarbij een flexibele slang, via de neus of de mond in de luchtwegen ingebracht wordt. Daarbij kunnen de luchtwegen nauwkeurig worden onderzocht om een eventuele tumor te ontdekken. Er kunnen zo nodig weefselstukjes (biopten) worden weggenomen voor verder microscopisch onderzoek door de patholoog. Dit onderzoek moet door een ervaren arts gedaan worden, omdat een longcarcinoïd snel kan bloeden. Videocapsule endoscopie is superieur aan CT, octreoscan en enteroclyse voor het opsporen van carcinoïd in dunne darm. De dunne darm is vreselijk lang. Tegenwoordig kunnen we toch in die darm kijken door het laten inslikken van een videocapsule. Maar ook deze techniek kan laesies (tumor) missen. Dubbele ballon enteroscopie is een onderzoekstechniek waarbij bijna de hele dunne darm met een scoop bekeken kan worden. Op twee plekken wordt een ballon opgeblazen, dan de één en dan weer de andere en zo wordt de darm opgestroopt totdat men aan het eind van de dunne darm is gekomen. Via de scoop kunnen de plaatsen waar de tumor zich bevindt met inkt gemerkt worden. De chirurg kan hierdoor tijdens de operatie makkelijker de tumor terugvinden. In geval van dreigende passageproblemen in de darm heeft dubbele ballonenteroscopie de voorkeur boven videocapsule omdat deze dan zou kunnen blijven hangen. Endo-echoscopie pancreas, met een scoop komt men via de maag vlak bij de alvleesklier en kan men door middel van een echo tumorplekjes, kleiner dan 1 cm., detecteren en er zonodig een biopt uit nemen. 3

4 Scans Eerder genoemde onderzoeken worden aangevuld met diverse soorten scans. Deze zijn van belang voor het opsporen en goed in beeld brengen van de plaatsen van een NET en de uitzaaiingen en het in beeld brengen van de tumoractiviteit (zie ook de film Wat zijn NET ). Veel gebruikte scans bij het opsporen van een NET en het vervolgen bij de behandeling van NET zijn: -CT en MRI -Nucleaire scans: sensitieve nucleaire scans om een NET op te sporen zijn: - OctreoScan - MIBG scan - Dotatoc scan - 5HTP scan Voor een volledig beeld bij NET zijn zowel CT/MRI als nucleaire scans van belang. De gewone FDG-PET scans voldoen meestal niet ingeval van een NET. Een FDG-PET toont suiker consumptie aan, maar die is zelden verhoogd bij laaggradige NET. CT en MRI scans Voor anatomisch onderzoek (die de plattegrond weergeeft van waar iets zit) wordt gebruik gemaakt van de CT-scan en MRI. Op een CT-scan van de buik kan een carcinoïd van de dunne darm, met locale lymfeklieren, een zonnebloemachtig beeld geven midden in de buik. Een goede radioloog ziet dat meteen. Alleen kan een CT niet alle tumor aantonen. De huidige nucleaire scans geven geen precieze anatomische informatie, maar ze vertellen iets over de eigenschappen van de tumoren en laten tumorlaesies zien als lantarens in de plattegrond van de stad. Nucleaire scans Bij de SPECT-scan maakt de camera 2D plaatjes waaruit een 3D reconstructie wordt gemaakt. Daarop is te zien welke laesies veel gammastralen uitzonden na injectie van een tracer (speurstof die snel door de kankercellen kan worden opgenomen). Bij de PET-scanner zit de camera om de patiënt heen en maakt ook een computergestuurde doorsnede, maar gebruikt een andere PET-tracer. Bij deze radioactieve tracer komen elektrisch geladen positronen vrij die op elektronen botsen, waarna 2 fotonen vrij komen die loodrecht op elkaar uitgezonden worden, waardoor meteen een 3-dimensionaal plaatje ontstaat dat een veel preciezer beeld geeft. Sensitiviteit van nucleaire scans om carcinoïd op te sporen De FDG-PET-scan (waarbij 18 F-FDG, een soort radioactief suiker wordt ingespoten) is zinloos voor het aantonen van laaggradige NET. Een MIBG-scan doet het al beter en geeft in 70-84% een volledig beeld. Ook de octreoscan geeft 86% van alle tumor goed aan. De 18 F-DOPA-PET-scan (mogelijk in Groningen) geeft de beste resultaten en spoort 96% van de tumorlaesies aan. In Groningen gebruikt men gelabeld 6-[18F]fluoro-L-dihydroxyphenylalanine (18Fdopa), dat het metabolisme (de stofwisseling) in tumorcellen aantoont. Aanvullend aan een korte uitleg van de verschillende soorten nucleaire scans laat professor de Vries, aan de hand van enkele dia s, het aanmerkelijke verschil zien tussen de uitkomsten van de verschillende tonen (nuances) in plaatjes die je van deze scans krijgt. Vergelijkende plaatjes van een octreotidescan en een 18 F-DOPA-PET-scan van dezelfde patiënt met een carcinoïd, laten zien dat de carcinoïd op de octreotidescan een vlekkeriger plaatje geeft, terwijl de 18 F-DOPA-PET-scan heel duidelijke tumorplekken aangeeft. Als er sprake is van metastasen geeft het plaatje van 18 F-DOPA- PET-scan veel meer metastasen aan. 4

5 De plaatjes van een 11 C-5-HTP-PET-scan geeft voor dezelfde patiënt met een eilandjesceltumor een veel gedetailleerder beeld dan de PET-CT-scan en laat meer en overzichtelijker de tumor in het lichaam zien. Sensitiviteit van beeldvormend onderzoek om eilandjesceltumoren op te sporen Een endo-echo lijkt superieur om eilandjesceltumoren op te sporen in de pancreas. De F-DOPA-PETscan is met name geschikt om metastasen aan te tonen. Maar het beste resultaat krijgen we tegenwoordig met een 11 C-5-HTP-PET-scan. Maar die laatste scan is alleen nuttig bij laesies op afstand, van een NET die is ontstaan in de pancreas. Het is dus belangrijk om te weten wat je allemaal kúnt doen, maar ook wannéer en waaróm je kiest voor bepaalde testen en onderzoeken. Therapeutische opties (behandelmogelijkheden bij NET) De tumor is soms sloom en zó ingewikkeld. En er moet zóveel meegewogen worden in een goede besluitvorming voor een behandelplan. Bij de agressief groeiende tumoren moet er snel gehandeld worden. Maar bij de niet-agressief groeiende tumoren is het van belang om eerst rustig na te denken, het probleem multidisciplinair te bespreken en dan pas te beslissen welke behandeling het meest passend is. Overzicht therapeutische opties bij NET - Chirurgie/radiologie - Curatief (genezend) of ablatief (verwijderen van weefsel) - RFA - Leverembolisatie - Medicijnen - Biologicals: - Somatostatine analogen, zoals: lanreotide en octreotide - Interferon-α - Targeted agents: - everolimus, sunitinib, bevacizumab -Chemotherapie - Bestraling - Externe radiotherapie (bij metastasen in bot of hersens) - Inwendige bestraling 177 Lu-octreotide Chirurgie/radiologie Indien mogelijk is chirurgie de eerste keus behandeling. Als er sprake is van metastasen kan gekozen worden voor wegsnijden, RFA in geval van levermetastasen of (chemo)embolisatie. Medicijnen Lanreotide, octreotide, interferon-α, protonpompremmers, vitaminen: Het is met medicijnen niet mogelijk om iemand te genezen. Maar vaak kun je met medicijnen veel klachten wegnemen of verminderen. Dit noemen we symptomatische behandeling. De medicijnen lanreotide en octreotide remmen de bovenmatige productie van serotonine en dit voorkomt veel klachten en hartschade. Vroeger overleden veel patiënten als gevolg van hartschade door hoge productie van serotonine, al vóór ze aan de NET zelf zouden overlijden. Dit zie je nu niet veel meer. Wanneer iemand bijvoorbeeld veel te veel serotonine produceert of insuline, zoals bij een insulinoom, of VIP bij een VIPoom, etc., kan dat klachten geven die ook gedempt kunnen worden. 5

6 Interferon is een stofje dat mensen zelf aanmaken. Gebruik van het fabrieksmatig gemaakte interferon kan bij carcinoïden en eilandjesceltumoren de tumormarkerwaarden verlagen en de tumoren verkleinen. Bij carcinoïdpatiënten kan het symptomen doen verminderen. Er kunnen veel bijwerkingen zijn, die soms verholpen kunnen worden door de dosis te reduceren, zie hiervoor de brochure van de NET-groep. Bij een gastrinoom zijn de belangrijkste medicijnen de protonpompremmers, die de overmatige productie van maagzuur door gastrine tegen gaan. In Groningen is ook onderzoek gedaan naar het ontstaan van vitaminetekorten bij NET, o.a. als gevolg van somatostatine analogen en diarree als gevolg van een NET (zie ook samenvatting van dit onderzoek in de Snelpost NET-groep augustus 2011). Bij een NET en bij langdurig gebruik van deze middelen kan een tekort aan vetoplosbare vitaminen ontstaan, dat aangevuld moet worden met extra supplementen. Chemotherapie is zelden nuttig bij carcinoïden. Soms overweegt men chemotherapie bij zeer snel groeiende (a)typische carcinoïden. In het geval van eilandjesceltumoren is chemotherapie echter wel één van de standaard behandelingen. Targeted therapie In de afgelopen jaren zijn verschillende Landmark Studies verricht naar targeted therapie. Targeted therapie maakt gebruik van medicijnen die in het laboratorium worden ontwikkeld tegen de overdreven eigenschappen van de tumorcellen, dus specifiek gericht (targeted) op die eigenschappen in die cellen. Angiogenese- en m-tor-remmers NET s zijn vasculaire tumoren. Angiogenese is de vorming van nieuwe bloedvaten uit bestaande bloedvaten. Door de tumorgroei in en rond de bloedvaten ontstaan vaatproblemen. Er zijn medicijnen ontwikkeld die de bloedvateningroei moeten afremmen: bevacizumab, sunitinib en everolimus. Zij hebben een antitumor effect. Bevacizumab vangt de groeifactor VEGF voor vaatgroei weg en sunitinib richt zich op receptoren in vaatcellen voor VEGF. Everolimus werkt niet op vaatcellen, maar ín de tumorcel en is een m-tor remmer. Dit medicijn richt zich dus meer op de tumorcel zelf. Studies naar dit soort medicijnen worden in internationaal verband uitgevoerd om grotere groepen patiënten in dergelijke studies te kunnen insluiten. In de zeer kleine studie waar bevacizumab (samen met octreotide) werd vergeleken met interferon (samen met octreotide) had bevacizumab een beter resultaat. Sunitinib Er is een fase 3 studie internationaal uitgevoerd naar het effect van sunitinib op patiënten met eilandjesceltumoren. Uit de mensen die meededen maakte de computer een gerandomiseerde (willekeurige) keuze wie het medicijn kreeg en wie de placebo (nep pil). Patiënten die mochten meedoen moesten onder andere: - goed gedifferentieerde eilandjesceltumoren hebben - in het afgelopen jaar een tumor in progressie hebben - geen curatieve behandelopties (operatie) meer voor handen hebben Het plan was om 340 patiënten in de studie te betrekken includeren, maar de studie is voortijdig gestopt op het moment dat 171 patiënten geïncludeerd waren i.v.m. gebleken effect. Regelmatig werden er bij de deelnemers aan de studie metingen verricht, bijvoorbeeld elke 3 maanden een CTscan. De patiënten die sunitinib gebruikten hadden een ruim langere progressievrije overleving en een langere totale overleving. Vrij snel werd bepaald dat alle mensen het medicijn mochten gebruiken. Ook werd gekeken naar de resultaten voor de kwaliteit van leven. 6

7 Patiënten die sunitinib kregen hadden een 11,4 maanden progressievrije overleving ten opzichte van patiënten die een placebo kregen, deze hadden 5,5 maanden progressievrije overleving. Sunitinib kan ook bijwerkingen geven zoals: diarree en slapeloosheid, het hand-voet syndroom en haarverkleuringen. Everolimus Met everolimus zijn 2 grote fase 3 studies gedaan (voor carcinoïd en voor eilandjesceltumoren). 429 Patiënten met een laag tot matig gedifferentieerd carcinoïd kregen (dubbel blind) everolimus samen met octreotide LAR of ze kregen een placebo met octreotide LAR. Het voorafgaande jaar moest de tumor progressief zijn. De progressievrije overleving was 16,4 maanden in de onderzoeksarm, waarin patiënten everolimus samen met octreotide LAR gebruikten. De progressievrije overleving in de controle-arm, waarin patiënten een placebo gebruikten samen met octreotide LAR was 11,3 maanden. Everolimus gaf in een studie in 410 mensen met eilandjesceltumoren, die het voorafgaande jaar een progressieve tumor hadden, een langere progressievrije overleving van 6 maanden. Enkele bijwerkingen bij het gebruik van everolimus kunnen huidvlekken en huidverkleuringen zijn, maar ook aften in de mond, dyspnoe en hoesten. Radioactief octreotide Tot de radioactieve octreotiden behoren de soorten 177 Lutetium-octreotaat en 90 Yttrium-DOTATOC. In enkele Europese centra wordt gebruik gemaakt van radioactief gelabeld octreotide. Erasmus MC Rotterdam is een expert op dit gebied en maakt gebruik van 177 Lutetium-octreotaat. Er zijn helaas geen gerandomiseerde studies op dit gebied. Van 504 patiënten met tumoren met een positieve somatostatinereceptor zijn resultaten in een onderzoek verwerkt. Evidence based We willen werken op grond van evidence based medicine (op bewijzen gebaseerde geneeskunde). Het is lastig alle benodigde kennis te vergaren en internationale studies zijn voor de zeldzame NET een voorwaarde om voldoende patiënten te kunnen insluiten. Daarnaast is goed sorteren van de gegevens erg belangrijk, want dat heeft consequenties voor de uitkomst. Een mooi voorbeeld is het informatieboekje van de NET-groep dat uiteindelijk (deels) is gesorteerd op soort tumor en daarbinnen weer op type binnen de soort tumor. Conclusie Er zijn verschillende soorten behandelingen besproken, de WHO-richtlijnen en diverse guidelines. Maar er zijn meer studies en trials nodig om een goed beeld te krijgen welke volgorde van behandeling en welke soort (systeem)therapie de beste is. Vraag ernaar aan je behandelend arts. We moeten helaas concluderen dat NET-patiënten nog steeds onbegrip ervaren. Er komen wel meer NET-patiënten aan het licht en de overleving wordt beter. Er zijn meer diagnostische mogelijkheden gekomen en er is een scala aan rationele keuzes. De moleculaire targeted therapieën spelen voor de toekomst een grotere rol. Een multidisciplinaire benadering is bij NET zeer belangrijk. Omdat het een zeldzame ziekte betreft moet behandeling plaatsvinden in een gespecialiseerd kenniscentrum of tenminste in nauwe samenwerking met zo n centrum. Nieuwe activiteiten die in het UMC Groningen worden ondernomen Prof. Liesbeth de Vries vraagt of, als er zinvolle screening komt, in de toekomst mensen zouden willen meewerken aan het geven van informatie wat betreft het voorkomen van NET bij meerdere gezinsleden in een familie. Er is nog geen weeffout gevonden in het DNA voor (erfelijke) NET. Maar het komt wel eens voor dat er meerdere NET-patiënten in dezelfde familie zijn. 7

8 Dr. Annemiek Walenkamp is bezig met een plan om in het contact met patiënten het skypen actief in te zetten in de communicatie met patiënten. UMC Groningen is bezig met het opzetten van een interactief digitaal informatiesysteem, waar patiënten zelf kunnen invullen wat hun klachten zijn. Daarbij kunnen ze meteen ter ondersteuning enige informatie krijgen, bijvoorbeeld zelfhulptips en doorverwijzingen naar professionele zorg. En de arts kan zo al voor het polibezoek lezen wat de medische klachten van de patiënt zijn. Op die manier kunnen belangrijke persoonlijke gegevens, m.b.t. de ziekte in de tijd, worden verzameld. Indien mensen hier vragen of ideeën over hebben, kunnen zij contact opnemen met Jolien Admiraal, psychologe werkzaam op de afdeling medische oncologie UMCG. Professor de Vries sluit haar presentatie af met nogmaals te zeggen dat de NET-groep ongelofelijk goed bezig is met informatie verzamelen en verspreiden over NET (o.a. brochure, website, films). UMCG 8