(Neo)-adjuvante behandeling en behandeling van gemetastaseerd melanoom

Transcriptie

1 (Neo)-adjuvante behandeling en behandeling van gemetastaseerd melanoom Oncowijs: masterclass melanoom Frank Speetjens Internist - oncoloog F.M.SPEETJENS@LUMC.NL

2 Diclosure Disclosure belangen spreker (potentiële) Belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven 1 Sponsoring of onderzoeksgeld 2 Honorarium of andere (financiële) vergoeding 3 Aandeelhouder 4 Andere relatie, namelijk Geen Bedrijfsnamen 1

3 3 Inhoud Behandeling gemetasatseerd melanoom Casuistiek Adjuvante behandeling melanoom Conclusie

4 Gemetastaseerd melanoom In 2015: 5e meest voorkomende vorm van kanker Incidentie cutaan melanoom 2015: ~6000 patiënten/jaar Stijgende incidentie 20% ontwikkelt stadium IV Sterfte: ong. 850 patiënten/jaar

5 Behandeling gemetastaseerd melanoom < 2011: chemotherapie Active single agent chemotherapy for metastic melanoma Agent Number of evaluable patients Number of CR + PR (percent) Dacarbazine (20) Temozolomide (21) Carmustine (18) Lomustine (13) Fotemustine (24) Cisplatin (23) Carboplatin 43 7 (16) Vinblastine 62 8 (13) Vindesine (14) Paclitaxel (18) Docetaxel 26 4 (15)

6 Behandeling gemetastaseerd melanoom < 2011: geen behandeling die levensverlengend waren Dacarbazine (DTIC) IL-2 immunotherapie Sinds 2011: 8 goedgekeurde behandelingen Science 21 Nov 2014: Vol. 346, Issue 6212, pp

7 Behandeling gemetastaseerd melanoom Nat Rev Clin Oncol Aug;14(8):

8 Behandeling gemetastaseerd melanoom: sinds Nat Rev Clin Oncol Aug;14(8):

9 Behandeling gemetastaseerd melanoom: sinds Nat Rev Clin Oncol Aug;14(8):

10 Casus 1 Man, 1966 jaar, WHO : cutaan melanoom, chirurgisch verwijderd, Breslow dikte 3.3mm, negatieve sentinel-node 2016: metastasen gediagnosticeerd subcutaan Verwezen naar LUMC voor behandeling

11 Melanoomcentra Gemetastaseerd melanoom behandeld in 14 melanoom centra Beperkt tot: Melanoomcentra: UMC s (minus AMC), NKI-AvL Partnerziekenhuizen: MCL, MST, Isala, Amphia, Maxima MC, OrbisMC Centra moeten voldoen aan SONCOS-normering* Centra verplicht tot deelname aan register Terugverwijzing naar eigen ziekenhuis van patiënt indien geen ingewikkelde behandeling (b.v. alleen chemotherapie) * SONCOS, Stichting Oncologische Samenwerking, is sinds de oprichting in 2009 het platform voor interdisciplinair overleg en professionele samenwerking tussen de beroepsverenigingen: NVCO, NVMO, NVRO

12 Casus 1 - Wat nodig voor beslissing welke behandeling?

13 Casus 1 - Wat nodig voor beslissing welke behandeling? Locatie en aantal metastasen melanoom? Biopt metastase? Mutatie waarvoor doelgerichte behandeling bestaat? Hersenmetastasen? Andere prognostische factoren (LDH)?

14 Locatie en aantal metastasen melanoom Sites of metastatic spread, cutaneous melanoma Site Clinical series, percent Autopsy series, percent Skin, subcutaneous tissues and nodes Lung Liver Brain Bone GI tract Heart < Pancreas < Adrenals < Kidney <

15 Locatie en aantal metastasen melanoom: chirurgie Systemische behandeling

16 Biopt metastase? Actas Dermosifiliogr. 2017;108(10):

17 Mutatie waarvoor doelgerichte behandeling bestaat? Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway GNA11: 2.5%

18 Curtain, et al. NEJM 2005; 353(20): , courtesy A. Lazar Mutaties in melanoom Intermittent sun damage Chronic sun damage Oog BRAF (+) CCDN1 NRAS NRAS (-) PTEN?KIT Acraal Lentigineus KIT (+) CDK4 (-) CDKN2A KIT (+) CDK4 (-) CDKN2A GNAQ GNA11 Mucosaal

19 Mutatie waarvoor doelgerichte behandeling bestaat? BRAF mutatie

20 Mutaties in melanoom

21 Targeted behandelopties J Am Acad Dermatol Aug;77(2):

22 Targeted behandelopties: V600-mutant BRAF remmers BRAF inhibitor RO = Vemurafenib = Zelboraf GSK = Dabrafenib = Tafinlar LGX818 = Encorafenib MEK inhibitor GDC-0973/XL518 = Cobimetinib = Cotellic GSK = Trametinib = Mekinist MEK162 = Binimetinib

23 Targeted behandelopties: V600-mutant BRAF remmers N Engl J Med Jun 30;364(26): ; Ann Oncol Oct 1;28(10):

24 Targeted behandelopties: V600-mutant BRAF remmers + MEK remmers

25 Targeted behandelopties: V600-mutant BRAF remmers + MEK remmers Nat Rev Clin Oncol Aug;14(8):

26 Targeted behandelopties: V600-mutant BRAF remmers + MEK remmers Nat Rev Clin Oncol Aug;14(8):

27 Targeted behandelopties: V600-mutant BRAF remmers + MEK remmers Standaard optie bij BRAF V600 mutatie: Vemurafenib & cobimetinib Dabrafenib & trametinib Geen voorkeur voor een van beide regimes Koorts verdragen bij dabrafenib & trametinib Cutane en gastro-intestinale bijwerkingen Vemurafenib & cobimetinib Expert Opin Drug Saf Apr;14(4):559-70; Expert Opin Pharmacother Jun;16(9):

28 Targeted behandelopties: MEK remmer bij NRAS gemuteerd Binimetinib geen impact op overall survival Lancet Oncol Apr;18(4):

29 Targeted behandelopties: KIT remmer bij KIT gemuteerd Mogelijke klinische betekenis KIT remmers bij KIT gemuteerde patiënten Reference Lebbe et al Hodi et al Guo et al Phase II Nilotinib KIT mutation and / or amplification Phase II imatinib KIT mutation and / or amplification Phase II imatinib KIT mutation and / or amplification No. patients Response rate PFS mos 25 20% 68.3% at one year 24 29% 3.7 mo (TTP) 12.5 mo 43 23% 3.5 mo 51% at one year Carvajal et al Phase II imatinib KIT mutation and / or amplification 25 24% 12 weeks (TTP) 46.3 weeks

30 Immunotherapie met immune checkpoint remmers Patrick A. Ott et al. Clin Cancer Res 2013;19:

31 Immunotherapie met immune checkpoint remmers Patrick A. Ott et al. Clin Cancer Res 2013;19:

32 Immunotherapie met immune checkpoint remmers Anti-cytotoxisch T-lymfocyt antigeen-4 (CTLA-4) antilichamen ipilimumab Yervoy Hum. IgG1 3 mg/kg 1x/3 weken Maximaal 4x Anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) antilichamen nivolumab Opdivo Hum. IgG4 3 mg/kg 1x/2 weken Tot max 2 jaar pembrolizumab Keytruda Gehum. IgG4 2 mg/kg 1x/3 weken Tot max 2 jaar Combinatiebehandeling (nivolumab + ipilimumab) Nivolumab + Ipilimumab Opdivo + Yervoy 1 mg/kg 3 mg/kg 1x/3 weken Maximaal 4x Gevolgd door nivolumab Opdivo 3 mg/kg 1x/2 weken Tot max 2 jaar

33 Immunotherapie met immune checkpoint remmers N Engl J Med Jul 2;373(1):23-34

34 Immunotherapie met immune checkpoint remmers bijwerkingen N Engl J Med Jul 2;373(1):23-34

35 Anti-PD-1 en/of anti-ctla-4 vs. BRAFi+MEKi Nat Rev Clin Oncol Aug;14(8):

36 Anti-PD-1 en/of anti-ctla-4 vs. BRAFi+MEKi Nat Rev Clin Oncol Aug;14(8):

37 BRAF of immunotherapie? Eur J Cancer Sep;83:

38 BRAF of immunotherapie J Am Acad Dermatol Aug;77(2):

39 Casus 1 Dhr X 1966, WHO : cutaan melanoom, chirurgisch verwijderd, Breslow dikte 3.3mm, negatieve sentinel-node 2016: metastasen gediagnosticeerd subcutaan, lever, pulmonaal

40 Casus 1 Revision of primary tumor: Melanoma, 3.3mm thick NGS: BRAF mutation Pre Normal Alkalisch fosfatase U/L Gamma GT 0-55 U/L ASAT U/L ALAT U/L LDH U/L CRP < mg/l Welke behandeling te starten?

41 Casus 2 Dhr X , december: rechter lies gemetastaseerd melanoom zonder bekende primaire lokalisatie waarvoor oppervlakkig lieskliertoilet 2015, februari: cellulitis rechter been 2015, oktober: cellulitis rechter onderbeen 2015, oktober: excisie + re-excisie nodulair melanoom peri-anaal rechts 2016, februari: opname vanwege cellulitis linker lies waarvoor Benzylpenicciline IV 2016, maart: recidief melanoom lymfeklieren inguïnaal en iliacaal rechts waarvoor diepe lymfeklierdissectie rechts inguïnaal, gevolgd door locale radiotherapie 2016, november: recidief melanoom rondom scrotum geen locoregionale opties op CT ook peritoneale deposities, grote wond in rechter lies met tumor Welke behandeling te starten?

42 Casus , november: gemetastaseerd melanoom (geen mutatie in o.a. NRAS, BRAF of KIT) start ipilimumab/nivolumab

43 Casus 2 12 weken na start nivolumab/ipilimumab

44 Casus 2 - beloop 2017 juli: gestaakt vanwege recidiverende uveitis beide ogen 2017, november: resectie melanoom rechter lies uitgegroeid vanuit open wond rechter lies die zich gesloten heeft onder behandeling 2017, december: recidief uveitis

45 Casus 3 Dhr X, : (anamnestisch) bloedend zwart plekje op rug vanzelf eraf gevallen, toen fors bloedend en verdwenen 2015: plekje slaapje verwijderd (naevus) door huisarts niet voor PA weggestuurd 2017, oktober: gemetastaseerd melanoom (BRAF V600 mutatie, LDH niet verhoogd)

46 Casus 3 Welke behandeling te starten?

47 Casus 3 na 8 weken BRAFi/MEKi Week = 0 Week = 8

48 Casus 4 Mw X, , september: superficieel spreidend melanoom linker bovenarm: Clark level 2, Breslow dikte 0.8 mm 2016, december: zwelling linker axilla 2016, 21 december: okselklierdissectie (PA: 4/9 lymfeklieren metastase melanoom met deels kapseldoorbraak, BRAF gemuteerd (Val600Glu) 2017, februari t/m maart: postoperatieve radiotherapie oksel links level 1-3 (20x2.4 Gy) Onder radiotherapie toename vermoeidheid, spontaan overgeven, afvallen 2017, maart: zeer uitgebreid gemetastaseerd melanoom met o.a. hersenmetastasen, LDH 2338 U/L 48 Immunotherapy in Melanoma Welke behandeling te starten? 19-Jan-18

49 Baseline characteristics Factors geassocieerd met slechtere uitkomst bij behandeling met BRAFi+ MEKi : Verhoogt LDH M1c stadium ECOG performance status > 0 Pigment Cell Melanoma Res. 28, 793 (2015).

50 Baseline characteristics Lactate dehydrogenase (LDH) as a selection criterion for ipilimumab treatment in metastatic melanoma Cancer Immunol Immunother (2014) 63:

51 Casus , maart: zeer uitgebreid gemetastaseerd melanoom met o.a. hersenmetastasen, LDH 2338 U/L, BRAF gemuteerd (Val600Glu) Welke behandeling te starten? 51 Immunotherapy in Melanoma 19-Jan-18

52 Casus 4 dabrafenib/trametinib LDH Wat te doen? Jan-18

53 Casus 4 dabrafenib/trametinib LDH Sinds halverwege mei: Spontaan overgeven, verlies eetlust, geen energie Wat te doen? Jan-18

54 Casus 4 1 dag na start nivo/ipi 54 Immunotherapy in Melanoma 19-Jan-18

55 Casus 5 Dhr X : testiscarcinoom rechts wv orchidectomie rechts gevolgd door adjuvante radiotherapie 2015, januari: op linker bovenbeen ontsteking t.p.v. 20 jaar bestaande moedervlek gehad, waarna moedervlek is verdwenen 2015, oktober: gemetastaseerd melanoom (NRAS gemuteerd) met metastasen o.a. in hersenen 5-tal, colon, retroperitoneaal, intramusculair, subcutaan

56 Casus 5 Wat te doen?

57 Hersenmetastasen Melanoom groot deel naar hersenen gemetastaseerd (20-30%) Voorkeurslocatie cerebraal Behandelopties Lokaal o.a.: Whole brain radiotherapy (WBRT) Stereotactische RTx Chirurgie Systemisch BRAFi/MEKi Immunotherapie Hersenmetastasen exclusiefactor voor meeste fase 3 studies

58 Hersenmetastasen - radiotherapie WBRT: Lijkt geen invloed te hebben op overleving Indicatie lijkt voor patiënten met multipele (> 3/4 metastasen) Stereotactische radiotherapie Bij kleinere metastasen en beperkt aantal voor lokale controle Impact op overleving en PFS onduidelijk

59 Hersenmetastasen BRAFi+MEKi BRAF inhibitors Werkzaam op hersenmetastasen Lagere concentratie BRAFi in liquor vergeleken met serum Vemurafenib lijkt minder goed hersenen te bereiken, (klinische betekenis?) Combinatie met radiotherapie mogelijk verhoogde (huid)toxiciteit Leptomeningeale metastasen en multipele (>3) hersenmetasasen voorspeller slechte overleving COMBI-MB trial response rate BRAFi+MEKi 58%; PFS lijkt korter met hersenmetastasen (6.5 maanden) vs. zonder hersenmetastasen (~12 maanden) Lancet Oncol Jul;18(7):

60 Hersenmetastasen Immunotherapie Immunotherapie Patiënten met hersenmetastasen hebben baat bij immunotherapie Goed te combineren met radiotherapie en daarmee mogelijk betere response De combinatie nivolumab/pembrolizumab lijkt (phase 2 data) 42% intracraniele response vs 20% nivolumab; PFS 4.8 vs 2.7 maanden

61 Casus 5 Wat te doen?

62 Casus 5 na WBRT + 2 jaar pembrolizumab

63 Casus 6 Mw X : TBC waarvoor behandeling Zuid Afrika 2013, april: melanoom retro-auriculair links waarvoor resectie (Zuid-Afrika, Durban Kingsway hospital) 2014, oktober: recidief melanoom, waarvoor halsklierdissectie en postoperatieve radiotherapie (Zuid- Afrika) 2016, juli: BRAF gemuteerd, gemetastaseerd melanoom (intracerebraal, pulmonaal, lymfogeen, lever, intra-abdominaal/ gastro-intestinaal, subcutaan, intramusculair) Wat te doen?

64 Casus 6 wv dabrafenib/trametinib met partiele response 2016, augustus: acalculeuze cholecystitis, waarvoor galblaasdrainage. 2016, november: Switch naar behandeling met anti-pd1 antilichaam pembrolizumab 2017, november: obstructie klachten bij jejunum door progressieve metastase Wat te doen?

65 Adjuvante behandeling melanoom Richtlijn: Er wordt geadviseerd om patiënten met melanoom buiten onderzoeksverband geen systemisch adjuvante behandeling te geven. Dit geldt ook voor adjuvante behandeling met IFN-α.

66 Adjuvant treatment of stage III(/IV) melanoma Stage III: patients with regional positive lymph nodes Stage 5-y melanoma specific surivival 5-y recurrence IIIA 78% 37% IIIB 59% 68% IIIC 40% 89% Double-blind, phase III, cutaneous melanoma Ipilimumab n=475 versus placebo n=476 Start after complete excision and lymphadenectomy Immunotherapy 66 in Melanoma 19-Jan-18

67 Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy Lancet Oncol May;16(5):522-30, N Engl J Med Nov 10;375(19):

68 Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma Randomised, double-blind, phase 3 trial. Nivolumab (n=453) versus Ipilimumab (n=453) after complete resection for stage IIIB, IIIC or IV melanoma. 68 Immunotherapy in Melanoma 19-Jan-18 N Engl J Med Nov 9;377(19):

69 Adjuvant treatment of stage IIIA/B/C melanoma with BRAF+MEK inhibitor Double-blind, placebo controlled, phase III trial with patients with BRAF mutated stage III melanoma BRAF+MEK (n=438) versus placebo (n=432) 69 Immunotherapy in Melanoma 19-Jan-18 N Engl J Med Nov 9;377(19):

70 Adjuvante behandeling melanoom European Journal of Cancer 86 (2017) 101e105

71 Deelname studies

72 Conclusie Sinds korte periode betere behandelopties melanoom Welke strategie te volgen besloten op individuele basis Indien mogelijk probeer patiënt deel te laten nemen aan studies Naast systemische opties blijven ook radiotherapie en chirurgie van belang in behandeling gemetastaseerd melanoom

73