KWETSBAARHEID OOK EEN BIOLOGISCH GEGEVEN. Frieda Matthys MD PhD

Transcriptie

1 KWETSBAARHEID OOK EEN BIOLOGISCH GEGEVEN Frieda Matthys MD PhD

2 KWETSBAARHEID Aangeboren Genetisch Materneel Perinataal Biologisch Ontwikkelingsfactoren Pedagogisch Omgeving Comorbiditeit Levensfase Life events Migratie Ziekte/ongeval Rouw

3 3 Life events Trauma o Geweld, aanranding, oorlogssituatie o Ongeval of aanslag (zelf of toeschouwer) Rouw o Elke verliessituatie kan ontwrichtend zijn o Chronisch benzo-gebruik is in 25 % begonnen in een rouwperiode Migratie

4 4 Kwetsbaarheid door Life Events Acute of posttraumatische stress Angst Schuldgevoelens Nutteloosheid, daling zelfvertrouwen Eenzaamheid Heimwee (migranten) Onzekerheid over de toekomst

5 Comorbiditeit

6 Prevalentie van middelenmisbruik Algemene bevolking 16 % Psychiatrische stoornis 29 % Schizofrenie: 47 % OR = 4 à 5 (vergeleken met alg.bev.) BPD: 56 % ASPD: 83 % 1 Hendriks & Van Nes, Parnassia, Rogier e.a., Kessler, 1994

7 Kwetsbaarheid bij comorbiditeit Het roesmiddel als medicijn o Weinig bij psychose o Frequent bij angst en depressie o Middel wordt gekozen voor zijn specifieke werking Verminderen van dysforie en onrust o Vaker bij psychose o Vaker bij ASPD o Middel is minder specifiek gekozen Impulsief gedrag

8 KWETSBAARHEID Ontwikkelingsfactoren Biologisch Pedagogisch Omgeving Levensfase

9 9 Biologische factoren Ziektes en ongevallen Beginleeftijd alcohol Komt uit dieronderzoek Niet bij alle ratten hetzelfde Excessief gebruik zelf maakt mensen kwetsbaar voor toekomstig misbruik

10 Amphetamines Opiates THC PCP Ketamine Nicotine Nucleus accumbens Alcohol benzodiazepines barbiturates Dopamine Pathways

11

12 terminal

13

14 DA D2 Receptoren bij Controles en bij Cocaine gebruikers (NMS) DA D2 Receptoren (Bmax/Kd) Normal Controls Cocaine Abusers Leeftijd in jaren

15 15 Pedagogisch factoren Traumatische ervaringen Ouderlijke deprivatie Separatie Misbruik en mishandeling Ouders en hun verleden Interacties en percepties binnen het gezin Drug- en alcoholgebruik door andere gezinsleden én vroegere generaties Religiositeit en conservatieve waarden = beschermende factor)

16 CSA (<16) sexual abuse and alcohol or other drug abuse/ dependence (16-18) Alc Ab/Dep Drug Ab/ Dep None Non-Contact Contact Intercourse Lynskey, Fergusson 16et al, 1997

17 Stress en ontregeling van de HPA-as Serotonine systeem Hippocampus Hypothalamus Pituitary AVP & CRF Free CRF CRF bound to CRF-BP ACTH Cortisol Adrenal cortex CRF-BP= Corticotroop Releasing Factor Binding proteïne AVP= Arginine Vasopressine ACTH= Adenocorticotroop H

18 18 Kwetsbaarheid door vroegkinderlijke traumata Early life stress: o levenslange HPA-as ontregeling o hippocampale veranderingen Chronische stress: o positieve feedbacklussen o minder efficiënte negatieve feedback (downregulatie GR)

19 19 Omgevingsfactoren Milieu o Peers Sociale druk o Culturele and etnische achtergrond met normen en waarden o Beschikbaarheid van producten o Media en publiciteit SES

20 20 Levensfase Alcohol is verboden voor wie minder dan achttien jaar is, als voorzorg tegen de opwinding van de jeugd. Matig drinken is toegelaten tussen 18 en 30 jaar; en boven de 40 zijn er geen restricties. Plato, De wetten. Boek II, 5 de eeuw AC De meeste basisvaardigheden voor informatie verwerking nemen toe tijdens het opgroeien tot de leeftijd van ongeveer 15 jaar. Op dat gebied zijn ze dan volwassen. Ze missen echter nog het vermogen: om vooruit te plannen om de voor- en nadelen van een beslissing af te wegen tot coördinatie van cognitie en emotie wanneer gevoelens interfereren met het logisch redeneren. Deze vaardigheden zijn pas helemaal ontwikkeld half de twintig

21 Immatuur brein is kwetsbaarheidsfactor Source: Gogtay, Giedd, et al., Copyright 2004 The National Academy of Sciences, USA Gogtay, N., Giedd, J.N., et al. (2004) Dynamic mapping of human cortical development during childhood through early adulthood Proceedings of the National Academy of Sciences, 101 (21),

22 Onevenwicht tijdens de adolescentie Dit onevenwicht leidt tot risico s nemen activiteiten met weinig inspanning hoge spanning interesse in nieuwe stimuli PFC overwogen planning impulsiviteit Amygdala NAc

23 Aangeboren Materneel Perinataal

24 Aangeboren verworven kwetsbaarheid Maternele factoren Prenatale maternele stress 1-2 Middelenmisbruik (FAS) Infecties en geneesmiddelen Perinatale factoren Vroeggeboorte Asfyxie Huizink, 2004 Grizenko, 2008

27 Genetische factoren Specifiek (vaak uit dieronderzoek) o Deelaspecten van verslaving: belonend effect, gewenning, o Middelspecifieke aspecten Niet specifiek o Persoonlijkheidstrekken o Gender o Begaafdheid

28 Erfelijkheid van psychiatrische aandoeningen

29 The Marshmallow Test.mp4

30 Genetische factoren: aspecifiek Zoekgedrag naar roesmiddelen veroorzaakt door Stemmingsstoornissen Angstig temperament Novelty seeking Coping Persoonlijkheidskenmerken Laag zelfbeeld verdubbelt de kans op alcoholmisbruik Impulsiviteit (bvb ADHD) Internalisering bij stress Intelligentie

31 Het Serotonine Transporter Gen Promotor Polymorfisme (5HTTLPR) 5 hydroxy tryptofaan-transporter-linked polymorfisme regio

32

33 5-HTTLPR, stressvolle levensgebeurtenissen en Majeure Depressie: gen-omgevingsinteracties.50 Kans op majeure depressie s/s s/l l/l Number Of Stressful Life Events Prospectieve cohort studie van 1037 individuen opgevolgd gedurende meer dan 25 jaar Caspi et al. Science. 2003; 301:386.

34 % with schizophreniform disorder at age 26 Percentage van individuen die beantwoorden aan de criteria voor een schizofreniforme stoornis op 26 jaar no adolescent cannabis use adolescent cannabis use Met/Met Val/Met Val/Val COMT Genotype Poulton, 2012 Catechol-O-methyltransferase Valinevariant breekt frontaal dopamine sneller af dan methioninevariant Source: Caspi, A. et al., Biol. Psychiatry, 57: ; 200

35 Genetische aspecten: specifiek Epidemiologie 12 % van de psychiatrische patiënten heeft een alcoholverslaafde vader of moeder tegen 5 % van de geestelijk gezonde en 31 % van de alcoholisten Familiale anamnese van patiënten met AUD tot de tweede graad levert 81 % alcoholproblemen in de familie op. Bij meisjes zou de genetische overerfbaarheid groter zijn dan bij jongens Verslaving is niet erfelijk, de kwetsbaarheid wel

36 Erfelijkheid van Roken (Nederlandse Tweelingstudie: Vink en Boomsma, 2004) Genetisch Gedeelde omgeving (SES) Unieke omgeving (vrienden) Experimenteren met roken Aantal sigaretten 40% (chromosoom 6, 10, 14) 50% (chromosoom 3, 10) 55% 5% 30% 20% Nicotine afhankelijkheid 75% 0% 25%

37 Genetische factoren: specifiek Reactie op alcohol Trage en snelle metabolisatie (leverenzym CyP) Afwezigheid van ALDH-enzym: flushing syndroom Dopaminehuishouding en het beloningscircuit Dochters van alcoholici hebben minder fysiologische reactie op alcohol Meisjes uit families met alcoholisme-geschiedenis produceren meer speeksel als ze in contact komen met alcohol Lage respons op het sedatieve effect

38 Low response Overerfbaarheid is 40 tot 60 % Aanwezig bij alcohol-naïeve kinderen van alcoholisten Voorspelt 4x verhoogd risico op later alcoholisme Verschillende genetische varianten Schuckit, 1998 en 2004

39 ADH2 ADH3 Genetische factoren: specifiek ALDH2 ALDH3 Ethanol Acetaldehyde Acetate Genetisch defect vermindert kans op alcoholisme met factor 5 à 10 CYP2A6 Nicotine Cotinine Individuen met defects in deze metabolische keten neigen tot minder roken

40

41 Genen en omgeving Environment Genetics Genetics Genetics Environment Environment Mucoviscidose Verslaving AIDS

42 42 nature nurture - environment Ontwikkelings factoren Stress Life events Stemming Impulsiviteit Low response Novelty seeking Genotype Reward deficiency Attentional Bias Phenotype Fenotype Gebruik van roesmiddelen Beïnvloedend: gender, hormonen Comorbiditeit Neurobiologische veranderingen

43 43 Licking-Grooming, Arched Back

44

45 45 De bloemetjes en de bijtjes Epimutatie kan doorgegeven worden aan de nakomelingen

46 DNA methyltransferase blokkering werkster bijenlarve koningin

47 DNA, chromosomen & genen

48

49 49 Genregulatie Elke cel bevat alle genen o Meeste zijn inactief of op standby o Andere komen tot expressie Genexpressie moet geactiveerd worden door een inductor o zo niet wordt het structuurgen niet actief o een repressor kan de genexpressie Als wel inductor en geen repressor o transcriptie van de structuurgenen Gans de transcriptie wordt geregeld door een ander gen: een integratorgen dat hormoongevoelig is

50 50 Genregulatie Daarnaast bestaan er epigenetische labels : histonen en methylgroepen die de genexpressie kunnen onderdrukken. o Virussen bvb. kunnen mutaties veroorzaken. o Het DNA beschermt zich hiertegen met o.a. methylering De timing van de blootstelling is cruciaal. De epigenetische plasticiteit is maximaal o Tijdens de embryogenese o Pre- en neonataal o Tot aan de puberteit

51 Verschillen in het epigenoom van eeneiïge tweeling Monozygotic: Genomes are identical Fraga et al. PNAS, 2005

52 Trans-generationele effecten

53 53 De volgende generaties Muizen werden getriggerd voor kersenbloesemgeur. Hun kinderen reageerden angstig op deze geur. De kinderen geboren tijdens of vlak na de hongerwinter van 1944 hebben een verandering in de genexpressie die levenslang blijft Zij blijken kwetsbaar voor het metabool syndroom: diabetes, hypercholesterolemie, hypertensie, obesitas Als je grootvader tussen zijn negende en twaalfde een tekort aan voedsel had, wat zijn dan de gevolgen voor het nageslacht? Bij een tekort leefden de kleinkinderen langer. Bij een overvloed kregen de kleinkinderen meer diabetes en cardiovasculaire aandoeningen met snellere dood tot gevolg. (onderzoek in Zweedse gemeenschap)

54 54

55 55 nature nurture - environment Ontwikkelings factoren Stress Life events Stemming Impulsiviteit Low response Novelty seeking Genotype Reward deficiency Attentional Bias Phenotype Fenotype Gebruik van roesmiddelen Beïnvloedend: gender, hormonen Comorbiditeit Neurobiologische veranderingen

56 Kunnen we er iets aan doen? Aangeboren kwetsbaarheid o Genetische kwetsbaarheid o Prenatale factoren o Perinatale factoren P R E V E N T I E Verworven kwetsbaarheid o Biologisch factoren o Pedagogisch factoren o Omgevingsfactoren T H E R A P I E Episodische kwetsbaarheid o Levensloop o Life events