OORZAKEN VAN KLEINE GESTALTE

Transcriptie

1 kleine gestalte

2 OORZAKEN VAN KLEINE GESTALTE * 75 % familiale kleine gestalte constitutionele trage groei & late puberteit * 10% chronische ziekten * 6% syndromen * 5% chromosomale afwijkingen * 1-2% GH deficientie/ receptor insensitiviteit * 1% skeletdysplasies * 1% rest : (deprivatie, psycholog.)

3 OORZAKEN VAN KLEINE GESTALTE * 75 % familiale kleine gestalte constitutionele trage groei & late puberteit * 10% chronische ziekten * 6% syndromen * 5% chromosomale afwijkingen * 1-2% GH deficientie/ receptor insensitiviteit * 1% skeletdysplasies * 1% rest : (deprivatie, psycholog.)

4 London Dysmorphology database

5 1. Genetische syndromen / chromosomale afwijkingen Meestal : * majeure aangeboren afwijkingen * en/of dysmorfie * en/of mentale handicap = evident : kleine gestalte is niet de primaire reden tot doorverwijzing!

6

7 London Dysmorphology database 597 normale intelligentie niet steeds mentale retardatie

8 1. Genetische syndromen / chromosomale afwijkingen 2. Te kleine maar gezonde kinderen in het normale onderwijs A. milde syndromen B. skeletdysplasies

9 syndromen * kleine gestalte + soms ENKEL mineure kenmerken

10 TURNER SYNDROOM (45,X) Studie 532 patiënten Mentale handicap 11% Hartafwijking 53% Nierafwijking 39% Kleine gestalte hoog Mineure kenmerken -Oedeem -Hoog verhemelte -Cubitus valgus

11

12

13 brede hals & lage haargrens brede thorax ver uiteenstaande tepels ptose veel nevi cubitus valgus

14 Leeftijd van diagnose van Turner syndroom n = 100 gemiddeld 11.2 jaar N = 242 (R/ GH) gemiddelde leeftijd 6.6 j G. Massa et al G. Massa et al. 2003

15 Verklaring voor late diagnose? Verschillende vormen van Turner syndroom a. 50% : 45,X b. 20 % : mosaicisme c. 20% : X en structureel afwijkende X meestal milder d. 10% : XX en mosaicisme voor (c)

16 (a) (c,d) (b) klassiek

17 N (a) (b,c,d) Leeftijd diagnose

18 Indicatie voor karyotypering? => Groei als ingangspoort voor vroegere diagnose?

19

20 95 normaal 50 Turner 5 bij eerste/tweede onderzoek > 25% normale gestalte

21 pas vanaf adolescentie : +/- allemaal -2.5SD

22

23 Groeisnelheid bij Turner & controles Even et al. J Pediatrics 2000

24

25 Besluit : Turner syndroom Vroege diagnostiek blijft uitdaging! Te kleine gestalte : soms pas laattijdig Groeisnelheid : herhaaldelijk meten Mineure tekens : vaak subtiel

26 wat gebeurt er? (wat zou er moeten gebeuren?)

27 Bij verwijzing : altijd karyotype? 8% meisjes : JA 2 % - 0.3% jongens : NEEN 972 patienten verwezen omwille van kleine gestalte meisjes 719 jongens 253 Moreno-Garcia 2005

28 Welk genetisch onderzoek? 1. Gewoon karyotype * witte bloedcellen 2. Mosaicisme opsporen : * karyotype op fibroblasten (huidbiopsie!) * directe FISH voor X & Y - op witte bloedcellen - op wang-slijmvlies - op fibroblasten

29 Noonan syndroom hartafwijking (pulmonaal stenose) kleine gestalte cryptorchidie soms milde leerproblemen dysmorfie

30 Groei & Noonan

31

32

33

34

35 Altijd genetisch onderzoek voor Noonan syndroom? DNA onderzoek mutaties in 4 verschillende genen mogelijk +/ 30% : nog géén mutatie aantoonbaar

36 Aarskog syndroom kleine gestalte ADHD normaal begaafd bijzondere fysionomie

37

38 Klein (rond de p3) Puberteit normaal Finale gestalte meestal normaal

39 DNA ONDERZOEK? * Mutaties in het FGD1-gen op het X-chromosoom * Routinegewijs niet beschikbaar * Groot percentage géén mutatie gevonden

40 Velo-cardio-faciaal syndroom Cardiopathie (50%) Velopharyngeale insufficientie (100%) Leer- en gedragsproblemen (100%) Kleine gestalte 1/4000

41 GEWICHT jr 5-10j 11-16j 5 0 < p3 p3 p10 p25 p50 p75 p90 p97 >p97 Adolescentie : obesitas dreigt!

42 LENGTE jr 5-10j 11-16j 5 0 < p3 p3 p10 p25 p50 p75 p90 p97 >p97 Frequenter kleine gestalte

43 Diagnose? +/- 100% del22q11 normal del22q11.2 lage drempel om VCFS UIT TE SLUITEN - frequenter dan fragiel-x

44 1. Genetische syndromen / chromosomale afwijkingen 2. Te kleine maar gezonde kinderen in het normale onderwijs A. milde syndromen B. skeletdysplasies

45 GROEI = veranderende lichaamsverhoudingen 1.Benen : x 4 in lengte 30% 50% 2. Wervelzuil in mindere mate groeit iets langer

46 SPAN

47 Lower segment/ Upper segment

48 < 10 jaar Span = lengte Lower = upper segment >

49 rhizo meso acro

50

51 3. Te kleine kinderen - geen medische problemen toch een milde skeletdysplasie Hypochondroplasie Leri-Weill dyschondrosteosis : shox mutatie Vaak familiaal!

52 hypochondroplasie 1. Dysproportie : lange pijpbeenderen te kort * normale romp, korte ledematen * kleiner lower segment 2. absolutie (of relatieve) macrocefalie :

53 Gestalte : gemiddeld -2.7 SD (+/- 0.7) Finale lengte : jongens : cm meisjes : cm

54 Bevestiging diagnose : 1. Karakteristiek afwijkingen op radiografies (heupen, wervelzuil) 2. DNA onderzoek : FGFR3 gene * niet 100%

55 Leri-Weill dyschondrosteosis Madelung misvorming van de pols

56

57

58

59 Spontane groei meisjes met Leri-Weill kleine gestalte korte (voor) armen Madelung (vaak pas laat!) Binder 2004

60 Oorzaak : Deletie /mutatie in het SHOX gen

61 Paren van X en Y-chromosoom tijdens de meiose : met de pseudo-autosomale regio s.

62 PAR = pseudo-autosomale regio op het Y- en X-chromosoom Y X SHOX: short stature homeobox - gen * gelegen in de PAR * mutatie --> kleine gestalte

63 Gestalte en aantal SHOX-genen Mutatie in SHOX 1 X-chr. Y Y X MAN X X X X X X VROUW Turner Kleine gestalte Kleine gestalte

64 3 genen Y Y Y X X X X X X Turner 47,XXX Klinefelter 47,XYY Kleine gestalte GROTERE GESTALTE

65 1. MCA-MR = evident Te klein 2. normale kinderen * syndromen * skeletdysplasies 3. Valkuilen * familiale kleine gestalte * prenatale groeirestrictie als oorzaak * asymmetrie : Silver-Russel syndroom * syndroom + endocrinologische problematiek

66

67 Interactie tussen vele genetische en omgevingsinvloeden kleine gestalte : * meestal multifactorieel & dus familiaal * soms enkelvoudige erfelijke factor (kan familiaal!)

68 Normale variatie 2-lingsstudies : heritabiliteit van 90% Welke genen? HMGA2 : C-allel versus T-allel TT CT CC cm cm verklaart slechts 0.3% van de variantie!

69 Transgenerationele effecten? grootvader vader zoon Voeding tijdens prepubertaire trage groeifase Risico op diabetes - cardiovasc. ziekten

70 Epigenetische veranderingen

71 Transgenerationele erfelijke effecten omgeving epigenetische veranderingen in gameten Wijzigingen in gen expressie bij (klein)kinderen

72 Kleine gestalte door IUGR * Is een uitsluitingsdiagnose! meeste syndromen met kleine gestalte : = al klein bij de geboorte * Is géén synoniem van Silver-Russel syndroom!

73 Silver-Russel syndroom Pre- en postnatale groeiretardatie relatief normaal hoofdomtrek Triangulair gezichtje Clinodactylie V lichaamsasymmetrie

74 Diagnose : Imprinting mutaties : 1. Uniparentele maternele disomie chromosoom 7 normaal = paterneel chr. = materneel chr. m p Silver-Russel (10%) m m

75 Diagnose : Imprinting mutaties : 2. Chromosoom 11p : IGF2 = groeifactor normaal - + enkel actief op paternele chromosoom mp Silver-Russel (30%) - - niet actief op beide chromosomen mp

76 Kind met syndroom van Down en méér problemen in de klas : groei vertraagt obstipatie gewichtstoename

77 prospectief onderzoek schildklierfunctie 85 personen Down syndroom Karlsson Arch Dis Childh 1998

78