Kinderen met leerproblemen en genetisch onderzoek

Transcriptie

1 Kinderen met leerproblemen en genetisch onderzoek Griet Van Buggenhout, MD, PhD Centrum voor Menselijke Erfelijkheid, Leuven

2 Genetisch onderzoek en leerproblemen 1. Algemene inleiding: A. Oorzaken van leerproblemen B. Voorbeelden van onderzoek C. Genetisch onderzoek D. Belang van genetisch onderzoek 2. Chromosomale afwijkingen 3. Mendeliaanse afwijkingen

3 1. Algemene inleiding

4 A. Oorzaken van leerproblemen Verworven oorzaken - Prenataal: infecties, medicatie, alcohol,rx - Perinataal: geboortetrauma - Postnataal: infectie, epilepsie, trauma Genetische oorzaken Chromosomale afwijkingen (Down syndroom) Monogene afwijkingen (Fragiele-X syndroom) Afwijkingen van het centraal zenuwstelsel Onbekend

5 B. Voorbeelden van onderzoek 1. Scholen voor buitengewoon onderwijs 2. Kinderen opgenomen op kinderpsychiatrie

6 1. Buitengewoon onderwijs en genetica BO type 1, type 2, type 8, type 3 Jongens > meisjes Familiaal voorkomen van leerproblemen

7 Intelligentie N kinderen met dit IQ % etiologische diagnose > <40 IQ Normaal borderline licht matig ernstig

8 Chromosomaal 15% (29) Monogenisch 3.5% (7) verworven 2.5% (5) onbekend 79% (155)? Welke oorzaken?

9 2. Kinderpsychiatrie en genetica Verwezen naar de afdeling kinderpsychiatrie omwille van gedragsproblemen en/of emotionele problemen

10 Populatie 121 (leeftijd 3-16 jaar) Jongens: 77% Meisjes: 23% Jongens: vaker autistische stoornis of pervasieve stoornis Meisjes: vaker angststoornis of depressieve stoornis

11 Chromosomaal 3.3% (4) Monogenisch 1.7% (2) Verworven 2.5% (3) onbekend 91.7% (111) ? Welke oorzaken?

12 Genetische afwijking bij 5% van de kinderen; geen relatie met het IQ Chromosomale afwijkingen van de geslachtschromosomen Onbekende diagnose: dysmorfe kenmerken bij 14 % van de kinderen: kandidaat voor verder onderzoek (nieuwe technieken (array CGH). Medicatie beïnvloedt het fenotype

13 C. Genetisch onderzoek KLINIEK: A. Familiale geschiedenis B. Persoonlijke voorgeschiedenis C. Klinisch onderzoek TECHNIEK: D. Chromosomen / DNA onderzoek E. Bijkomende onderzoekingen

14 A. Familiegeschiedenis

15 1. Hoe ver in de familie teruggaan? 2. Wat is belangrijk / relevant? Moeilijk om van te voren uit te maken! - aangeboren aandoeningen - leerstoornissen - (kinder)psychiatrische problemen 3. Geen problemen in de familie : Kan toch erfelijk zijn! X-gebonden overerving Autosomaal recessieve overerving Chromosomale translocatie Soms noodzakelijk om familieleden te onderzoeken 4. Familiaal = niet steeds erfelijk!

16 B. Persoonlijke voorgeschiedenis

17 1. Zwangerschap en bevalling - Verloop - Medische problemen géén oorzaak van leerproblemen: - verschieten, - stress omwille van overlijden in familie - een week antibiotica voor verkoudheid, - eens gevallen -

18 2. Geboorte : - tijdstip (hoeveel weken?) - geboortegewicht, lengte, hoofdomtrek - aanpassing na geboorte - voedingsproblemen? - Zuurstoftekort bij de geboorte = Uitzonderlijke oorzaak van een handicap vaak ten onrechte hieraan toegeschreven!

19 3. Ontwikkeling van de persoon : - wanneer voor het eerst iets opgemerkt? - tijdstip van lachen, zitten, stappen, eerste woordjes, twee-woordzinnetjes, - gedrag (problemen) - Verstandelijke handicap wordt niet veroorzaakt door een verkeerde opvoeding! 4. Medische problemen? -operaties, hospitalisaties

20 C. Klinisch onderzoek Intelligentie Biometrie Neurologische afwijkingen? Dysmorfie Opvallend gedrag?

21 Intelligentie

22 Verstandelijke handicap Definitie * IQ<70 * Beperkt aanpassingsvermogen * Vóór de leeftijd van 18 jaar Voorkomen * 2-3% van de bevolking * Méér mannen dan vrouwen

23 Verstandelijke handicap Indeling WHO (1968) Niveau IQ Zwakbegaafd Licht tot 70 Matig tot Ernstig tot Diep <20-25

24 Biometrie -Gewicht -Lengte -Hoofdomtrek -Verhouding -Evolutie

25 Neurologische afwijkingen? kinderen met een vertraagde ontwikkeling : -motorisch trager, houterig, onzeker, -Coördinatie is moeilijker -Zwakke fijne motoriek -Spierspanning vaak lager (hypotonie) hoger (hypertonie) Afwijkend neurologisch onderzoek : - te hoge / lage spierspanning - abnormale bewegingen - afwijkende reflexen - epilepsie

26 Dysmorfie Majeure kenmerken Mineure kenmerken

27 Kinderen die er wat anders uitzien Een aantal kenmerken die ook bij andere personen voorkomen, maar vaker bij personen met ontwikkelingsstoornissen

28 Opvallend gedrag? Gedragsfenotypes een karakteristiek patroon van stoornissen op vier gedragsaspecten (motorische, cognitieve, linguïstische en sociale vaardigheden) dat consistent geassocieerd is met een biologische stoornis. Meestal zijn de gedragingen evenwel niet te klasseren onder een bekende psychiatrische stoornis

29 D. Chromosomen/ DNA onderzoek

30 Chromosomenonderzoek: tube met groene dop DNA-onderzoek: tube met paarse dop

31 Chromosoom Cel Celkern DNA Dubbele Helix

32

33 Celcyclus

34 Chromosomenonderzoek

35

36

37

38

39

40 FISH : submicroscopische afwijking

41

42 Multicolor FISH

43

44 Chromosomenonderzoek Mogelijkheden: opsporen van fouten in het aantal chromosomen opsporen van fouten in de vorm (structuur) van het chromosoom Beperkingen: kleine structurele fouten kunnen niet worden gedetecteerd

45 Moleculaire karyotypering (comparative genome hybridisation (=CGH) Voor elk chromosoom : overlappende stukjes DNA (= DNA klonen, nt groot) Array of microrooster 3000 DNA klonen = 1/1Mb DNA klonen = volledige genoom

46 Moleculaire karyotyping Array of DNA fragments Duplication Patient DNA Control DNA Deletion

47

48 DNA-onderzoek

49 CHROMOSOOM DNA * stukje DNA dat informatie bevat = GEN * chromosoom : verzameling van duizenden genen naast elkaar

50 DNA

51 DNA Gen 1 Gen 2 Gen 3 Eiwit 1 Eiwit 2 Eiwit 3

52 Asp 90 G C T G A C A A A Asp/Ala 90 G C T G C C A A A A Controle Patiënt

53

54 DNA DIAGNOSE : beperkingen 1. Één gen vele mutaties Beta myosin heavy chain protein

55 DNA DIAGNOSE : beperkingen 1. Één gen vele mutaties 2. Één erfelijke ziekte meerdere genen

56 cardiomyopathies Veel eiwitten werken samen

57 Hypertrofische CMP >10 verschillende genen

58 DNA DIAGNOSE : beperkingen 1. Één gen vele mutaties 2. Éen erfelijke ziekte meerdere genen 3. Mutatie of variatie

59 Mutaties 1. oorzaak van variatie : POLYMORFISME noodzakelijk voor evolutie 2. oorzaak van afwijkingen : GENETISCHE AANDOENINGEN

60

61

62

63 DNA onderzoek voor het Fragiele X syndroom (10 ml op EDTA remgeld 8.68 ) Jongens : 1/5000 populatie 1/200 populatie MR (matig-ernstig) steeds (klinisch te detecteren postpubertair) Meisjes : 1/5000 populatie 1/300 populatie MR (borderline - licht) steeds (klinisch niet te detecteren, en zeer belangrijke consequenties ivm erfelijkheid!)

64 Beperkingen van ander DNA-onderzoek: -in elke familie andere mutatie -Vaak zeer grote genen -Meestal zeldzame aandoeningen mutatie analyse is omslachting! vaak duur slechts in beperkt aantal labo s (buitenland) duurt maanden tot jaren kostprijs soms vele 1000-den (niet volledig terugbetaald & ten laste van CME)

65 DUS : selectie 1. Grote waarschijnlijkheid op correcte diagnose 2. Nut van DNA diagnostiek? 3. enkel na genetische counselling

66 E. Andere bijkomende onderzoeken

67 D. Belang van genetisch onderzoek A. Betrouwbare diagnose Medische problemen + klinisch onderzoek Familie-anamnese (overervingspatroon) Technisch onderzoek Eventueel herevalueren

68 B. Wat heeft een diagnose tot gevolg? Medische problemen: herkenning van problemen eigen aan het syndroom die specifieke opvolging vereisen: vb: hart, rug, zicht, gehoor, enz. Bepaald gedragspatroon herkennen: specifieke benaderingswijze.

69 C. Counseling van families Betrouwbare diagnose: klinisch, chromosomaal of moleculair Probleem van de onbekende diagnose Probleem van de onbekende diagnose met vermoeden van een genetisch aantoonbare oorzaak Exacte informatie maakt volwaardige keuze mogelijk en geeft nieuwe verantwoordelijkheid (volgend kind, andere kinderen in het gezin, andere familieleden)

70 Prenataal onderzoek Echo Vruchtwaterpunctie Vlokkentest FISH OP AMNIOS-CELLEN ZONDER KWEEK Probe: LSI-21 (chrom. 21) Preimplantatiediagnostiek