Doelgerichte therapie bij het lokaal gevorderd en gemetastaseerd maag- en oesofaguscarcinoom

Transcriptie

1 4 Doelgerichte therapie bij het lokaal gevorderd en gemetastaseerd maag- en oesofaguscarcinoom Targeted therapy for advanced esophagogastric carcinoma S. Kordes, A. Cats en H.W.M. van Laarhoven Samenvatting Achtergrond: Het maag/oesofaguscarcinoom (EGC) is een belangrijke doodsoorzaak in Nederland. Met name patiënten die zich presenteren met gemetastaseerde ziekte hebben, ondanks behandeling met combinatiechemotherapie, een slechte prognose. Nieuwe doelgerichte therapieën zijn derhalve noodzakelijk. Doel: In dit overzicht worden de fase III-studies besproken met doelgerichte middelen tegen de belangrijkste aangrijpingspunten bij het EGC, waaronder de epidermale groeifactorreceptoren (EGFR en HER2), vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR), mammalian target of rapamycin (mtor) en c-met (rilotumumab). Resultaten: Trastuzumab geeft als toevoeging aan eerstelijnschemotherapie een significant betere overleving bij HER2-positieve maagtumoren. Chemotherapie in combinatie met bevacizumab laat geen voordeel zien bij ongeselecteerde patiëntengroepen. Definitieve resultaten van fase III-studies met EGFRen mtor-remmers worden binnenkort verwacht, maar zijn vooralsnog teleurstellend. Rilotumumab wordt onderzocht bij een geselecteerde patiëntengroep met c-met-expressie. Conclusie: Doelgerichte therapie voor het gemetastaseerde EGC staat aan het begin van de ontwikkeling. De vertaalslag van biologische inzichten, met betere patiëntselectie, combinatiebehandelingen en nieuwe middelen, moet leiden tot betere uitkomsten voor deze patiënten. (Ned Tijdschr Oncol 2013;10:152-60) Summary Background: Esophagogastric carcinoma (EGC) is an important cause of death in The Netherlands. Patients presenting with metastasized disease have a dismal prognosis despite cytotoxic treatment. Therefore, new emerging strategies with targeted therapy are urgently needed. Goal: This review will discuss published and ongoing phase III studies concerning biologic agents targeting key molecular pathways in EGC, such as the epidermal growth factor receptor family (EGFR/ HER2), vascular endothelial growth factor receptor (VEGF), the mammalian target of rapamycin (mtor) and c-met. Results: HER2 inhibition with trastuzumab in combination with first line chemotherapy results in a significant survival benefit for HER2 positive carcinoma patients. Chemotherapy in combination with bevacizumab does not prolong survival in an unselected cohort. Final results of phase III trials with EGFR and mtor inhibitors will be presented soon, but are, Auteurs: dhr. drs. S. Kordes, arts-onderzoeker, afdeling Medische Oncologie, Academisch Medisch Centrum, mw. dr. A. Cats, internist-oncoloog, afdeling Maag-darm-leverziekten, Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, mw. dr. H.W.M. van Laarhoven, internist-oncoloog, afdeling Medische Oncologie, Academisch Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan dhr. drs. S. Kordes, arts-onderzoeker, afdeling Medische Oncologie, Academisch Medisch Centrum, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, tel , adres: s.kordes@amc.uva.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: doelgerichte therapie, EGFR, HER2, maagcarcinoom, oesofaguscarcioom, VEGFR Key words: EGFR, esophageal cancer, gastric cancer, HER2, targeted therapy, VEGFR 152

2 thus far, disappointing. Rilotumumab is investigated in a selected patient group with c-met expression. Conclusion: Targeted therapy in EGC is emerging. Improved insight in the biologic background of EGC is needed to improve patient selection, combine different agents and discover new targets and agents. This may lead to a better outcome for metastasized EGC patients. Inleiding Het maag-oesofaguscarcinoom (EGC) is met nieuwe gevallen en ruim sterfgevallen per jaar een van de meest dodelijke vormen van kanker in Nederland. 1,2 Een groot deel van de patiënten presenteert zich met gemetastaseerde ziekte. Deze groep heeft, ondanks combinaties van verschillende cytostatica, een mediane overleving die het jaar niet overstijgt. 1 In de afgelopen jaren zijn belangrijke stoornissen in de signaaltransductie van de tumorcel ontdekt die de celgroei disreguleren en tumorvorming stimuleren. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van moleculairgerichte therapieën, waarmee grote vooruitgang is geboekt in de behandeling van bijvoorbeeld lymfomen, mamma-, colon-, long- en niercelcarcinoom. Ook bij het EGC zijn belangrijke stappen gezet met de introductie van trastuzumab voor het HER2-positieve maagcarcinoom en de initiatie van verscheidene fase III-studies met doelgerichte therapieën. 3 Hoewel het oesofaguscarcinoom en het maagcarcinoom 2 verschillende tumortypen zijn - denk bijvoorbeeld aan het verschil in etiologie (barretdysplasie versus Helicobacter pylori-infecties) - worden in fase III-onderzoek patiënten met een gemetastaseerd adenocarcinoom van de oesofagus, maag en gastro-oesofageale junctie (GEJ) vaak samengevoegd. De tumorbiologie, behandeling en ziektebeloop vertoont namelijk ook veel overeenkomsten en het versnelt de inclusie van studies. 4 Hoewel een groot aantal veelbelovende fase II-studies wordt uitgevoerd, zullen we ons in dit overzicht beperken tot de ontwikkelingen op het gebied van doelgerichte therapie voor het gemetastaseerd EGC aan de hand van gepubliceerde en nog lopende fase III-studies. HER2 HER2 is lid van de familie van transmembrane HERtyrosinekinasen. Als enige van deze familie is er voor HER2 geen activerende ligand bekend. HER2 wordt actief door de vorming van homo- of heterodimeren. Een homodimeer van HER2 wordt gevormd in de celwand waarin de receptor in overexpressie voorkomt. Hierdoor vindt autofosforilatie plaats en worden intracellulair signaalcascades, die via RAS/RAF/MEK/ ERK en PI3K/Akt/mTOR leiden tot celproliferatie en -differentiatie, in werking gezet. Daarnaast functioneert HER2 als voorkeurspartner voor de vorming van heterodimeren met andere leden van de HERfamilie, wanneer die door hun ligand worden geactiveerd. Verschillende stimulerende liganden, verschillende combinaties van heterodimerisatie en verscheidene intracellulaire stimuli maken een zorgvuldige aansturing van de groeireceptoren mogelijk. 5 HER2-overexpressie bij EGC Bij EGC-adenocarcinomen wordt in 20-30% HER2- overexpressie aangetoond en bij plaveiselcelcarcinomen rond 10%. 6,7 De methode van HER2-expressie scoren verschilt enigszins van de HER2-scoring bij het mammacarcinoom. Zoals in Tabel 1 is te zien, worden borsttumoren positief gescoord (IHC3+) voor HER2 indien er een sterke aankleuring van het complete celmembraan is bij meer dan 30% van de cellen. Ten eerste is van belang dat als bij meer dan 10% van de maagcarcinoomcellen het basolaterale membraan aankleurt, een substantieel aandeel FISH-positief blijkt te zijn, terwijl het incompleet aankleuren van de celmembraan bij mammacarcinomen geen FISHpositiviteit oplevert. Daarom is een aangepaste IHCscore voor EGC voorgesteld, waarbij de aankleuring van het basolaterale membraan gelijk is gesteld aan de aankleuring van het complete membraan en de grens van 30% aankleurende cellen is bijgesteld naar 10% (zie Tabel 1). 8 Ten tweede laat EGC in vergelijking met borsttumoren een grotere heterogeniciteit in de tumor zien, waardoor het kan zijn dat bij een biopsie slechts een deel van de HER2-positieve kloon wordt verzameld. Dus bij biopsieën van EGC leidt een sterke HER2-aankleuring van de celmembranen (IHC3+), onafhankelijk van het percentage, tot een positieve score. 8 HER2-gerichte therapie Voor de behandeling van het HER2-positieve mammacarcinoom zijn 2 middelen beschikbaar in de klinische praktijk: trastuzumab en lapatinib. De werkzaamheid 153

3 4 Tabel 1. Verschillen in HER2-scoringssysteem tussen mammacarcinoom en het maag- en oesofaguscarcinoom. 8 mammacarcinoom maag/oesofaguscarcinoom negatief IHC0 geen aankleuring geen aankleuring of <10% negatief IHC1+ zwak; incomplete membraan zwak; deel van de membranen; >10% indifferent IHC2+ zwak; complete membraan; 10% zwak; complete of basolaterale membraan; >10% positief IHC2+ IHC2+ én FISH+ IHC2+ én FISH+ positief IHC3+ sterk; complete membraan; 30% sterk; complete of basolaterale membraan; >10% IHC=immuunhistochemie, FISH=fluorescentie-in-situ-hybridisatie. van trastuzumab, een gehumaniseerd monoklonaal IgG1-antilichaam, is mogelijk drieledig. Het voorkomt de dimerisatie van de HER2-receptor, het vermindert het aantal receptoren op het celmembraan door internalisatie van het antilichaamreceptorcomplex en het induceert celdood via antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC). 9 Bij het gemetastaseerd mammacarcinoom verlengt trastuzumab als monotherapie en als combinatiebehandeling met chemotherapie of hormoontherapie de mediane progressievrije ( progression-free survival ; PFS) en totale overleving ( overall survival ; OS) met 3 tot 5 maanden. 10 Lapatinib is een tyrosinekinaseremmer die autofosforylatie van zowel de EGFR- als de HER2-receptor verhindert door intracellulair de bindingsplaats voor adenosinetrifosfaat (ATP) te blokkeren. Lapatinib wordt in de tweede lijn gebruikt in combinatie met capecitabine of hormoontherapie voor gemetastaseerd mammacarcinoom. 10 Trastuzumab bij EGC Vanwege de overexpressie van HER2 bij EGC werd trastuzumab in 2 fase II-studies toegevoegd aan een schema met cisplatinum of cisplatinum en docetaxel. 5 Hierbij werd een goede respons gezien (35-44%), waardoor de fase III TOGA-studie werd geïnitieerd. Patiënten met HER2-positief (IHC3+ of FISH+) lokaal gevorderd en gemetastaseerd maag- en GEJcarcinoom werden gerandomiseerd voor de toevoeging van trastuzumab aan eerstelijnschemotherapie, bestaande uit een combinatie van fluoropyrimidine en cisplatinum. Van patiënten met een succesvolle HER2-bepaling waren 810 tumoren (22,1%) positief. Uiteindelijk voldeden 594 patiënten aan de inclusiecriteria. Er werd een significante verbetering in respons (47,3% versus 34,5%), mediane PFS (6,7 versus 5,5 maanden) en OS (13,8 versus 11,1 maanden) waargenomen voor de patiënten in de trastuzumab-groep. Behoudens een verwacht percentage graad 1-cardiotoxiciteit (5%) en meer graad 3/4-diarree (9% versus 4%), was er geen verschil in toxiciteit. In de geplande subgroepanalyse, waarin onderscheid werd gemaakt tussen de verschillende intensiteiten van HER2-overexpressie in de immuunhistochemische kleuring, hadden patiënten met een IHC3+ én een positieve FISH (44%) een significant overlevingsvoordeel (17,9 versus 12,3 maanden; hazardratio (HR) 0,58; 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,41-0,81). De IHC2+/FISH+-groep toonde een trend richting een voordeel voor de onderzoeksgroep. Een posthocanalyse van de groep IHC2+/3+ toonde dat trastuzumab de overleving met 4 maanden verlengde (HR 0,65; 95%-BI 0,51-0,83). 3 Hierdoor kreeg de toevoeging van trastuzumab aan eerstelijnschemotherapie voor het lokaal gevorderd en gemetastaseerd HER2-positieve maagcarcinoom een positieve beoordeling van de Commissie Beoordeling Oncologische Middelen en moet dus als standaard worden beschouwd. Lapatinib bij EGC Twee fase II-studies met lapatinib-monotherapie, bij patiënten met HER2- en/of EGFR-positieve tumoren, toonden geen voordeel bij het EGC. 5 Maar omdat ook bij het mammacarcinoom alleen combinatiebehandelingen met chemotherapie of hormonale therapie succesvol zijn, wordt lapatinib nu in combinatie met chemotherapie in 2 fase III-studies onderzocht bij EGC. 154

4 De LOGIC-studie evalueert lapatinib bij HER2-positieve EGC. Deze multicentrumstudie onderzoekt placebogecontroleerd of de toevoeging van lapatinib aan capecitabine en oxaliplatine de totale overleving verlengt. De REAL2-studie heeft aangetoond dat de combinatie van capecitabine en oxaliplatine minder toxisch is dan en even effectief als 5-fluorouracil en cisplatinum. 11 De benodigde 535 patiënten met gevorderd EGC zijn geïncludeerd en de eerste resultaten worden in 2013 verwacht. 12 De TYTAN fase III-studie evalueert de toevoeging van lapatinib aan paclitaxel-monotherapie als tweedelijnsbehandeling van het gevorderd HER2-positief maagcarcinoom. 13 Hoewel er nog geen standaard tweedelijnstherapie voor het gemetastaseerde EGC is, is in een recente fase III-studie wel een overlevingsvoordeel ten opzichte van best supportive care (BSC) aangetoond (5,3 maanden versus 3,8 maanden) voor irinotecan of docetaxel. 14 De multicentrum TYTAN-studie randomiseerde 273 patiënten tussen wekelijks 80 mg/m 2 paclitaxel-monotherapie en de combinatie paclitaxel met lapatinib mg/dag. Patiënten moesten progressief zijn op eerstelijnsbehandeling met 5-fluoropyrimidine en/of cisplatinum. De overlevingsresultaten worden in 2013 verwacht. 13 Epidermale groeifactorreceptor (EGFR) EGFR(HER1) is lid van dezelfde familie tyrosinekinasereceptoren als HER2. Intracellulair worden dezelfde signaalcascades in werking gesteld, na homo- en heterodimerisatie. EGFR heeft echter wel 2 bekende activerende liganden: epidermale groeifactor (EGF) en transformerend groeifactor-alfa (TGF-α). 15 Bij EGC komt EGFR vaak tot overexpressie (30-90%). 16 EGFR is een belangrijk aangrijpingspunt voor de behandeling van een aantal tumorsoorten. Er zijn momenteel 4 geregistreerde EGFR-remmende middelen, waaronder 2 monoklonale antilichamen (panitumumab en cetuximab), die zowel als monotherapie als in combinatie met chemotherapie worden toegepast bij het colon- en hoofd-halscarcinoom. Daarnaast worden 2 tyrosinekinaseremmers, gefitinib en erlotinib, gebruikt bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. 15 Ondanks enkele fase II-studies, is er (nog) geen fase III-studie met deze middelen bij het EGC. Een belangrijke biomarker voor de effectiviteit van behandeling met EGFR-remmers is de mutatiestatus van KRAS. KRAS ligt vooraan in de te remmen signaalcascade. Wanneer KRAS is gemuteerd, wordt de signaalcascade onafhankelijk van EGFR geactiveerd en heeft de therapie waarschijnlijk geen effect. 15 Bij EGC is KRAS echter meestal niet gemuteerd. 16 Vanwege de hoge mate van EGFR-overexpressie en de aanwezigheid van wildtype KRAS worden deze biomarkers niet als inclusiecriterium opgenomen in EGC-studies naar EGFR-remming. EGFR-gerichte therapie bij EGC Cetuximab, een chimeer monoklonaal IgG1-antilichaam gericht tegen EGFR, is bij EGC het meest onderzocht. Vele fase II-studies hebben de effectiviteit van cetuximab in combinatie met verscheidene soorten chemotherapie geëvalueerd bij het gemetastaseerd EGC. De resultaten van de meeste hiervan waren bemoedigend. De respons varieerde tussen 41% en 69% met een tijd tot progressie van 5 tot 11 maanden en een overleving van 9,5 tot 16 maanden, waarbij platinum- en fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie de beste cytostaticapartners bleken te zijn. Toxiciteit van de combinatiebehandelingen met cetuximab was vergelijkbaar met andere tumorsoorten, met een verwachte hoofdrol voor huidtoxiciteit. 17,18 Om definitief de rol van cetuximab bij EGC te bepalen is de EXPAND-studie geïnitieerd en de resultaten zijn op ESMO 2012 gepresenteerd. Deze multicentrum gerandomiseerde fase III-studie vergeleek de combinatie van cisplatinum en capecitabine en de toevoeging van cetuximab. Er werden 904 patiënten met een onbehandeld gevorderd carcinoom van de maag of GEJ gerandomiseerd. Met een PFS van 4,4 versus 5,6 maanden en een OS van 9,4 en 10,7 maanden voor respectievelijk de standaardbehandeling en de behandeling in combinatie met cetuximab, werd het primaire eindpunt niet gehaald. De respons was 29% met cetuximab en 30% zonder de toevoeging, en cetuximab zorgde voor meer graad 3- en 4-toxiciteit. 19 Panitumumab is een humaan monoklonaal IgG2- antilichaam gericht tegen EGFR. Nadat door onverwachte toxiciteit in het achteraf als fase II benoemde deel van de REAL3-studie een respons van 52% werd geobserveerd, werd het fase III-deel vervolgd. Deze gerandomiseerde multicentrumstudie vergeleek de eerstelijnsbehandeling - epirubicine, oxaliplatine en capecitabine (EOC) - met de toevoeging van panitumumab. Bij een interim-analyse in 2011 is de studie voortijdig gestaakt bij 553 patiënten (730 gepland) in verband met een significant overlevingsverschil. Op ASCO 2012 zijn de resultaten hiervan 155

5 4 Tabel 2. Overzicht van de besproken studies. Referentie Naam TOGA LOGIC TYTAN EXPAND REAL3 AVAGAST APATINIB REGARD RAINBOW GRANITE RILOMET-1 Tumortype maag/gej EGC maag maag/gej EGC maag/gej maag maag/gej maag/gej maag maag/gej Tumorbiologie HER2+ adeno HER2+ adeno HER2+ adeno adeno adeno adeno adeno adeno adeno adeno c-met+ adeno Stadium gevorderd gevorderd gevorderd gevorderd gevorderd gevorderd gevorderd gevorderd gevorderd gevorderd gevorderd Lijn therapie 1e lijn 1e lijn 2e lijn 1e lijn 1e lijn 1e lijn 3e lijn 2e lijn 2e lijn 2e/3e lijn 1e lijn Target HER2 HER2/EGFR HER2/EGFR EGFR EGFR VEGF VEGFR VEGFR2 VEGFR2 mtor HGF/MET Expirimenteel middel trastuzumab lapatinib lapatinib cetuximab panitumumab bevacizumab apatinib ramucirumab ramucirumab everolimus rilotumumab Standaardgroep C/F + P C + O T C + P E + O + C C + P BSC BSC paclitaxel BSC E + P + C Aantal patiënten OS (maanden) 13,8 vs. 11,1 9,4 vs. 10,7 8,8 vs. 11,3 12,1 vs. 10,1 5,4 vs. 4,3 p-waarde 0,0046 0,96 0,013 0,1 0,12 PFS (maanden) 6,7 vs. 5,5 4,4 vs. 5,6 6,0 vs. 7,4 6,7 vs. 5,3 1,7 vs. 1,4 p-waarde 0,0002 0,31 0,068 0,004 <0, jaarsoverleving (%) 50,2 vs. 42,3 p=0,03 OS=totale overleving, PFS=progressievrije overleving, GEJ=gastro-oesofageale overgang, EGC=oesofagus- en maagcarcinoom, gevorderd=lokaal gevorderd, irresectabel, gemetastaseerd, C=capecitabine, O=oxaliplatine, F=5-FU, P=cisplatine, T=paclitaxel, E=epirubicine, BSC= best supportive care. 156

6 gepresenteerd, waarbij de totale overleving voor de combinatie EOC/panitumumab significant lager was dan voor de EOC-monotherapiegroep (8,8 versus 11,3 maanden; HR 1,37; 95%-BI 1,07-1,76; p= 0,001). 20 Een mogelijke reden voor het falen van de combinatiebehandeling was de dosisaanpassing van oxaliplatine en capecitabine vanwege de toename in toxiciteit in het fase II-deel. In de panitumumabgroep werd meer graad 3/4-diarree (17% versus 11%), huidtoxiciteit (14% versus 1%) en trombose (12% versus 7%) waargenomen. 20 Vasculair endotheliale groeifactor Pathologische angiogenese is een belangrijke oorzaak van tumorgroei en metastasering. Vasculair endotheliale groeifactor (VEGF) is een cruciale regulator van dit proces; het stimuleert de endotheelcel tot mitose en migratie, en het induceert proteïnases, die de extracellulaire matrix modelleren, de vasculaire permeabiliteit verhogen en nieuwgevormde bloedvaten helpen overleven. Doelgerichte therapie tegen de receptor van VEGF (VEGFR) is een belangrijke pijler in de behandeling van meerdere tumorsoorten, waaronder niet-kleincellig longcarcinoom, colorectaal- en niercelcarcinoom. VEGF komt bij 30-60% van de EGC voor en is een voorspeller van een slechtere prognose. 18 VEGF-gerichte therapie bij EGC Bevacizumab is een IgG1-monoklonaal antilichaam gericht tegen VEGFR. Naast de anti-angiogeneseeffecten door het remmen van de VEGF-cascade, wordt bij combinatiebehandelingen ook de normalisatie van de tumorvasculatuur beschreven, waardoor chemotherapie de tumorcel beter bereikt. 17 Bekende bijwerkingen van bevacizumab zijn hypertensie, trombo-embolieën en gastro-intestinale bloedingen en -perforaties. 17 Omdat in fase II-studies een goede respons (42-67%) en overleving (11,1-16,2 maanden) werd gerapporteerd voor de behandeling van EGC met bevacizumab in combinatie met verschillende schema s chemotherapie, is de AVAGAST fase III-studie geïnitieerd. In deze studie werden capecitabine en cisplatinum gecombineerd met bevacizumab of placebo. In totaal 774 patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerde maag- of GEJ-tumoren werden geïncludeerd. Het primaire eindpunt werd niet gehaald doordat het verschil in overleving tussen 10,1 en 12,1 maanden in het voordeel van de combinatie met bevacizumab niet significant was. Zowel de respons (29,5% versus 38%) als de PFS (5,3 versus 6,7 maanden) waren wel significant verbeterd in de bevacizumab-groep. 21 In een geplande subgroepanalyse was er wel een overlevingsvoordeel voor patiënten uit Noord- en Zuid-Amerika (11,5 versus 6,8 maanden; HR 0,63; 95%-BI 0,43-0,94), terwijl dit bij patiënten uit Azië niet werd waargenomen (HR 0,97; 95%-BI 0,75-1,25). Bij Europese patiënten was er een trend tot overlevingsvoordeel (HR 0,85; 95%-BI 0,63-1,14). Dit wordt mogelijk verklaard door de heterogeniteit van de tumoren in de verschillende regio s. 22 Apatinib, een tyrosinekinaseremmer van de VEGF2- receptor, welke ook een belangrijke mediator van angiogenese is, wordt als monotherapie in een placebogecontroleerde fase III-studie onderzocht bij patiënten met een gevorderd maagcarcinoom die faalden op 2 eerdere schema s. 23 De reeds gepresenteerde gerandomiseerde fase II-studie toonde een verbetering van PFS van 1,4 naar 3,4 maanden met 850 mg apatinib per dag versus placebo (HR 0,35; 95%-BI 0,22-0,58; p<0,001). OS verbeterde van 2,5 naar 4,8 maanden (p=0,008). De bijwerkingen bestonden voornamelijk uit hypertensie en het hand-voetsyndroom, maar over het algemeen was deze therapie voor patiënten goed te verdragen. 24 Ramucirumab is een monoklonaal antilichaam tegen de VEGF-2-receptor. VEGF-2R is ook een belangrijke mediator van angiogenese. Momenteel zijn er 2 geopende fase III-studies met ramucirumab. De REGARDstudie vergelijkt ramucirumab in de tweede lijn met BSC bij het gevorderd maagcarcinoom. Recentelijk heeft de firma in een persbericht gemeld dat het primaire eindpunt, een verbeterde overleving, is behaald. De belangrijkste bijwerkingen waren hypertensie (12%), diarree en hoofdpijn (>5%). 25 De placebogecontroleerde fase III RAINBOW-studie vergelijkt paclitaxel met de combinatie van ramucirumab en paclitaxel bij patiënten met een gevorderd maagcarcinoom als tweedelijnsbehandeling. De resultaten hiervan worden in 2014 verwacht. 26 Mammalian target of rapamycin mtor is een belangrijke stap in de PI3K-Akt-signaalcascade die door meerdere groeireceptoren (VEGFR, IGFR, HER) in werking wordt gezet. Deze signaalcascade wordt gezien als een cellulaire sensor voor voedingsstatus en groeifactoren, en is in vele tumor- 157

7 4 soorten actief. mtor-remmers (everolimus, temsirolimus) zijn geregistreerd voor de behandeling van het niercelcarcinoom en neuro-endocriene tumoren. Bijwerkingen bestaan uit stomatitis, anorexia, moeheid en huidtoxiciteit, maar mtor-remmers worden over het algemeen goed verdragen. 27 mtor-gerichte therapie bij EGC In een fase II-studie werd everolimus-monotherapie in plaats van alleen BSC gegeven aan patiënten met EGC die 1 of 2 lijnen behandeling hadden gehad. Hoewel er geen respons werd gezien, had 55% stabiele ziekte. De mediane PFS was slechts 2,7 maanden, maar de OS was met 10,1 maanden indrukwekkend. 28 Op basis van deze resultaten is de GRANITE fase IIIstudie gestart, die everolimus-monotherapie als salvagetherapie vergelijkt met BSC en placebo in een fase III multicentrumstudie. Hierin werden 656 maagcarcinoompatiënten geïncludeerd die progressief waren na 1 of 2 lijnen systemische chemotherapie en 2:1 gerandomiseerd voor oraal everolimus 10 mg/dag plus BSC of placebo plus BSC. De mediane overleving toonde geen significant verschil tussen everolimus en placebo (5,4 versus 4,3 maanden; HR 0,90; 95%-BI 0,75-1,08; p=0,12). Het verschil in mediane PFS was weliswaar significant, maar gering (1,7 versus 1,4 maanden (HR 0,66; 95%-BI 0,56-0,78; p<0,0001). 29 HGF/c-MET De c-met-receptor is onderdeel van de familie van de receptortyrosinekinasen en heeft hepatocytgroeifactor (HGF) als natuurlijke ligand. Naast activering van de groei- en proliferatiecascaden PI3K en Ras heeft MET ook een rol in metastasering van de ziekte ( scatter-gene ). HGF/c-MET-gerichte therapie bij EGC Rilotumumab is een monoklonaal antilichaam dat de binding van HGF aan de MET-receptor blokkeert. Een eerstelijns-, placebogecontroleerde EGC fase IIstudie die rilotumumab met epirubicine, cisplatinum en capecitabine combineerde, toonde een verbeterde PFS (6,8 versus 4,2 maanden; HR 0,57; 95%-BI 0,41-0,79) en OS (11,1 maanden versus 8,9 maanden). 30 Uit een geplande subgroepanalyse bleek dat met name patiënten met een hoge c-met-expressie baat hadden bij de toevoeging van rilotumumab (OS 11,1 maanden versus 5,7 maanden; HR 0,29; 95%- BI 0,11-0,76; p=0,012).31 Een fase III-studie met alleen patiënten met tumoren die c-met tot expressie brengen (IHC 1 + bij >50% van de tumorcellen) is recentelijk gestart. 32 Conclusie Dankzij de positieve resultaten van recentelijk gepubliceerde fase II-studies en de aankomende resultaten van de nog lopende fase III-studies, komt er langzamerhand opheldering over de rol van doelgerichte therapie bij het EGC. Met de TOGA-studie is trastuzumab geïntroduceerd als standaardbehandeling voor het lokaal gevorderde en gemetastaseerde HER2-positieve maagcarcinoom. Voor EGFR-, VEGFen mtor-remmende therapie konden de goede resultaten van de fase II-studies in fase III-onderzoek echter niet worden gereproduceerd. Hopelijk zal dit anders liggen voor de c-met-remmer rilotumumab, waarvoor een betere mechanistische onderbouwing aanwezig lijkt bij hogere expressie van c-met. Ten aanzien van de gebruikte chemotherapie moet worden opgemerkt dat de meeste studies een doublet van chemotherapie (fluorpyrimidine en platinum) gebruikten, terwijl in de Nederlandse richtlijn een triplet (fluorpyrimidine, platinum en anthracycline) wordt geadviseerd voor de palliatieve eerstelijnsbehandeling. 33 Een Cochrane meta-analyse toont dat de toevoeging van een anthracycline aan de combinatie van fluoropyrimidine en platinum leidt tot hogere toxiciteit tegen een slechts beperkte extra overlevingswinst. 34 Over deze meta-analyse moet worden opgemerkt dat de grootste daarin opgenomen studie van Ross et al. geen vergelijking van een doublet met een triplet betrof, maar de vervanging van anthracycline met mitomycine, en dat de overige 2 studies van zeer beperkte omvang waren De plaats van een doublet in plaats van een triplet wordt onderstreept door de ESMO-richtlijn en het advies van de NCCN, waarin de doublet als standaardbehandeling wordt geadviseerd. 38,39 De goedkeuring van de commissie BOM voor de combinatie van een fluoropyrimidine, een platinumderivaat en trastuzumab is hiermee in overeenstemming. 40 Aandachtspunten en nieuwe inzichten voor studies liggen op het gebied van gestandaardiseerde inclusiecriteria en juiste patiëntselectie, combinatiebehandelingen en nieuwe targets. Standaardisatie van de inclusiecriteria is van belang om studies goed met elkaar te kunnen vergelijken. De tumorlokalisatie (maag/ GEJ/oesofagus), populatie (Azië/Amerika/Europa) en 158

8 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Trastuzumab is onderdeel van de eerstelijnsstandaardbehandeling van het HER2-positief gevorderd maagcarcinoom. 2. Alle gevorderde maagtumoren moeten derhalve worden gescreend op HER2-expressie. 3. Van doelgerichte therapie tegen EGFR, VEGF en mtor is vooralsnog geen effect aangetoond bij het maag/oesofaguscarcinoom (EGC). 4. Personalized medicine heeft nog een lange weg te gaan bij het EGC. De opzet van toekomstige klinische studies zouden idealiter rekening moeten houden met selectiemethoden voor patiëntinclusie die zijn gebaseerd op kennis van tumorbiologie en biomarkers om hierin werkelijke progressie te realiseren. histologie (plaveiselcelcarcinoom/adenocarcinoom) zijn hierbij relevant. Daarnaast is selectie op basis van eerder vastgestelde biomarkers van uniforme testkwaliteit en met een goede rationale essentieel, zodat een groep van patiënten kan worden geselecteerd die echt profijt heeft van de doelgerichte therapie. De HER2- bepaling in de TOGA-studie en c-met in de rilotumumab-studie zijn hiervan voorbeelden bij uitstek. Onderzoek naar de moleculaire etiologie van EGC staat nog maar aan het begin. Het ingewikkelde samenspel van groeifactoren en signaalcascades wordt langzaam maar zeker opgehelderd. Op basis van deze kennis zal, naast nieuwe targets en medicijnen, een combinatie van verscheidene therapieën met een biologisch target een belangrijke stap vormen in de volgende fase van doelgerichte therapie bij EGC. Referenties 1. IKNL. Nederlandse Kankerregistratie. Te raadplegen via (bekeken op 9 juli 2012). 2. IKNL. Oncoline. Te raadplegen via (bekeken op 9 juli 2012). 3. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376(9742): Marsman WA, Tytgat GN, Ten Kate FJ, et al. Differences and similarities of adenocarcinomas of the esophagus and esophagogastric junction. J Surg Oncol 2005;92(3): Fornaro L, Lucchesi M, Caparello C, et al. Anti-HER agents in gastric cancer: from bench to bedside. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8(7): Ross JS, McKenna BJ. The HER-2/neu oncogene in tumors of the gastrointestinal tract. Cancer Invest 2001;19(5): Zhan N, Dong WG, Tang YF, et al. Analysis of HER2 gene amplification and protein expression in esophageal squamous cell carcinoma. Med Oncol 2012;29(2): Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 2008;52(7): Hudis CA. Trastuzumab: mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med 2007;357(1): Arteaga CL, Sliwkowski MX, Osborne CK, et al. Treatment of HER2- positive breast cancer: current status and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol 2012;9(1): Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358(1): Hecht J. LOGIC study (NCT ). Te raadplegen via www. clinicaltrials.gov (bekeken op 9 juli 2012). 13. GlaxoSmithKline. TYTAN-studie (NCT ). Te raadplegen via (bekeken op 28 juni 2012). 14. Kang JH, Lee SI, Lim DH, Park KW, et al. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol 2012;30(13): Modjtahedi H, Essapen S. Epidermal growth factor receptor inhibitors in cancer treatment: advances, challenges and opportunities. Anticancer Drugs 2009;20(10): Ku GY, Ilson DH. Esophagogastric cancer: targeted agents. Cancer Treat Rev 2010;36(3): Zagouri F, Papadimitriou CA, Dimopoulos MA, et al. Molecularly targeted therapies in unresectable-metastatic gastric cancer: a systematic review. Cancer Treat Rev 2011;37(8): Reddy D, Wainberg ZA. Targeted therapies for metastatic esophagogastric cancer. Curr Treat Options Oncol 2011;12(1): Lordick F, Bodoky G, Chung H, et al. Cetuximab in combination with capecitabine and cisplatin as first-line treatment in advanced gastric cancer: randomized controlled phase III EXPAND study. ESMO Meeting Abstracts 2012 Oct, Presidential Symposium I. 20. Waddell TS, Chau I, Barbachano Y, et al. A randomized multicenter trial of epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine (EOC) plus panitumumab 159

9 4 in advanced esophagogastric cancer (REAL3). ASCO Meeting Abstracts 2012;30(18 suppl):lba Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 2011;29(30): Shah MA, Van Cutsem E, Kang YK, et al. Survival analysis according to disease subtype in AVAGAST: First-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab (bev) or placebo in patients (pts) with advanced gastric cancer. ASCO GI Meeting Abstracts 2012 J Clin Oncol 2012;30 (suppl 4):abstract Li J. Phase III study of apatinib tablets in the treatment of advanced or metastatic gastric cancer (NCT ). Te raadplegen via www. clinicaltrials.gov (bekeken op 5 januari 2013). 24. Li J, Qin S, Xu J, et al. A randomized, double-blind, multicenter, phase II, three-arm, placebo-control study of apatinib as third-line treatment in patients with metastatic gastric carcinoma. ASCO Meeting Abstracts J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract Lilly. REGARD study. Te raadplegen via releasedetail.cfm?releaseid= (bekeken op 15 oktober 2012). 26. ImClone LLC. Study of paclitaxel with or without ramucirumab in metastatic gastric adenocarcinoma (RAINBOW) (NCT ). Te raadplegen via (bekeken op 5 januari 2013). 27. Khokhar NZ, Altman JK, Platanias LC. Emerging roles for mammalian target of rapamycin inhibitors in the treatment of solid tumors and hematological malignancies. Curr Opin Oncol 2011;23(6): Doi T, Muro K, Boku N, et al. Multicenter phase II study of everolimus in patients with previously treated metastatic gastric cancer. J Clin Oncol 2010;28(11): Van Cutsem E, Yeh KH, Bang YJ, et al. Phase III trial of everolimus (EVE) in previously treated patients with advanced gastric cancer (AGC): GRANITE-1. ASCO Meeting Abstracts 2012;30(4 suppl):lba Iveson T, Donehower RC, Davidenko I, et al. Safety and efficacy of ECX plus rilotumumab as first-line treatment for unresectable locally advanced or metastastic gastric and EGJ Adenocarcinoma. ESMO Annual Meeting 2011, abstract Oliner KS, Tang R, Anderson A, et al. valuation of MET pathway biomarkers in a phase II study of rilotumumab (R, AMG 102) or placebo (P) in combination with epirubicin, cisplatin, and capecitabine (ECX) in patients (pts) with locally advanced or metastatic gastric (G) or esophagogastric junction (EGJ) cancer. ASCO Meeting Abstracts J Clin Oncol 2012;30(suppl): abstract Amgen. First-line treatment for locally advanced or metastatic mesenchymal epithelial transition factor (MET) - positive gastric, lower esophageal, or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma (RILOMET-1) (NCT ). Te raadplegen via (bekeken op 16 januari 2013). 33. Oncoline. Richtlijn Diagnostiek, behandeling en follow-up van het maagcarcinoom Te raadplegen via Wagner AD, Unverzagt S, Grothe W, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD Ross P, Nicolson M, Cunningham D, et al. Prospective randomized trial comparing mitomycin, cisplatin, and protracted venous-infusion fluorouracil (PVI 5-FU) with epirubicin, cisplatin, and PVI 5-FU in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 2002;20: A randomized, comparative study of combination chemotherapies in advanced gastric cancer: 5-fluorouracil and cisplatin (FP) versus 5-fluorouracil, cisplatin, and 4 -epirubicin (FPEPIR). Kyoto Research Group for Chemotherapy of Gastric Cancer (KRGCGC). Anticancer Res 1992;12: Kim TW, Choi SJ, Ahn JH, et al. A prospective randomized phase III trial of 5-fluorouracil and cisplatin (FP) versus epirubicin, cisplatin and 5-fu (ECF) in the treatment of patients with previously untreated advanced gastric cancer. The European Cancer Conference, Eur J Cancer 2001; 37(Suppl 6):abstract S Jackson C, Cunningham D, Oliveira J. Gastric cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4): NCCN guideline gastric cancer Commissie BOM. Toevoeging trastuzumab aan chemotherapie bij maagcarcinoom. Medische Oncologie 2010;30-3. Ontvangen 8 oktober 2012, geaccepteerd 15 februari