Anti-HER2-therapie bij maag- en slokdarmtumoren

Transcriptie

1 4 Anti-HER2-therapie bij maag- en slokdarmtumoren Anti-HER2 therapy for gastric- and esophageal tumors T. Koopman 1, dr. A.L.T. Imholz 2 en dr. H. Boot 3 Samenvatting Maligne tumoren van de maag en slokdarm staan bekend om hun slechte prognose. Bij de behandeling van deze tumoren is recentelijk aangetoond dat gerichte therapie tegen het human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-oncogen bij een deel van de patiënten leidt tot betere overleving. Bij 3 van onze patiënten, met verschillende tumorlokalisaties en ziektestadia, heeft antitumorbehandeling met een combinatie van chemotherapie en gerichte anti-her2-therapie geleid tot uitstekende klinische resultaten. Deze casus illustreren het potentiële voordeel van anti-her2-therapie bij maag- en slokdarmtumoren. HER2- en anti-her2-therapie bij maag- en slokdarmkanker verdienen daarom meer aandacht van de Nederlandse clinici. (Ned Tijdschr Oncol 2016;13:125-31) Summary Malignant gastric and esophageal tumors have poor survival rates. Targeted therapy of the HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) oncogene was recently validated as a new treatment modality in a subgroup of patients. In 3 patients with different primary tumor locations and varying tumor stages, chemoimmunotherapy which included anti-her2 therapy has led to excellent clinical results. Together, these patients illustrate the potential advantage of anti-her2 therapy in gastric- and esophageal cancer. HER2 and anti- HER2 therapy therefore deserves more attention among Dutch physicians. Inleiding Maag- en slokdarmkanker presenteren zich vaak in een laat stadium en hebben een slechte prognose. Bij een deel van deze patiënten is gerichte therapie mogelijk tegen het human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-oncogen. Behandeling met onder andere gerichte anti-her2-therapie heeft bij 3 van onze patiënten geleid tot uitstekende en langdurige klinische verbetering. Zij illustreren het potentiële voordeel van anti- HER2-therapie bij maag- en slokdarmkanker in de klinische praktijk. In onze persoonlijke klinische ervaring wordt HER2-diagnostiek en anti-her2-therapie bij patiënten met deze tumoren nog niet overal toegepast. Patiëntencasus Patiënt A Patiënt A is een 41-jarige man met een blanco voorgeschiedenis. In november 2011, tijdens een lunchpauze van zijn werk als machinist, merkte hij voor het eerst pijn in epigastrio. In januari 2012 had hij ook passageklachten en was hij 5 kilogram afgevallen. Bij een gastroscopie werd een tumor in de cardia van de maag gezien met doorgroei in de slokdarm. Biopten lieten een HER2-positief adenocarcinoom zien. Bij stadiëring met een PET/CT-scan was de primaire tumor zichtbaar en was er uitgebreide lymfadenopathie locoregionaal, mesenteriaal, retrocruraal, para-aortaal, supraclaviculair links en laag in de hals links. Er was sprake van een stadium IV-maligniteit. Bij het laboratoriumonderzoek was de tumormarker CEA verhoogd (31 ug/l [<6 ug/l]). De passageklachten waren snel progressief, waardoor hij niet meer kon eten. Tegen de pijn had hij opiaten nodig. Hij voelde zich toenemend ziek en was niet meer in staat zijn werk te verrichten. 1 arts-assistent, afdeling Pathologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, 2 internist-oncoloog, afdeling Medische Oncologie, Deventer Ziekenhuis, 3 maag-darm-leverarts, afdeling MDL Oncologie, Medisch Oncologische Disciplines, Antoni van Leeuwenhoek. Correspondentie graag richten aan dhr. T. Koopman, arts-assistent, afdeling Pathologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Hanzeplein 1, 9713 GZ Groningen, tel: , adres: t.koopman@umcg.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: anti-her2-therapie, maagkanker, human epidermal growth factor 2 (HER2), slokdarmkanker, trastuzumab Keywords: anti-her2 therapy, esophageal cancer, gastric cancer, human epidermal growth factor 2 (HER2), trastuzumab Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 4 - juni

2 Gastroscopie februari 2012 Gastroscopie juli 2012 Figuur 1. Patiënt A. Endoscopisch beeld van de cardia van de maag. In retroversie is boven in beeld de opening naar de oesofagus te zien met daarin de endoscoop. Links is de situatie vóór behandeling, rechts de situatie na 6 cycli chemotherapie. Het tumoreuze proces en daarmee de obstructie van de oesofagus is zichtbaar afgenomen. In maart 2012 werd in studieverband gestart met chemotherapie met docetaxel, oxaliplatin en capecitabine. Hieraan werd trastuzumab (Herceptin ) toegevoegd vanwege de HER2-positieve tumor. Al na de eerste kuur verdwenen zijn klachten als sneeuw voor de zon. Na 2 cycli was het CEA genormaliseerd tot 6 ug/l. Bij een nieuwe gastroscopie na 6 cycli werd een duidelijke afname van de tumor gezien (zie Figuur 1). Op CT-scans was sprake van een partiële respons (zie Figuur 2). Na de zesde kuur werd volgens het studieprotocol overgegaan op onderhoudsbehandeling met capecitabine en trastuzumab. Op de CT-scan na 3 van deze onderhoudskuren was de lokale maagwandverdikking nauwelijks nog zichtbaar en waren de lymfekliermetastasen verder afgenomen (zie Figuur 2). Al na de vierde kuur voelde de patiënt zich dusdanig goed dat hij re-integratieplannen maakte voor zijn werk. Bij het begin van de onderhoudskuren had hij zijn werkzaamheden in deeltijd hervat. Tot na de zomer van 2013 kreeg de patiënt meer dan 30 onderhoudskuren. Hij had nauwelijks klachten en was in deeltijd aan het werk. Pas eind 2013 trad progressie in de lymfeklieren op, waarbij behandeling in studieverband met trastuzumab gecombineerd met een experimenteel anti-her3-medicijn opnieuw een vrijwel volledige respons gaf. Tot eind 2015 blijft de ziekte radiologisch stabiel. Desondanks is op verzoek van de patiënt door toename van algemene klachten bij langdurige behandeling, de behandeling in oktober 2015 toch gestaakt. Ondanks zijn uitgebreide gemetastaseerde ziekte is patiënt A mede dankzij gerichte anti-her2-therapie dus ruim drieënhalf jaar met succes behandeld. Patiënt B Patiënt B is een 53-jarige man zonder relevante voorgeschiedenis. Eind 2010 merkte zijn familie op dat hij zich vreemd ging gedragen; ze kenden hem soms niet meer terug. Hij had verder geen klachten. Op een MRI van het brein werd een solitaire afwijking gezien, verdacht voor een maligniteit. Deze werd neurochirurgisch verwijderd en het bleek te gaan om een metastase van een adenocarcinoom, passend bij een primaire tumorbron in de bovenste tractus digestivus. Een PET/CT-scan liet een distale slokdarmverdikking zien met locoregionale lymfadenopathie en leverafwijkingen verdacht voor metastasen. Bij gastroscopie werd in de distale slokdarm een afwijking gezien waarvan biopten bevestigden dat het ging om een adenocarcinoom. De patiënt was inmiddels goed hersteld van de neurochirurgische ingreep en zijn gedragsveranderingen waren verdwenen. Omdat hij geen lokale klachten van zijn slokdarmtumor had, werd op dat moment (nog) geen indicatie voor palliatieve radio- of chemotherapie aanwezig geacht. In juli 2011 ontstond deze indicatie wel, toen de MRI een tweede hersenmetastase toonde en de CT-scan progressie van de levermetastasen liet zien. Naast lokale bestraling van de hersenmetastase werd gestart met palliatieve chemotherapie met oxaliplatin en capecitabine, maar na 5 cycli bleken de levermetastasen verder te zijn gegroeid. In februari 2012 werd begonnen met tweedelijnsbehandeling. De patiënt kreeg paclitaxel met daaraan toegevoegd trastuzumab, omdat de tumor HER2-positief bleek bij aanvullende kleuring van het biopt. Binnen 126 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 4 - juni 2016

3 4 Maart 2012 A B Juli 2012 C D September 2012 E F Figuur 2. Patiënt A. CT-scans vóór behandeling (A en B), na 6 cycli chemotherapie (C en D) en na nog 3 onderhoudskuren (E en F) van het lokale proces (links, omcirkeld in A) en mesenteriale lymfekliermetastasen (rechts, omcirkeld in B). In beide series is de fraaie partiële respons op de chemotherapie te zien. De CT-scans na september 2012 laten een vergelijkbaar beeld zien met de situatie op dat moment. een maand normaliseerde de tumormarker CA19.9, die voorheen continu verhoogd was (nu 19 ku/l, voorheen >200 ku/l [<37 ku/l]). Bij responsevaluatie eind april 2012 was er op de CT-scan duidelijke regressie van de levermetastasen te zien (zie Figuur 3, pagina 128). Hij verdroeg de behandeling goed en zonder klachten, waarbij hij tenniste en 3 dagen per week werkte. CT-scans lieten keer op keer een stabiele situatie zien en het CA19.9 bleef onder de bovengrens voor normaal. Pas in februari 2014, na tientallen onderhoudskuren, trad snelle progressie van de ziekte op, waarop de patiënt in april 2014 overleed. Ook bij deze patiënt, met een gemetastaseerde tumor van de distale slokdarm, is met gerichte anti-her2-therapie als on Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 4 - juni

4 Januari 2012 A B April 2012 C D Figuur 3. Patiënt B. CT-scans van de levermetastasen (rood omcirkeld in A) in verschillende settingen vóór behandeling (A en B) en na 6 cycli chemotherapie (C en D). In beide series is de afname van de levermetastasen zichtbaar. De CT-scans na april 2012 laten herhaaldelijk een status-quo-situatie zien. derdeel van zijn behandeling een langdurige en stabiele respons bereikt van ruim 2 jaar. Patiënt C Patiënt C is een 70-jarige man, alleen bekend met hypertensie. Bij toeval werd in april 2012 bij routineonderzoek van de huisarts ijzergebreksanemie geconstateerd. Het overige bloedbeeld was normaal en bij coloscopie werden geen afwijkingen gevonden. Bij gastroscopie werd een forse tumor in het distale corpus van de maag gezien, waarvan de biopten pasten bij een adenocarcinoom. Hij had hiervan geen lokale klachten. Op de PET/CT-scan werd, naast een verdikking van de maagwand ter plaatse van de tumor, verhoogde opname in een lymfeklier onder het niveau van de vena renalis gezien, die als afstandsmetastase moest worden beschouwd. Dit was echter de enige metastase die werd gezien op de scan. Bij laparoscopie werden geen peritoneale metastasen gevonden. Omdat de infrarenale klier dus een solitaire metastase leek te zijn, kwam de patiënt ondanks zijn stadium IVmaagcarcinoom in aanmerking voor in opzet curatieve behandeling. De biopten van de maag werden gereviseerd en de tumor bleek HER2-positief. In juni 2012 kreeg hij in studieverband behandeling met docetaxel, oxaliplatin, capecitabine, bevacizumab en trastuzumab. Hij verdroeg dit goed en had weinig klachten. Bij gastroscopie na 2 cycli was er een duidelijke afname van de tumor (zie Figuur 4). Na 4 en 6 cycli werd op CT-scans geen duidelijke wandverdikking van de maag meer gezien en de lymfeklier werd kleiner (zie Figuur 5, pagina 130). In december 2012 werd een partiële maagresectie verricht met uitgebreide klierdissectie, waarbij ook de infrarenale klier werd meegenomen. De operatie en het post-operatieve beloop waren ongecompliceerd. Pathologisch onderzoek liet in het maagweefsel geen tumor meer zien en ook in de 26 meegenomen locoregionale lymfeklieren en de infrarenale klier bleek geen maligniteit (meer) aantoonbaar. Postoperatief kreeg de patiënt 1 jaar onderhoudsbehandeling met capecitabine, bevacizumab en trastuzumab. Hij kreeg weliswaar bijwerkingen in de vorm van een hand-voetsyndroom door capecitabine, 128 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 4 - juni 2016

5 4 Gastroscopie mei 2012 Gastroscopie juli 2012 Figuur 4. Patiënt C. Endoscopisch beeld van het corpus van de maag. Links is de situatie vóór behandeling, rechts na 2 cycli chemotherapie. De grote tumor (witte omlijning links) is duidelijk afgenomen. klachten van gehoorverlies en geheugen- en concentratiestoornissen, maar deze klachten zijn voor hem acceptabel. Op de CT-scans, de laatste in januari 2016, wordt geen aanwijzing voor recidief gezien. Patiënt C heeft mede dankzij anti-her2-therapie 3 jaar na de operatie met 1 jaar adjuvante chemo-immuuntherapie van zijn maagcarcinoom met een solitaire afstandslymfekliermetastase geen aanwijzingen voor een recidief. Beschouwing Patiënten met maag- en slokdarmkanker hebben een vijfjaarsoverleving van nog geen 30% en de mediane overleving van inoperabele en gemetastaseerde patiënten is ondanks chemotherapie slechts 7,5 tot 12 maanden. 1,2 De behandeling van deze tumoren is in ontwikkeling en er is nog geen eenduidig schema. Een in Europa gangbaar schema bestaat uit een combinatie van een fluoropyrimidine, een platinumderivaat en een anthracycline. 2 Nieuwere inzichten laten betere resultaten zien bij toevoeging van docetaxel aan een fluoropyrimidine met een platinumderivaat, bijvoorbeeld docetaxel met oxaliplatin en capecitabine. 3 Ook toevoeging van biologicals zoals bevacizumab is in ontwikkeling. 4 In Nederland is recentelijk een multicentrum fase 2-studie verricht met de combinatie docetaxel, oxaliplatine, capecitabine en bevacizumab met in geval van een HER2-positieve tumor trastuzumab (B-DOCT-studie). 11 Twee van de beschreven patiënten namen deel aan deze studie. In de afgelopen decennia is targeted therapy van de epidermal growth factor receptor (EGFR)-familie van receptoren steeds vaker onderdeel van antitumorbehandeling. Overexpressie van deze groeifactoren komt voor bij verschillende tumoren. HER1-gerichte therapie is onderdeel van de eerstelijnschemo-immuuntherapie van onder andere colorectale tumoren en longkanker. Anti-HER2-therapie met trastuzumab is in alle stadia van borstkanker onderdeel van de behandeling van HER2-positieve tumoren. Trastuzumab is een mono-klonaal antilichaam dat specifiek bindt met de HER2-receptor, waardoor het in HER2-positieve tumoren de proliferatie remt en celdood induceert. Ook bij een deel van de patiënten met maag- en slokdarmtumoren is sprake van EGFR- (HER1) en HER2- overexpressie. HER1-gerichte therapie (cetuximab en panitumimab) geeft echter geen eenduidig beter behandelresultaat. 5,6 Anti-HER2-therapie heeft daarentegen een significant overlevingsvoordeel. In een multicentrumstudie bij 594 patiënten met HER2-positieve maligniteit van de maag of gastro-oesofageale overgang verbeterde de mediane totale overleving ( overall survival ) statistisch significant van 11,1 naar 13,8 maanden bij toevoeging van trastuzumab aan conventionele chemotherapie. 7 Omdat maag- en slokdarmtumoren etiologisch en pathomorfologisch voor een belangrijk deel vergelijkbaar zijn, is dit overlevingsvoordeel ook te verwachten bij slokdarmkanker. Daarvoor pleit ook de recente shift in de indeling van primaire tumorlocatie van maag- naar slokdarmkanker door de invoering van de zevende editie van de TNM-classificatie in ,9 HER2-overexpressie komt voor bij 15-30% van de maag- en slokdarmtumoren. 9 In de Verenigde Staten is HER2-gerichte therapie onderdeel van de behandelrichtlijnen van zowel maag- als slokdarmkanker. In Nederland heeft de commissie Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM) trastuzumab bij het maagcarcinoom positief beoordeeld. 10 Hoewel een aanzien Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 4 - juni

6 Juni 2012 A B November 2012 C D Figuur 5. Patiënt C. CT-scans vóór de behandeling (A en B) en na 6 cycli chemotherapie (C en D). Het lokale proces (links, omcirkeld in A) is niet meer zichtbaar na therapie (C). De metastase onder de niervaten rechts (omcirkeld in B) is afgenomen in omvang (D). lijke subgroep van patiënten dus baat kan hebben bij gerichte therapie, wordt deze behandeling in Nederland nog niet overal toegepast. Alle 3 beschreven patiënten hebben chemo-immuuntherapie inclusief trastuzumab gekregen, met goede resultaten. Er was sprake van respectievelijk een proximale maagtumor, een distale slokdarmtumor en een distale maagtumor. Patiënt A kreeg palliatieve eerstelijnsbehandeling, patiënt B palliatieve tweedelijnsbehandeling en patiënt C in opzet curatieve behandeling. Patiënten A en C werden in studieverband behandeld volgens de B-DOCT-studie. Bij patiënten A en B is een langdurige respons bereikt van respectievelijk meer dan drieënhalf jaar en 2 jaar, en bij patiënt C is er 3 jaar na zijn operatie nog sprake van complete remissie. Conclusie HER2- en anti-her2-therapie bij maag- en slokdarmkanker verdienen meer aandacht van de Nederlandse clinici. Bij gemetastaseerde ziekte doet men de patiënt tekort door de HER2-status van de tumor niet te bepalen. Te verwachten is dat op korte termijn naar analogie van het mammacarcinoom anti-her2-gerichte therapie ook in de (neo)adjuvante situatie zijn intrede zal doen. De beschreven patiënten zijn mensen met verschillende primaire tumorlocaties en verschillende stadia van hun ziekte. Samen illustreren zij het uitstekende resultaat dat mede dankzij gerichte anti-her2- therapie bij deze tumoren kan worden behaald. Dankwoord Met dank aan Birthe Heeres (radioloog) voor het beoordelen van de CT-scans. Referenties 1. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer 130 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 4 - juni 2016

7 4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Anti-HER2-therapie leidt bij maag- en slokdarmkanker bij een deel van de patiënten tot betere overleving. 2. Bij de 3 beschreven patiënten, met verschillende presentatie van maag- en slokdarmkanker, heeft anti- HER2-therapie geleid tot een uitstekende en langdurige respons. 3. HER2 zou bij alle maag- en slokdarmtumoren moeten worden bepaald. 4. Trastuzumab moet als anti-her2-therapie worden overwogen bij HER2-positieve maag- en slokdarmtumoren. disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol 2006;24: Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006;24: Deenen MJ. Treatment optimization of fluoropyrimidines as single agent and in combination therapy [proefschrift]. Utrecht: Universiteit Utrecht, 2011, p Van Cutsem E, De Haas S, Kang YK, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a biomarker evaluation from the AVAGAST randomized phase III trial. J Clin Oncol 2012;30: Wadell T, Chau I, Cunningham D, et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14: Lordick F, Kang YK, Chung HC, et al. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14: Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2 positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376: Sobin LH, Gospodarowicz M, Wittekind C (red.). International Union Against Cancer (UICC). TNM classification of malignant tumours. 7th ed. Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell; Koopman T, Smits MM, Louwen M, et al. HER2 positivity in gastric and esophageal adenocarcinoma: clinicopathological analysis and comparison. J Cancer Res Clin Oncol 2015;141: Tjan-Heijnen VC, Kerst JM, Eskens FA, et al., namens de Commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). Toevoeging trastuzumab aan chemotherapie bij maagcarcinoom. Medische Oncologie 2010;6: Meulendijks D, Beerepoot LV, Boot H, et al. Trastuzumab and bevacizumab combined with docetaxel, oxaliplatin and capecitabine as first-line treatment of advanced HER2-positive gastric cancer: a multicenter phase II study. Invest New Drugs 2016;34: Ontvangen 6 juni 2014, geaccepteerd 25 augustus Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 4 - juni