3 e Post EAUN Meeting

Transcriptie

1 3 e Post EAUN Meeting Hot topics in de Uro-oncologie Erik van Muilekom Verpleegkundig specialist NKI-AVL

2 Onderwerpen Prostaatcarcinoom Prostaatkanker richtlijn Botmetastasen Niercelcarcinoom Telefonische consultatie

3 Hormonale behandeling bij prostaatcarcinoom Gosereline, busereline, leuproreline, triptoreline, T3-4Nx/1Mx/1 Gemetastaseerde ziekte of na radiotherapie (hoog risico) Blokkering Hypothalamus-hypofyse

4 Hormonale stelsel Tekst zwart Arial 28

5 LH-RH (ant)agonisten Verschillende merken Zelfde werking Toedieningsvorm doet er toe, dikke of dunne naald 1, 3 en 6 maanden depot lost op Nieuw implantaat voor 1 jaar verwijderbaar

6 Histreline implantaat Verlaagd testosteron gehalte voor 1 jaar

7 Histreline implantaat Verlaagd testosteron gehalte voor 1 jaar

8 Histreline implantaat Procedure

9 Histreline implantaat

10 Histreline implantaat

11 Histreline implantaat

12 Richtlijn prostaatcarcinoom 2013 Concept mei voor commentaar Definitief september 2013 Informatiebronnen Besluitvorming Casemanager Detecteren psychosociale behoefte (lastmeter) Revalidatie (ED, Urine incontinentie)

13 Enzalutamide MDV3100 Orale androgeen receptor signaal inhibitor (ARSI) Werkzaam door 3 verschillende stappen in AR signalering te blokkeren: 1. binding van DHT aan de AR 2. nucleaire translocatie van AR en 3. DNA binding van AR en (op basis van preklinische data) Momenteel in fase II en III studies in diverse PCa stadia (Chen Y et al Lancet Oncol 2009;10(10): ; Tran C et al Science 2009;324(5928): Clintrial.gov)

14 Enzalutamide MDV (Chen Y et al Lancet Oncol 2009;10(10): ; Tran C et al Science 2009;324(5928): )

15 AFFIRM trial mcrpc patienten post-chemotherapie Fase 3 studie randomisatie, dubbel blind, placebo gecontroleerd n = 1199 mcrpc 1 2 na chemo* R 2:1 Enzalutamide 160 mg qd (n = 800) Placebo per qd (n = 399) * 1 docetaxel (glucocorticoids were allowed but not required) Primair eindpunt: Overall survival Recruitment in 156 centres from 15 countries across 5 continents between September 2009 and November 2010 Scher et al. NEJM 2012;367(13): mcrpc, metastatic castrateresistant prostate cancer; qd, once per day; R, randomisation

16 AFFIRM: geplande interim analysis Na 520 overledenen Datamonitoring comite conclusie: Statistisch en klinisch overall survival benefit geobserveerd AFFIRM moet stoppen en unblinded Patienten in placebo arm moeten enzalutamide kunnen krijgen (Scher et al. NEJM 2012;367(13): )

17 AFFIRM: Overall survival HR = 0.63 (95%CI: ); p< % reduction in risk of death Enzalutamide: 18.4 months (95% CI: 17.3 NYR) Survival (%) Placebo: 13.6 months (95% CI: ) 4.8 month difference in median overall survival N o at risk: Enzalutamide, n = Placebo, n = Duration of overall survival (months) Scher et al. NEJM 2012;367(13):

18 AFFIRM: Overall survival Subgroup Hazard ratio for death (95% CI) Median overall survival (months) Enzalutamide/place bo All subjects 0.63 ( ) 18.4/13.6 Age < Baseline ECOG performance status Baseline mean pain score on BPI-SF (question #3) < 4 4 Geographical region North America Other Number of prior chemotherapy regimens 1 2 Type of progression at study entry PSA progression only Radiographic progression PSA progression Baseline value > median PSA LDH The size of the circles is proportional to the size of the subgroup Scher et al. NEJM 2012;367(13): Favours Enzalutamide Favours placebo 0.63 ( ) 0.63 ( ) 0.62 ( ) 0.65 ( ) 0.59 ( ) 0.71 ( ) 0.63 ( ) 0.64 ( ) 0.59 ( ) 0.74 ( ) 0.62 ( ) 0.64 ( ) 0.62 ( ) 0.61 ( ) / /13.9 / /7.2 / / /12.3 /14.4 / /12.3 / / / /8.5

19 AFFIRM: Secondary endpoints The superiority of enzalutamide over placebo was demonstrated for all secondary endpoints Confirmed PSA response rates Enzalutamide (n = 800) Placebo (n = 399) Hazard ratio p value 50% reduction from baseline (%) 54 2 p< % reduction from baseline (%) 25 1 p<0.001 PSA progression Median time to PSA progression (months) p<0.001 Soft tissue response* Soft tissue response rate (%) 29 4 p<0.001 Progression free survival Radiographic progression free survival (months) p<0.001 Skeletal related events Time to first skeletal related event (months) p<0.001 Health related quality of life Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate (FACT P) quality of life response rate (%) p<0.001 Percentages relate to patients with baseline and postbaseline assessments *n=446 and n=208 for enzalutamide and placebo arms respectively Scher et al. NEJM 2012;367(13): PSA, prostate specific antigen

20 Conclusie Nieuw medicijn 8 keer potenter dan bicalutamide Geen prednison Verbeterde overall survival 4 mnd Opvliegers Hypertensie Diarree Pijn Vermoeidheid Voor chemotherapie wordt onderzocht

21 Abiraterone voor chemotherapie mcrpc 1 maart 2013 Na falen androgeen deprivatie therapie mcrpc zonder of licht symtomisch

22 Abiraterone bij prostaatcarcinoom Cyp17 (enzym) belangrijk voor omzetting van androgenen in testes/bijnier in testosteron Abiraterione inhibeert (remt) CYP17 en daarmee testosteron productie PSA en pijn

23 Prostaatkanker cellen CRPC tumor produceert eigen groei hormoon activeren zichzelf Testosteron nivo bloed laag Combinatie met hypersensitiviteit androgeen receptor resulteert in zelf activatie (Ang, J. E.(2009).Br. J. Cancer, 5, )

24 Geproduceerde androgenen leiden tot tumor groei Abiraterone remt productie androgenen die dienen als groeifactoren In testes, bijnier en tumor (Danila DC et al. J Clin Oncol. 2010;28(9): )

25 Therapeutische indicatie Abiraterone acetate 1000 mg (2x250mg) 1dd geïndiceerd CRPC met prednison 2x 5mg 4 maanden overlevings winst 14.8 versus 10.9 maanden (placebo) Registratie voor chemotherapie!!!! (De Bono,, et al. (2011) N Engl J Med, May, 26, 364 (21), )

26 Toediening Voorgeschreven 1000 mg /1dd (4x 250 mg) Abiraterone acetate Niet met eten 2 uur na eten Na inname 1 uur niet eten Inname met water Samen met lage dosis prednison 5mg 2dd Inname bij eten veroorzaakt meer bijwerkingen (Draft SmPC EU/ Prescribing information USA for abiraterone acetate)

27 Bijwerkingen graad 3/4 Bewerkingen Vermoeidheid 8% Spierzwakte 4% Misselijkheid/braken 2% Perifeer oedeem 2% Dehydratie 2% Hoofdpijn 1% Anemie 8% Hypocalciemie 4% AS/AST 3% Hyperglycemie 2% Hyponatriëmie 1% Meeste bijwerkingen gerelateerd cortisol vermindering Prednisonol soupletie vermindert de klachten ACTH remming

28 Telefonische consultaties Posters Bij LUTS klachten: Goed gestructureerde telefonische consultatie, bespaart onnodig polikliniek bezoek Casemanager (NFK 2009)

29 Radium Ra 223 Dichloride

30 Botmetastasen

31 Botmetastasen Botmetastasen komen voor bij patiënten in de USA Botmetastasen komen voor bij 80% patiënten in Nederland met prostaatkanker Ook bij patiënten met borst, nier en longkanker Symptomen en complicaties bestaan vaak uit: - pijn - hypercalcaemie - pathologische botbreuken - ruggemerg compressie

32 Gevolgen van botmeta s SRE = Skeletal Related Event Radiotherarpie pijn/compressie Hypercalcaemie Factuur Inzakking Spinal-cord compressie Klinische interventies Life style Pijnmedicatie Chirurgie Bisfosfanaat/Denosumab s.c.

33 Madame (Marie) Curie Accessed at 10/12/2012

34 Radium Ra 223 Dichloride? 20 Ca Een radioactieve isotoop van het alkaline metaal radium 38 Sr 56 Ba 88 Ra 1. Bruland Ø, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s.

35 Penetratie van de verschillende Ionizerende straling α β γ α-radiation consists of helium ( 4 He) nuclei and is stopped by a sheet of paper or skin β-radiation, consisting of electrons, is halted by an aluminum plate or plastic Papier Aluminium Lood or beton γ-radiation, consisting of energetic photons, is only attenuated by dense material

36 ALSYMPCA Trial Design Behandeling 6 injecties 4-weken interval FOLLOW-UP fase Assessments R 2:1 Radium Ra 223 dichloride a 50 kbq/kg Saline* (placebo) Stratification factors Total ALP < 220 U/L vs 220 U/L Bisphosphonate use (yes vs no) Prior docetaxel (yes vs no) Month M0 M6 M8 M10 M12 M16 M20 M24 M28 M32 M36 ALP, alkaline phosphatase; ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer; R, randomization a Plus best standard of care. Parker C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl). Abstract LBA4512. Clinical Trials.gov identifier # NCT

37 ALSYMPCA Belangrijkste Inclusie/Exclusie Inclusion criteria Symptomatisch CRPC met 2 bot meta s Bevestigt botscan Pijnmedicatie (regulier) of exrt voor botpijn in voorafgaande 12 weeks Levensverwachting 6 mnd Exclusion criteria Geschikheid docetaxel Behandeling chemotherapie voorafgaande 4 weken Falen herstel adverse event oor chemotherapie Eerder gebruik systemische isotopen therapie AE, adverse event; ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer; CRPC, castration-resistant prostate cancer; EBRT, electron beam radiation therapy. Parker C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl). Abstract LBA4512. Clinicaltrials.gov identifier # NCT

38 Totale overleving bij eerder Docetaxel gebruik Survival (%) Prior docetaxel use HR, % CI, P = Radium 223 (n = 352) Median: 14.4 months Survival (%) No prior docetaxel use HR, % CI, P = Radium 223 ( n = 262) Median: 16.1 months Placebo (n = 174) Median: 11.3 months 0 Month Radium Placebo Placebo (n = 133) Median: 11.5 months 0 Month Radium Placebo ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer; CI, confidence interval; HR, hazard ratio. Parker C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl). Abstract LBA4512.

39 ALSYMPCA: Pre-Crossover Analyse tijd tot eerste SRE Patients (%) Median time (months) Radium 223 Placebo Hazard ratio % CI P Radium 223 Placebo 0 Month Radium Placebo ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer; CI, confidence interval; SRE, skeletal-related event.

40 Patient case report BEFORE Na 6 injecties Ra223 Croke et al. BMJ Case Reports 2012

41 Belangrijkste Bijwerkingen n (%) Hematologic Radium 223 (n = 600) All Grades Grades 3 or 4 Placebo (n = 301) Radium 223 (n = 600) Placebo (n = 301) Anemia 187 (31.2) 92 (31) 77 (13) 40 (13) Neutropenia 30 (5) 3 (1) 13 (2) 2 (1) Thrombocytopenia 69 (11.5) 17 (5.6) 38 (6.3) 6 (2) Nonhematologic Bone pain 300 (50) 187 (62) 125 (21) 77 (26) Diarrhea 151 (25) 45 (15) 9 (1.5) 5 (1.7) Nausea 213 (35.5) 104 (35) 10 (2) 5 (2) Vomiting 111 (18.5) 41 (14) 10 (2) 7 (2) Constipation 108 (18) 64 (21) 6 (1) 4 (1) ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer. Parker C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl.). Abstract LBA4512. Data on file. Wayne, NJ: Bayer HealthCare Pharmaceuticals. ClinicaTrials.gov identifier # NCT

42 BC1-03 Fase 2 studie: Effect van patienten die reageren op pijn 8 weken na toediening Radium 223 Pijn respons score 4 ( 20% afname pijn en stabiel/vermindering pijnmedicatie inname) Radium 223 (single dose) Responders (%) Nilsson S, et al. Eur J Cancer. 2012;48:

43 Niercelcarcinoom Incidentie 2000 Mortaliteit 900 Heldercellig 80% Pappilair 10-15% Chromofobe 3-5% (Grawitz) 6 jaar 7 nieuwe middelen

44

45 Nieuwe middelen mrcc VEGF bevacizumab TKI s sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, tivozanib temsirolimus, everolimus VEGF en M-TOR pathway inhibitors verbeteren PFS in eerste en tweede lijn (Coppin, 2011, BJU int )

46

47 Axitinib (INLYTA ) Axitinib heeft een indicatie voor de behandeling van patiënten met uitgebreidt en/of gemetastaseerd niercel kanker na het falen van een voorafgaande behandeling van sunitinib of een andere cytokine.

48 Axitinib is een potente, en selectieve Inhibitor of VEGF Receptors 1, 2, en 3 Small molecule indazole derivative 5 mg and 1 mg film coated tablet Axitinib H N N S CONHMe Potency, selectivity N Solubility, metabolic stability, pharmacokinetics 48 Structure-based drug design allows optimization of critical binding elements Hu-Lowe DD, et al. Clin Cancer Res 2008

49 Axitinib ingrijpen op tumor progressie door remming van het VEGF Receptor Signaal Systeem PIGF VEGF C VEGF B VEGF A VEGF D Axitinib VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 Ellis LM, Hicklin DJ. Nat Rev Cancer 2008 Tumor growth via blood vessel angiogenesis Tumor spread via lymphangiogenesis

50 Axitinib bloedvaten Axitinib reduceert tumor bloedvaten in 7 dagen Stoppen van Axatinib resulteerd in nieuwe groei van bloedvaten CD31 Untreated Axitinib 7 days Withdrawal 2 days Withdrawal 7 days RIP-Tag2 Mancuso MR, et al. J Clin Invest 2006

51 INLYTA (axitinib)

52 AXIS Study Design Inclusie criteria: Histologisch bevestigt heldercellig mrcc Falen op eerste lijn behandeling met 1: Sunitinib Bevacizumab +IFN-α Temsirolimus Cytokine(s) N=723 Primair eindpunt: Progressie vrij overleving Secondair eindpunt: OS, ORR, tijdsduur respons, veiligheid, QoL R A N D O M I Z A T I O N Axitinib 5 mg b.i.d. Sorafenib 400 mg b.i.d. Behandeling tot progressie, niet hanteerbare AE Of patient terugtrekken Rini BI et al. AXIS, J Clin Oncol 2011

53 Progressie-vrije overleving (IRC Assessment) Progression-free survival (probability) Subjects at risk, n Axitinib Sorafenib mpfs, mo 95% CI 1.0 Axitinib Sorafenib P< (log-rank) 0.7 Stratified HR (95% CI, ) Time (months) IRC = Independent Review Committee Rini BI et al. AXIS, J Clin Oncol 2011

54 Bijwerkingen* Axitinib (%) Sorafenib (%) Event All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4 Diarrhea Hypertension Fatigue Nausea Vomiting Hypothyroidism 19 <1 8 0 Stomatitis <1 Hand-foot syndrome Rash 13 < Alopecia *All-causality; highest AEs of interest. Rini BI et al. AXIS, J Clin Oncol

55 Bijwerking management Hypertensie Diarree Dysphonia Vermoeidheid Hand-voet huis reactie Hypthyreoidie

56 INLYTA (axitinib)

57 Conclusie Axitinib behandeling geeft een significant en klinische verbetering in de progressive vrije overleving vergeleken met Sorafinib in teruggekeerde niercel kanker Axitinib heeft een vergelijkbaar bijwerkingen profile in vergelijking met Sorafenib met uitzondering van hand-voet huid reactie, rash, en alopecia Axatinib is een welkome aanvulling in het arsenaal van de behandeling van het uitgebreide en / of gemetastaseerde niercel kanker Rini BI et al. AXIS, J Clin Oncol 2011

58 Afsluiting