Viscerale leishmaniasis in een niet-endemisch gebied

Transcriptie

1 Viscerale leishmaniasis in een niet-endemisch gebied 6 A case of visceral leishmaniasis in a non-endemic area M.R. Ramos 1, dr. J.E. Arends 2, S. Munster 3, dr. P.M. Ellerbroek 2, prof. dr. A.I. Hoepelman 2 Samenvatting In endemische gebieden is viscerale leishmaniasis een bekende oorzaak van koorts van onbekende origine. Maar ook in niet-endemische gebieden dient bij patiënten die recent of langer geleden een endemisch gebied bezocht hebben hieraan gedacht te worden. Wij beschrijven een 48-jarige man met een voorgeschiedenis van een coloncarcinoom waarvoor resectie, chemo- en radiotherapie, die zich presenteerde met sinds één jaar bestaande koorts. Op verdenking van een abdominaal abces na eerdere buikoperatie, werd hij met antibiotica behandeld, zonder resultaat. Naast koorts was er sprake van pancytopenie en splenomegalie. Bij uitgebreide reisanamnese bleek dat patiënt een huis had in Spanje. Een revisie van een beenmergbiopt dat reeds maanden tevoren was genomen, toonde Leishmania-parasieten. Patiënt werd succesvol behandeld met liposomaal amfotericine-b wat leidde tot volledig genezing. (Tijdschr Infect 2014;9(6):182-6) Summary In endemic areas, visceral leishmaniasis is a well-known cause of fever of unknown origin. But also in non-endemic areas, in patients who have travelled to endemic areas, this diagnosis should be considered. In the present case, we describe a 48-year-old male with in his recent medical history colon carcinoma treated with surgery, chemotherapy and radiotherapy, presenting with fever of unknown origin since almost one year. He had been treated with antibiotics under the suspicion of an intra-abdominal abscess as complication of the surgery, without response. Besides the fever, he had a pancytopaenia and splenomegaly. A thorough travel history revealed that the patient owned a house in the Spain. A revision of a previously performed bone marrow biopsy showed Leishmania parasites. The patient was successfully treated with liposomal amphotericin B and fully recovered. Inleiding In dit artikel beschrijven we de casus van een patiënt met sinds één jaar koorts e.c.i, die uiteindelijk gediagnosticeerd werd met viscerale leishmaniasis. Deze aandoening wordt veroorzaakt door de parasiet Leishmania die endemisch is in grote delen van de wereld en die drie vormen (cutaan, muco-cutaan en visceraal) kent. Het klassieke ziektebeeld van de viscerale vorm bestaat uit koorts, (hepato)splenomegalie en bloedbeeldafwijkingen. 1 In niet-endemische gebieden wordt dit ziektebeeld maar sporadisch gediagnosticeerd. Gelet op de mortaliteit en morbiditeit van deze aandoening, is tijdige herkenning belangrijk. 1 AIOS medische microbiologie, afdeling Medische Microbiologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht 2 internist-infectioloog, afdeling Interne Geneeskunde en Infectieziekten, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht 3 student Geneeskunde Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht. Correspondentie graag richten aan: mw. M.R. Ramos, AIOS medische microbiologie, afdeling Medische Microbiologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Heidelberglaan 100, Postbus 85500, 3508 GA Utrecht, tel.: , adres: M.R.RamosDiaz-2@umcutrecht.nl. Belangenconflict/Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: koorts eci, Leishmania, pancytopenie, splenomegalie. Keywords: fever unknown origin, Leishmania, pancytopaenia, splenomegaly. Ontvangen 15 mei 2014, geaccepteerd 7 november Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

2 Casus Een 48-jarige patiënt werd voor een second opinion naar ons ziekenhuis overgeplaatst ter analyse van sinds één jaar bestaande koorts e.c.i. Twee jaar voorafgaand aan de huidige opname werd hij wegens een pt3n2- rectumcarcinoom behandeld met chemoradiatie, resectie en chemotherapie, leidend tot complete remissie. Direct postoperatief en een jaar nadien werd een operatie uitgevoerd in verband met een pre-sacraal abces. De koorts was initieel piekend tot 40,5 0 C, maar de laatste maanden was deze continu en ging gepaard met nachtzweten en twaalf kilogram gewichtsverlies. Behoudens onbeschermde seksuele contacten en een bezoek aan Marokko twee jaar tevoren, leverde een tractus anamnese geen bijzonderheden op. Een CT-scan toonde een hepatosplenomegalie en een ten opzichte van eerder beeldvormend onderzoek ongewijzigde pre-sacrale massa. Er was sprake van een pancytopenie, die, na uitsluiting van andere pathologie middels een beenmergbiopt, geweten werd aan zijn chronische infectieuze toestandsbeeld. Hiv, tuberculose, cytomegalovirus, epstein-barrvirus (EBV), toxoplasmose, lues en malaria werden uitgesloten. Een bloedkweek was positief voor Aggregatibacter (voorheen Actinobacillus) actinomycetemcomitans, waarop een PET-CT werd verricht, die hotspots liet zien in kaken, milt, beenmerg en pre-sacraal. Een trans-oesofagiale echografie (TEE) toonde geen vegetaties. Er werd de mogelijkheid van een peridontitis overwogen. Met als werkdiagnose een niet goed gedraineerd presacraal abces, werd patiënt enkele maanden behandeld met antibiotica, wat weinig effect op zijn koortsbeloop en klinische toestand had. Hierop werd patiënt op eigen verzoek naar ons ziekenhuis overgeplaatst voor een second opinion. Bij lichamelijk onderzoek zagen we een matig zieke magere man met een lichaamstemperatuur van 38 C, een lever die drie centimeter onder de ribbenboog palpabel was en een milt die tot één centimeter boven de navel palpabel was. Het laboratoriumonderzoek toonde Hb 6,5 mmol/l (8,6-10,7 mmol/l), erytrocyten 4,11 x 10 9 /L (4,2-5,0 x 10 9 /L), MCV 78 fl (80-97 fl), trombocyten 124 x 10 9 /L ( x 10 9 /L), leukocyten 2,1 x 10 9 /L (4,0-10,0 x 10 9 /L) (met in de differentiatie neutrofielen 1,32, lymfocyten 0,42, eosinofielen 0,04), Na 133 mmol/l ( mmol/l), K 3,9 mmol/l (3,8-5,0 mmol/l), kreatinine 97 μmol/l ( μmol/l), ASAT 13 U/L (0-35 U/L), ALAT 13U/L (0-45 U/L), gamma- GT 40 U/L (0-55 U/L), alkalische fosfatase 73 U/L (0-120 U/L). BSE 98 mm (1-12 mm), CRP 101 mg/l Figuur 1. Revisie van het beenmergbiopt: de getoonde structuren in de ring zijn verdacht voor het amastigootstadium van Leishmania. (0-10 mg/l), Ferritine 2416 μg/l ( μg/l), IgG 22,7 g/l (7-16 g/l). Een nieuwe CT-scan van het abdomen en microbiologische kweken toonden geen nieuwe informatie. Een colonoscopie sloot een recidief van het coloncarcinoom uit. Er werd differentiaaldiagnostisch gedacht aan de mogelijkheid van een hemofagocytair lymfohistiocytosis (HLH) danwel een tropische infectie. Door een zorgvuldige reisanamnese bleek dat patiënt meerdere malen per jaar in zijn huis in Spanje aan de Middellandse zee kust verbleef. Hij hield hier twee honden. Hierop werd het beenmergbiopt uit het andere ziekenhuis gereviseerd en tevens een nieuw sternumaspiraat afgenomen. Bij allebei werden Leishmania-parasieten gezien (zie Figuur 1 en 2). De serologie en de PCR op het sternumaspiraat waren positief voor Leishmania-type donovani/infantumcomplex. Er werd gestart met intraveneus liposomaal amfotericine B (3mg/kg/dag) gedurende vijf dagen, gevolgd door een eenmalige gift op dag 14 en 21. Patiënt knapte snel op waarbij de koorts 48 uur na de start van de behandeling verdwenen was. Vervolgens verdwenen de pancytopenie en het nachtzweten. Op dit moment is hij in goede klinische conditie en is hij bezig zijn huis in Spanje te verkopen. Beschouwing Leishmaniasis is een vector-borne ziekte, waarbij een zandvlieg (Phlebotomus in de Oude wereld of Lutzomyia in de Nieuwe wereld) de intra-cellulaire protozoa Leishmania van een zoogdier als host (meestal de hond) naar de mens overdraagt. 1 Leishmania kan verschillende ziektebeelden veroorzaken. Dat hangt enerzijds af van het subtype (er zijn zo n twintig soorten, gerelateerd aan de geografische afkomst) en anderzijds van de immuunrespons en de immuunstatus van de patiënt. Zo varieert een infectie van een Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

3 6 2 Figuur 2. Sternumaspiraat: intracellulair amastigoten met zichtbaar kinetoplast, bewijzend voor Leishmania. 3 Figuur 3. Geografische distributie viscerale leishmaniasis, (Bron: World Health Organization) 13 asymptomatishe vorm tot een cutane, mucocutane of viscerale variant. Viscerale leishmaniasis kan worden veroorzaakt door Leishmania (L.). donovani, L. infantum en L. chagasi. 1 In Spanje (waar patiënt frequent verbleef) is L. infantum de oorzaak van leishmaniasis, zowel cutane als visceraal. Het reservoir is meestal de hond, maar ook andere zoogdieren zijn als reservoir geïdentificeerd. Bij een recente uitbraak in Madrid werden hazen als bron geïdentificeerd. In Spanje is in 2011 een incidentie gerapporteerd van 0,59 gevallen per inwoners, met een duidelijke toename van de gevallen in de jaren als gevolg van de uitbraak in Madrid. 11,12 Leishmaniasis wordt vaak als een tropische ziekte gezien, en is inderdaad prevalent in tropische en subtropische gebieden. Maar ook in het Middellandse Zeegebied is Leishmania een bekend endemisch probleem (zie Figuur 3). Bij een reisanamnese wordt vaak gevraagd naar tropenbezoek, maar niet naar landen dichter bij huis, waar deze infecties ook voorkomen. Hierdoor kan relevante Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Wat is er bekend: Leishmaniasis is een intracellulaire protozoa die cutane, muco-cutane en viscerale verschijningsvormen kent. Viscerale leishmaniasis is de ernstigste vorm die endemisch is in Europese landen rond de Middellandse Zee. Viscerale leishmaniasis wordt traditioneel gekenmerkt door koorts, hepatosplenomegalie, pancytopenie, gewichtsverlies en hypergammaglobulinemie. 2. Wat is er minder bekend: Ondanks dat er meerdere keren over is gepubliceerd, blijft de diagnose viscerale leishmaniasis vaak gemist of laat herkend in non-endemische gebieden. Leishmania kan jarenlang inactief blijven, daardoor dient er in patiënten die eerder in een endemische streek zijn verbleven, en een compatibel klinisch beeld ontwikkelen, te worden gedacht aan leishmaniasis. reisinformatie ongenoemd blijven, zoals het huis van onze patiënt aan de Middellandse Zeekust. Leishmaniasis, zowel cutaan als ook visceraal, is meerdere keren in non-endemische landen beschreven na een verblijf in een endemisch gebied. In endemische gebieden is de viscerale vorm met name een probleem van kinderen en immuungecompromitteerde patiënten, hoewel ook immuuncompetente mensen ziek kunnen worden. 1 Zo zijn er ook in Nederland meerdere casus van viscerale leishmaniasis gerapporteerd bij volwassenen, kinderen en immuungecompromitteerde patiënten. 4-7 Na de zandvliegsteek dringt de parasiet door tot het reticulo-endotheliale systeem, en repliceert daar in de macrofagen. Bij viscerale leishmaniasis gebeurt deze replicatie met name in de milt, beenmerg en lever. Als uiting hiervan ontstaan symptomen als koorts, hepatosplenomegalie, pancytopenie, gewichtsverlies en hypergammaglobulinemie. 1 Dit zijn dezelfde klachten die, achteraf gezien, goed bij onze patiënt pasten. De parasieten kunnen jarenlang inactief in het reticuloendotheliale systeem overleven, en bij een situatie van immunosupressie weer actief worden. 2,3 Bij patiënten die eerder in een endemisch gebied zijn geweest en een compatibel ziektebeeld ontwikkelen, dient altijd te worden gedacht aan leishmaniasis. De diagnose wordt gesteld middels serologie en beenmergbiopt of -aspiraat, waarbij de Leishmania-parasieten in de macrofagen worden gezien (i.e. de lichaampjes van L. donovani) (zie Figuur 1 en 2). De diagnose kan ook middels PCR gedaan worden, die ook de verschillende subtypen kan onderscheiden. 1 Hoewel onbehandelde viscerale leishmaniasis dodelijk is, als gevolg van bloedingen en infecties, is genezing in % van de patiënten mogelijk met behandeling van liposomaal amfotericine B. 1,8 De klassieke behandeling van leishmaniasis is met pentavalent antimoonzout, maar omdat die ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en in sommige gebieden resistentie is ontstaan, is dit obsoleet. Miltefosine is een relatief nieuw antiparasitair geneesmiddel, en is het eerste effectieve orale middel tegen leishmaniasis. Miltefosine is de eerste keuze van behandeling voor patiënten met viscerale leishmaniasis in India en het lijkt ook een goede keuze bij viscerale leishmaniasis uit andere streken. 9,10 Conclusie Deze casus illustreert onzes inziens drie dingen. Allereerst dat een herhaling van een grondige anamnese soms tot nieuwe inzichten kan leiden. Hierdoor kan goede en belangrijke klinische informatie gegeven worden aan ondersteunende specialismen om een juiste diagnose te stellen. Tenslotte moet leishmaniasis niet alleen als een tropische ziekte gezien worden, maar dient deze diagnose ook overwogen te worden bij patiënten die eerder een endemisch gebied hebben bezocht, inclusief de mediterrane kust. Referenties 1. Manson s Tropical Diseases. Twenty-Third Edition Postorino MC, Bellantoni M, Catalano C, et al. Visceral leishmaniasis reactivation in transplant patients: a minireview with report of a new case. J Nephrol 2011;24(4): Gil-Bazo I, Pérez-Ochoa A, Panizo Santos C, et al. Visceral leishmaniasis in a patient treated with chemotherapy and radiotherapy for a cavum carcinoma. Med Clin (Barc) 2004;123(19): Meijer MJ, Kuiper-Kramer E, Overbosch D, et al. Fever from the USA or 185 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

5 6 Portugal? Neth J Med 2005; 63(9): Révész T, Wolfs TF, Kardos G et al. Visceral leishmaniasis: also beware of these deceptive microbes in non-endemic countries! Arch Dis Child 2001;84(4): Van Vliet MJ, Veeken H, Hart W, et al. Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een jongetje met koorts, pancytopenie en een grote milt. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150: Aardema H, Sijpkens YW, Visser LG. Pancytopenia in a simultaneous pancreas and kidney transplant recipient: an unexpected cause - a case of visceral leishmaniasis in a transplant recipient. Clin Nephrol 2009;71(4): Davidson RN, Di Martino L, Gradoni L, et al. Short-course treatment of visceral leishmaniasis with liposomal amphotericin B (AmBisome). Clin Infect Dis 1996;22(6): Dorlo TP, Eggelte TA, Beijnen JH, et al. Miltefosine: een nieuw geneesmiddel voor leishmaniasis. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150: Hodiamont CJ, Kager PA, Bart A, et al. (2014) Species-Directed Therapy for Leishmaniasis in Returning Travellers: A Comprehensive Guide. PLoS Negl Trop Dis 8(5): e Resultados de la vigilancia epidemiológica de las enfermedades transmisibles. Informe anual. Ano ANUAL_2011.pdf 12. Arce A, Estirado A, Ordobas M, et al. Reemergence of leishmaniasis in Spain: community outbreak in Madrid, Spain, 2009 to Euro Surveill 2013;18(30):pii= Available online: Article.aspx?ArticleId= World Health Organization. Working to overcome the global impact of neglected tropical diseases. First WHO report on neglected tropical diseases. P 93. Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr