Leishmaniasis: een tropische ziekte?

Transcriptie

1 pagina 1 van 5 Artikelen Leishmaniasis: een tropische ziekte? Drie Nederlandse kinderen met een Leishmania-infectie G.Th.J. van Well, K.H. Olie, K.M.J. Heitink Pollé, T.F.W. Wolfs en T. Révész Tijdschrift voor Kindergeneeskunde, 69 (augustus 2001), p Samenvatting Leishmaniasis is een in Nederland zelden voorkomende parasitaire infectieziekte. Wij beschrijven drie Nederlandse kinderen die het afgelopen jaar werden gezien met piekende koorts en bleekheid berustend op viscerale leishmaniasis. De diagnose werd gesteld door het aantonen van intracellulaire amastigoten in beenmergpreparaten en bevestigd door Leishmania-specifieke antistoffen of een positieve kweek. De patiënten werden met goed resultaat behandeld met liposomaal amfotericine B. Summary Leishmaniasis is in the Netherlands a rare parasitic infectious disease. We describe three dutch children who presented last year with paleness and spiking fever due to visceral leishmaniasis. The diagnosis was based on the presence of intracellular amastigotes in bone marrow aspirates and confirmed by Leishmania specific antibodies or a positive culture. The patients were treated with liposomal amphotericin B, all with good results. Inhoud l Inleiding l Patiëntenbeschrijvingen l Discussie l Literatuur Inleiding Viscerale leishmaniasis is in Nederland een zeldzame infectieziekte. De ziekte wordt veroorzaakt door de Leishmaniaparasiet. Deze is endemisch in Afrika, Zuid-Amerika, Zuidwest-Azië en het Middellandse-Zeegebied. De ziekte wordt overgebracht door een stekende zandvlieg die in Nederland niet voorkomt. Bij een Nederlands kind dat wordt gezien vanwege koortspieken en pancytopenie, zal derhalve niet direct aan viscerale leishmaniasis worden gedacht. Er is hierover ook zelden gerapporteerd.1 Het afgelopen jaar zagen wij in twee academische ziekenhuizen echter drie Nederlandse patiënten met deze ziekte. Met de ziektegeschiedenissen van deze drie patiënten willen wij de aandacht vestigen op het voorkomen van viscerale leishmaniasis in Nederland en de behandeling daarvan. Patiëntenbeschrijvingen Patiënt 1 Een Nederlandse jongen van één jaar oud werd via de huisarts verwezen naar de kinderarts in verband met extreme bleekheid en piekende koorts. De klachten bestonden sinds twee maanden en waren geleidelijk progressief. De jongen had geen focale verschijnselen. Antibiotica waren niet gegeven. De familieanamnese leverde geen aanknopingspunten op. Op de leeftijd van vijf maanden was patiënt met zijn ouders in Zuid-Frankrijk op vakantie geweest. Tijdens deze vakantie waren noch patiënt, noch anderen in de omgeving ziek geweest. Bij lichamelijk onderzoek werd een bleke jongen gezien met een temperatuur van 40 C. Aan de huid werden geen afwijkingen gezien. Er waren geen vergrote lymfnoduli. Over hart en longen werden geen afwijkingen gehoord. Wel werd forse hepatosplenomegalie geconstateerd met een lever die 6 cm en een milt die 10 cm onder de ribbenboog palpabel was. Bij aanvullend onderzoek werd een pancytopenie gevonden met een Hb van 2,9 mmol/l, trombocytengetal /l en een leukocytengetal van 4, /l met in de differentiatie 18% staafkernigen, 24% segmentkernigen, 52% lymfocyten en 2% monocyten. De anemie was normocytair. Onder verdenking van acute leukemie werd de patiënt naar ons ziekenhuis verwezen.

2 pagina 2 van 5 Het afgenomen beenmergaspiraat toonde geen aanwijzingen voor een maligne hematologische aandoening. Bij verder onderzoek vonden wij verhoogde acute-fase-eiwitten en polyclonaal verhoogde imuunglobulinen naast verhoogde waarden van LDH, ferritine, haptoglobine en triglyceriden ten teken van macrofagen- en immuunactivatie. Bloedkweken leverden geen verwekker op. Virologische diagnostiek op CMV, EBV en parvovirus B19 was negatief. Bij nadere bestudering van Giemsa-gekleurde beenmergpreparaten werden intracellulaire amastigoten als insluitsels gezien, typisch voor leishmaniasis. Als behandeling werd gestart met intraveneus liposomaal amfotericine B op dag 1 tot en met 5 en op dag 10. Er werd eenmaal een erytrocytentransfusie gegeven. Patiënt knapte binnen een week goed op. De koortspieken verdwenen, evenals de hepatosplenomegalie. Ook het Hb daalde niet opnieuw. Er waren geen lokale of systemische bijwerkingen van de medicatie. Patiënt werd nog enkele malen poliklinisch teruggezien, waarbij geen tekenen van rechute of reïnfectie werden gezien. Patiënt 2 Een anderhalf jaar oud Nederlands meisje presenteerde zich met klachten van piekende koorts en bleekheid die enkele weken bestonden. Zij was door een algemeen kinderarts primair naar de afdeling hematologie van ons ziekenhuis verwezen onder verdenking van acute leukemie. Voordien was ze altijd gezond geweest met een normale groei en ontwikkeling. Een jaar voor presentatie was ze met haar ouders op vakantie naar Elba geweest. Bij lichamelijk onderzoek werd een zeer bleek, stil meisje gezien met een temperatuur van 36,7 C. Aan de huid werden geen afwijkingen gezien. Ze was niet meningeaal geprikkeld en aan hoofd en hals werden geen bijzonderheden gevonden. Aan hart en longen werden geen afwijkingen geconstateerd. De buik was soepel en de milt was 3 cm onder de ribbenboog palpabel; de lever was niet palpabel. Laboratoriumonderzoek toonde een pancytopenie met een Hb van 3,0 mmol/l, trombocytengetal /l en een leukocytengetal van 3, /l met in de differentiatie 14% staafkernigen, 34% segmentkernigen, 47% lymfocyten en 5% monocyten. De anemie was normocytair. Bij verder onderzoek werden verhoogde acute-fase-eiwitten en polyclonaal verhoogde imuunglobulinen gevonden naast verhoogde waarden van LDH, ferritine, haptoglobine en triglyceriden ten teken van macrofagen- en immuunactivatie. Bloedkweken leverden geen pathogene micro-organismen op. Virologische diagnostiek naar CMV, EBV en parvovirus B19 bleef negatief. In het afgenomen beenmergaspiraat werden geen aanwijzingen voor een maligne hematologische aandoening gevonden. Wel werden de voor leishmaniasis typische intracellulaire amastigoten als insluitsels gezien. Serologisch werd de diagnose bevestigd door IgG-antistoffen tegen Leishmania tropica en Leishmania donovani. Haar oudere broer, die nooit ziekteverschijnselen heeft vertoond, bleek bij nader onderzoek ook antistoffen tegen Leishmania te hebben. Als behandeling werd bij patiënte gestart met intraveneus liposomaal amfotericine B. Al na enkele dagen knapte patiënte op. Erytrocytentransfusies waren niet nodig. Er waren geen bijwerkingen van de medicatie. Patiënte werd nog enkele malen poliklinisch teruggezien. Hierbij werden geen bijzonderheden gevonden en waren de laboratoriumparameters steeds goed. Patiënt 3 Een twee jaar oude Nederlandse jongen met een blanco voorgeschiedenis werd door de huisarts gezien met sinds enkele weken bestaande moeheid, verminderde eetlust en nachtzweten. De jongen had vanaf zijn geboorte tot twee maanden voor het ontstaan van de klachten in Spanje gewoond. In verband met een Hb van 5,2 mmol/l werd de jongen verwezen naar de polikliniek kindergeneeskunde van een algemeen ziekenhuis. Aanvankelijk werd aldaar een expectatief beleid gevoerd. Vier maanden later verslechterde de conditie van de jongen en ontwikkelde hij koorts tot 39 C. Vanwege een bij aanvullend onderzoek gevonden pancytopenie werd hij doorverwezen naar een kinderarts-hematoloog onder verdenking van een maligne hematologische aandoening. Bij lichamelijk onderzoek werd een ziek, bleek en oedemateus jongetje gezien met een temperatuur van 38,2 C. Over het hart werd een systolische souffle graad II/VI gehoord, over de longen geen afwijkingen. De buik was bol met duidelijke venetekening. De lever was 5 cm onder de ribbenboog palpabel, de milt 15 cm. Op de onderbenen waren petechiën zichtbaar. Er waren geen vergrote lymfnoduli. Het laboratoriumonderzoek gaf de volgende uitslagen: Hb 5,1 mmol/l, trombocytengetal /l, leucocytengetal 1, /l met in de differentiatie 48% segmentkernigen en 4% staafkernigen zonder blasten. De anemie was normocytair. Het albumine was 17 g/l. Ook de stolling was gestoord met een APTT van 53 seconden en een PT-INR van 1,71. Bij verder onderzoek werden verhoogde acute-fase-eiwitten en polyclonaal verhoogde immuunglobulinen gevonden, naast verhoogde waarden van LDH en triglyceriden ten teken van macrofagen- en immuunactivatie. Bacteriologisch en virologisch onderzoek leverde geen aanknopingspunten op. Bij microscopisch onderzoek van het afgenomen beenmergaspiraat werden Leishmania-parasieten gezien maar geen aanwijzingen voor een maligniteit. De diagnose viscerale leishmaniasis werd bevestigd door een beenmergkweek die positief was voor Leishmania. Als behandeling werd gestart met liposomaal amfotericine B intraveneus. Gedurende opname waren meerdere erytrocyten- en trombocytentransfusies noodzakelijk. Na een week behandeling trad duidelijk klinische verbetering op: de oedemen namen af en de temperatuur normaliseerde. Bij poliklinische follow-up bleek de patiënt klinisch in goede conditie te zijn; wel was er nog lang een forse hepatosplenomegalie aanwezig. De pancytopenie was na enkele weken volledig hersteld. Discussie Bij een Nederlands kind dat zich presenteert met piekende koorts en bleekheid is een uitgebreide differentiële diagnose mogelijk. Hematologisch kan gedacht worden aan acute leukemie, lymfoom, myelodysplastisch syndroom of hemofagocytaire histiocytosis. Infectiologisch behoren vooral virale en parasitaire infecties tot de mogelijke verklaringen.

3 pagina 3 van 5 Virale verwekkers zijn het Ebstein-Barr-virus, het cytomegalovirus en parvovirus B19. Malaria en leishmaniasis zijn parasitaire infecties die het genoemde beeld kunnen verklaren. Verder kan gedacht worden aan infectie met Mycoplasma pneumoniae, aan toxoplasmose en kattenkrabziekte. Mogelijke immunologische oorzaken zijn systemische juveniele idiopathische artritis en systemische lupus erythematosus. Leishmaniasis is een parasitaire infectie waarbij de vrouwelijke stekende zandvlieg Phlebotomus de vector is. Honden, vossen, knaagdieren, maar ook de mens vormen de belangrijkste reservoirs. Er zijn drie vormen van leishmaniasis: cutaan, mucosaal en visceraal. Deze vormen worden door verschillende species van de parasiet veroorzaakt. De parasieten komen voor in Afrika, Zuid-Amerika, Zuidwest-Azië en het Middellandse-Zeegebied. In mediterrane gebieden komen L. tropica en L. infantum species voor. Deze veroorzaken viscerale leishmaniasis.2 In Nederland komt viscerale leishmaniasis (kala-azar of zwarte ziekte) slechts sporadisch voor. Een schriftelijke enquête onder leden van de sectie infectiologie en hematologie van de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde vermeldde over de afgelopen 5 jaar minder dan 10 gevallen. In Frankrijk wordt een incidentie beschreven van 3 tot 4 gevallen per jaar.3 Wereldwijd worden er ongeveer gevallen per jaar gemeld; de ware incidentie is onbekend omdat veel gevallen ongediagnosticeerd blijven. De incubatietijd van de ziekte variëert van drie tot acht maanden met een spreiding van tien dagen tot anderhalf jaar, incidenteel zelfs jaren. De ziekte leidt tot systemische verschijnselen als piekende koorts, pancytopenie en hepatosplenomegalie en verloopt zonder adequate therapie fataal. Amastigoten van de parasiet nestelen zich in het reticulo-endotheliale systeem en worden opgenomen in macrofagen waarin zij zich vermenigvuldigen. Zij breken uit en worden bij een rijp en goed functionerend immuunsysteem opgeruimd door een Leishmania specifieke CD4+ T-cel. Het betreft dus vooral een cellulaire immuunrespons. Kinderen tot ongeveer 4 jaar en patiënten met een gestoorde immuniteit, die tot een dergelijke immuunrespons minder goed in staat zijn, lopen een verhoogd risico op het krijgen van viscerale leishmaniasis. De diagnose wordt gesteld door een beenmergpunctie of een lymfklier-, milt- of leverbiopsie. Hierin worden de parasieten als typische insluitsels (kinetoplasten) aangetroffen4 (zie figuur 1). Fig. 1 Microscopisch preparaat van beenmergaspiraat van patiënt 2, Leishmania-parasieten zichtbaar als typische insluitsels.

4 pagina 4 van 5 De diagnose kan worden bevestigd door serologisch onderzoek. In Nederland wordt door het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne getest op drie serotypen, te weten L. donovani, L. tropica en L. brazilenis. Bij een van onze patiënten werd reactiviteit tegen zowel L. donovani als L. tropica gevonden. De meest voorkomende verwekker van viscerale leishmaniasis in het Middellandse-Zeegebied is echter L.infantum. Dat bij onze patiënten uit het Middellandse-Zeegebied L. donovani positief was is te verklaren door kruisrectiviteit met L. Infantum. De behandeling van viscerale leishmaniasis bestond in het verleden uit intraveneuze toediening van pentavalente antimoonverbindingen gedurende 20 dagen. Dit geeft een genezingspercentage van ongeveer 80%. In sommige gebieden bestaat echter inmiddels een aanzienlijke resistentie tegen deze middelen. Bovendien hebben antimonen veel bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken, spier- en gewrichtspijnen, nier- en leverfunctiestoornissen, aritmie en bradycardie. Verder bestaat er een recidiefkans van 10 tot 15%.5 De behandeling met amfotericine B geeft aanzienlijk betere resultaten, maar kent eveneens bijwerkingen, in het bijzonder nefrotoxiciteit. Gebleken is dat liposomaal amfotericine B net zo werkzaam is als de niet-liposomale variant, maar veel minder toxische bijwerkingen heeft. Dit middel concentreert zich in het reticulo-endotheliale systeem, waarbij een kortdurende behandeling in hoge dosering kan worden gegeven.6-9 Verder is experimenteel gewerkt met recombinant-interferon-gamma. Van behandeling met imidazolen zijn slechts enkele casuïstische mededelingen bekend. Onze patiënten kregen liposomaal amfotericine B intraveneus in een dosering van 3 mg/kg/dag op dag 1 tot en met 5 en op dag 10. Het voordeel van de liposomale variant is dat een kortere opnameduur nodig is (de gift op dag 10 kan in dagbehandeling worden toegediend) met evidente voordelen voor kind en ouders. Conventioneel amfotericine B moet twee weken intraveneus gegeven worden. Vanwege de nefrotoxiciteit moet de nierfunctie zeer regelmatig gecontroleerd worden. De liposomale variant is echter aanzienlijk duurder. De kortere opname duur (4 dagen in plaats van 14 dagen) weegt ons inziens echter op tegen de hogere kosten van liposomaal amfoterice B. Verder is liposomaal amfotericine B beduidend minder toxisch en zijn geen recidieven van leishmaniasis beschreven.

5 pagina 5 van 5 De beschreven ziektegeschiedenissen tonen aan dat een tropisch aandoend ziektebeeld als leishmaniasis ook in Nederland voorkomt. Bij presentatie met malaise, bleekheid en piekende koorts bij het jonge kind hoort leishmaniasis derhalve ook in de differentiële diagnose te staan. Verder dient goed gevraagd te worden naar verblijf in landen waar de Leishmania-parasiet voorkomt, ook jaren voor presentatie. Dit is zeker nodig omdat enerzijds de mobiliteit van ouders en hun kinderen de afgelopen decennia is toegenomen en anderzijds de Leishmania-parasiet ook dichter bij huis endemisch is (namelijk in het Middellandse-Zeegebied). Leishmaniasis vergt een snelle diagnose en adequate behandeling waarbij geen recidief of rechute optreedt en zo min mogelijk bijwerkingen ontstaan. Liposomaal amfotericine B voldoet aan deze eisen en kan gedurende korte tijd in hoge dosering worden gegeven met maximaal effect en minimale belasting voor het kind. Literatuur 1. Wijburg HC, Wieringen PMV van, Zee CLM van der. Een zuigeling met vijf weken febris e causa ignota en een redelijk goede klinische conditie; leishmaniasis. Ned Tijdschr Geneeskd 1990;134: Ortega-Barria E. Leishmnia species (leishmaniasis). In: Priciples and practice of pediatric infectious diseases, New York: Churchill Livingstone, 1997: Minodier P, Piarroux R, Garnier JM, et al. Pediatric visceral leishmaniasis in southern France. Pediatr Infect Dis J 1998;17: Pearson RD, Sousa A de Q. Clinical spectrum of leishmaniasis. Clin Infect Dis 1996;22: Herwaldt BL. Leishmaniasis. Lancet 1999;354: Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. New Eng J Med 1999;340: Meyerhoff A. U.S. Food and Drug Administration approval of AmBisome (liposomal amphotericin B) for treatment of visceral leishmaniasis. Clin Infect Dis 1999,28; Sundar S, Agrawal NK, Sinha, PR, et al. Short-course low-dose amphotericin B lipid complex therapy for visceral leishmaniasis unresponsive to antimony. Ann Intern Med 1997;127: Catania S, Aiassa C, Tzahtzoglou S, et al. Visceral leishmaniasis treated with liposomal amphotericin B. Pediatr Infect Dis J 1999;18:73-9. Copyright 2007, Bohn Stafleu van Loghum, Houten