Een patiënt met jarenlang niet onderkende mucocutane leishmaniasis

Transcriptie

1 casuïstische mededelingen Een patiënt met jarenlang niet onderkende mucocutane leishmaniasis N.M.Rabelink, J.E.M.de Steenwinkel, P.van Biezen, P.L.A.van Daele en I.C.Gyssens Zie ook de artikelen op bl en Een Surinaamse man presenteerde zich op de polikliniek Inwendige Geneeskunde met een sedert 22 jaar bestaande neusseptumperforatie en inzakken van de neusrug. Bij eerder onderzoek was geen diagnose gesteld. Microscopisch onderzoek van een neusseptumbiopt toonde een granulomateuze ontstekingsreactie en bij kweken werd Leishmania gevonden. De diagnose mucocutane leishmaniasis werd gesteld. Met behulp van een PCR werd Leishmania braziliensis-complex aangetoond. De patiënt werd 28 dagen behandeld met intraveneus natriumstibogluconaat. Vanwege neurotoxiciteit moest de behandeling kortdurend worden onderbroken, maar deze kon daarna succesvol worden afgemaakt. Na de behandeling waren de infectieparameters genormaliseerd en patiënt werd aangemeld voor een neusseptumcorrectie. De diagnose mucocutane leishmaniasis is vaak moeilijk te stellen, vooral bij patiënten met chronische ziekte waarbij de parasietenhoeveelheid gering is. Moleculaire technieken hebben een hogere sensitiviteit en specificiteit dan conventionele technieken en vereenvoudigen daarmee de detectie en de (sub)speciesidentificatie. Dit onderscheid is van prognostisch en therapeutisch belang. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Leishmaniasis is een infectieziekte die gepaard gaat met aanzienlijke morbiditeit en sterfte. In Nederland wordt leishmaniasis in toenemende mate gezien, als importziekte. 1 Er zijn verschillende soorten Leishmania-parasieten, die tot verschillende ziektebeelden kunnen leiden, waaronder mucocutane leishmaniasis. In landen waar de ziekte niet endemisch is, wordt de diagnose vaak pas laat gesteld doordat artsen weinig ervaring hebben met deze infectieziekten en doordat de sensitiviteit en de specificiteit van diverse diagnostische onderzoeken beperkt is. In dit artikel beschrijven wij de casus van een patiënt met mucocutane leishmaniasis en bespreken wij de diagnostische en therapeutische mogelijkheden. ziektegeschiedenis Patiënt A, een 56-jarige Surinaamse man, presenteerde zich via de kno-polikliniek op de afdeling Klinische Immunologie van de polikliniek Inwendige Geneeskunde wegens een granulomateuze ontstekingsreactie in zijn neus. De reden van de verwijzing was de vraag of patiënt behandeld moest worden met systemische corticosteroïden. Erasmus MC, Rotterdam. Afd. Inwendige Geneeskunde: mw.n.m.rabelink, assistent-geneeskundige (thans: VU Medisch Centrum, afd. Endocrinologie, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam); mw.p.van Biezen, internist. Afd. Medische Microbiologie en Infectieziekten: hr.j.e.m.de Steenwinkel, arts-onderzoeker. Afd. Inwendige Geneeskunde, sectie Klinische Immunologie: hr.dr.p.l.a. van Daele, internist-klinisch immunoloog (tevens: afd. Immunologie). Afd. Inwendige Geneeskunde, sectie Infectieziekten: mw.dr.i.c.gyssens, internist-infectioloog (tevens: afd. Medische Microbiologie en Infectieziekten). Correspondentieadres: mw.n.m.rabelink. Patiënt vertelde dat hij sedert 22 jaar last had van droge, geïrriteerde slijmvliezen in de neus en van bloedneuzen. De klachten waren ontstaan in aansluiting op een neusseptumcorrectie. Toen hij 49 jaar was, was hij vanwege zijn klachten in een ander ziekenhuis onderzocht. In het neusbiopt had men een granulomateuze ontstekingsreactie gezien, maar geen micro-organismen. De mantouxtest had een negatieve uitslag, evenals serologisch onderzoek op lues. De immunofluorescentietest gaf een titer van 1:20 tegen Leishmania tropica en de antistoftiter tegen Leishmania braziliensis bedroeg 1:10, beide marginaal verhoogd. Deze verhoging werd destijds beschouwd als een mogelijke kruisreactie. De antistoftiter tegen Leishmania donovani en de hoeveelheid antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (ANCA) waren niet verhoogd. Er werd geen diagnose gesteld. Patiënt woonde sinds 23 jaar in Nederland en was meerdere keren in Brazilië geweest. Ongeveer 35 jaar geleden kreeg hij in Zuid-Amerika een huidafwijking ter hoogte van zijn onderarm, die hij wegschroeide met een aansteker. Patiënt had geen drugs gebruikt of traumatische laesies in zijn neus aangebracht. Als medicatie gebruikte hij mometason-neusspray en een vettige zalf. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke man met een lichaamsgewicht van 61 kg en een lengte van 1,61 m. Zijn neus was ingevallen als gevolg van een septumperforatie (figuur 1) en de mucosa was opvallend rood. Ter plaatse van zijn linker onderarm was een litteken zichtbaar. Differentiaaldiagnostisch werd op dat moment gedacht aan lepra, lues, tuberculose, amoebiasis, leishmaniasis, sarcoïdose en de ziekte van Wegener. In een neusbiopt was een ulcererende granulomateuze ontstekingsreactie te zien met lymfocyten, histiocyten, plasmacellen, neutrofiele en eosinofiele granulocyten (figuur 2715

2 figuur 1. Linker zijaanzicht van patiënt A, met ingevallen neusrug. 2). Bij verschillende kleuringen (volgens periodic acid Schiff (PAS), Giemsa, Grocott, Gram, Ziehl-Neelsen, Wade- Fide en met auramine) werden in eerste instantie in het weefsel geen micro-organismen gezien. Bloedonderzoek toonde de volgende resultaten (referentiewaarden tussen haakjes): p- en c-anca: negatief; C-reactieve proteïne (CRP): 2 mg/l (0-7); leukocyten: 4, /l (3,5-10,0); bij leukocytendifferentiatie 8% eosinofielen (0-6%). Het urinesediment, een thoraxröntgenfoto en echografish onderzoek van het abdomen toonden geen afwijkingen. Somatostatinereceptorscintigrafie liet pathologische stapeling zien ter hoogte van de neus, wijzend op een ontstekingsreactie (figuur 3a). De mantouxtest en serologisch onderzoek op lues hadden beide opnieuw een negatieve uitslag. Met behulp van Drosophila-medium werden uit het neusbiopt Leishmania-parasieten gekweekt. Bij revisie van de met HE gekleurde preparaten van het neusbiopt werden op Leishmania gelijkende micro-organismen gezien. Met PCRrestrictiefragment-lengtepolymorfisme (PCR-RFLP) werd L. braziliensis-complex aangetoond. Na ruim 20 jaar was daarmee bij de patiënt de diagnose mucocutane leishmaniasis te stellen. De patiënt werd opgenomen op de afdeling Infectieziekten en werd gedurende 28 dagen intraveneus behandeld met natriumstibogluconaat. De behandeling werd gedurende enkele dagen stopgezet omdat zich bij patiënt een angststoornis ontwikkelde. De neuroloog vond geen afwijkingen en de behandeling kon na enkele dagen onderbreking suc- lymfocyten histiocytenkernen figuur 2. Histopathologisch beeld in een biopt genomen ter hoogte van de neusseptumperforatie van patiënt A: granulomateuze ontsteking met ophoping van histiocyten, met in het cytoplasma van sommige cellen op Leishmania gelijkende micro-organismen. (HE-kleuring, circa 650 maal vergroot). 2716

3 cesvol worden afgemaakt. De symptomen werden geduid als uiting van neurotoxiciteit van de natriumstibogluconaat. Andere lichte en voorbijgaande bijwerkingen waren leverfunctiestoornissen, exantheem in oksels en knieholten en artralgieën. De controle-ecg s toonden geen afwijkingen. Bij ontslag waren alle bovengenoemde bijwerkingen verdwenen. Een somatostatine-receptorscintigrafie 7 en 48 weken na behandeling lieten een afname, respectievelijk het verdwijnen van de pathologische stapeling in de neusregio zien (zie figuur 3b en 3c). Patiënt werd aangemeld voor een neusseptumcorrectie. a beschouwing b c Leishmaniasis. Leishmaniasis wordt veroorzaakt door een heterogene groep protozoa van het genus Leishmania. Er worden 3 verschillende ziektebeelden onderscheiden: cutane, mucocutane ( espundia ) en viscerale leishmaniasis (kalaazar). Welk ziektebeeld ontstaat, is mede afhankelijk van de species waarmee de patiënt wordt besmet. Zo wordt viscerale leishmaniasis vaak veroorzaakt door L. donovani en mucocutane leishmaniasis door L. braziliensis. Er wordt een onderverdeling gemaakt in parasieten die voorkomen in de Oude Wereld (Europa, Azië en Afrika) en in de Nieuwe (Amerika). Verder is een taxonomische indeling gemaakt (zie hiervoor klikken op TaxBrowser en in het zoekveld invoeren: Leishmania). De vector is een zandvliegje: Phlebotomus of Lutzomyia, respectievelijk in de Oude en de Nieuwe Wereld. Cutane leishmaniasis heeft een licht beloop en zal meestal spontaan verdwijnen. Sommige cutane vormen kunnen echter evolueren naar een chronische mucocutane vorm die kan leiden tot ernstige afwijkingen in het aangezicht. Diagnostiek. Bij klinische aanwijzingen voor mucocutane leishmaniasis moet men nagaan of de patiënt in een land is geweest waar leishmaniasis endemisch is. Vervolgonderzoek bestaat uit het nemen van biopten uit de rand van de afwijking, in gezond weefsel. De biopten moeten worden ingestuurd voor respectievelijk microscopisch onderzoek, kweek en moleculaire diagnostiek. De diagnose kan worden gesteld als parasieten (amastigoten) worden aangetoond in volgens Giemsa gekleurde preparaten; de sensitiviteit daarvan bedraagt 50-70%. Een speciesdiagnose is niet mogelijk aan de hand van de morfologische kenmerken van de parasiet. Bij de chronische (muco)cutane vormen kan vaak geen microscopische diagnose worden gesteld doordat de hoeveelheid parasieten te gering is. 2 3 Bij histologisch onderzoek van HE-preparaten wordt tevens gekeken naar aanwijzingen voor een inflammatoire reactie: eosinofielen, plasmocyten en granulocyten. Granulomateuze veranderingen in de HE-kleuring worden gezien in de biopten van % van de besmette patiënten. Het onderscheiden van de verfiguur 3. Anterieur-posterieure somatostatine-receptorscintigrammen van het hoofd van patiënt A na toediening van 220 MBq 111 In-octreotide i.v.: (a) uitgangsbeeld met pathologische stapeling in de neusregio. Na behandeling met natriumstibogluconaat is er (b) na 7 weken afname van deze pathologische stapeling en (c) na 48 weken geen verhoogde activiteit in de neusregio. 2717

4 schillende soorten Leishmania-parasieten is belangrijk omdat in sommige gebieden meerdere species vóórkomen die een ander klinisch ziektebeeld veroorzaken en een andere behandeling vereisen. Bij een geringe hoeveelheid parasieten kan het weken duren voordat op een klassiek medium volgens Novy-Mac- Neal-Nicolle de kweken positief worden. Het wordt dan ook geadviseerd om deze kweken minstens 4 weken te incuberen. 2 Een andere mogelijkheid is het gebruiken van een Drosophila-medium, zoals bij onze patiënt, waarbij de uitslag al na 14 dagen bekend is. 4 Verder aanvullend onderzoek kan bestaan uit immunologisch onderzoek om antistoffen tegen Leishmania-parasieten of -antigenen aan te tonen. Deze tests zijn echter vooral geschikt voor het aantonen van viscerale leishmaniasis, waarbij vaak een hogere antistoftiter wordt gevonden. 3 5 Een groot nadeel, met name in endemische landen, is dat er geen onderscheid gemaakt kan worden tussen een actieve en een eerder doorgemaakte infectie. 3 5 Een grote vooruitgang in de diagnostiek van leishmaniasis vormt de moleculaire diagnostiek. 6 7 Na amplificatie door middel van PCR kan met aanvullende technieken gedifferentieerd worden tot op speciescomplexniveau. Onderscheid tussen de verschillende soorten Leishmania-parasieten is, zoals eerder vermeld, belangrijk vanuit prognostisch en therapeutisch oogpunt. 6 Vers materiaal geeft bij PCR-analyse de beste opbrengst. Eventueel kan het materiaal worden ingevroren of gefixeerd in formaldehyde. De diagnose van chronische (muco)cutane vormen is moeilijker dan van viscerale vormen door de geringere hoeveelheid parasieten en mogelijk doordat verschillende species niet even gemakkelijk zijn aan te tonen De sensitiviteit en de specificiteit van de PCR-analyse variëren in de literatuur, respectievelijk 60-96% en %. Deze variatie berust mogelijk op inclusie van acute en chronische vormen in de betreffende studies. Bij chronische vormen heeft PCR een veel lagere sensitiviteit, namelijk 45%. In vergelijking met conventionele technieken, met een sensitiviteit van 4,5-27%, betekent dit echter wel een duidelijke vooruitgang. 10 Een recente PCR-analyse van patiënten met cutane leishmaniasis bij wie de diagnose werd gesteld tussen 1990 en 2000 in Nederland toonde een sensitiviteit van 89%. 1 behandeling De therapie van leishmaniasis wordt afgestemd op de aangetroffen species ( species-oriented treatment ). Daarbij bepalen epidemiologische kennis en diagnostische informatie de wijze van behandeling. Cutane leishmaniasis is voor een groot deel zelflimiterend en behoeft vaak geen behandeling. Wel is het van belang om het beloop te controleren en verergering tijdig vast te stellen. Bij de mucocutane vormen wordt wel behandeling geadviseerd om te voorkomen dat progressie optreedt, die gepaard kan gaan met ernstige mutilatie en mogelijk een dodelijke afloop. De behandeling van leishmaniasis bestaat uit pentavalente antimoonpreparaten, amfotericine B of pentamidine. Antimoonpreparaten. De pentavalente antimoonpreparaten natriumstibogluconaat en meglumineantimonaat vormen de standaardtherapie voor mucocutane leishmaniasis. Beide kunnen intramusculair, intraveneus of lokaal worden toegediend en hebben ongeveer dezelfde bijwerkingen. Lichte bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, spierpijn, gewrichtspijn, hoofdpijn en malaise. Ernstiger dosisafhankelijke bijwerkingen zijn leukopenie, agranulocytose, trombopenie, gedragsveranderingen en ritme- en geleidingsveranderingen. De beschreven ecg-veranderingen zijn afvlakken van de T-golf, aspecifieke ST-segmentveranderingen, verlengde QT-tijd en ventriculaire aritmieën. Verder zijn beschreven nierinsufficiëntie, proteïnurie, exantheem, verhoogde amylase- en leverenzymwaarden. 11 Bij toedienen van deze preparaten moet men nauw letten op de leverfunctie, de nierfunctie en het bloedbeeld en moet wekelijks elektrocardiografische controle plaatsvinden. Van de genoemde behandelingen varieert het beschreven effect van 75 tot 95%; dit lijkt vooral afhankelijk van de Leishmania-species die behandeld wordt. Amfotericine B. De tweedekeusbehandeling is amfotericine B in de klassieke vorm, de lipidevorm of de liposomale vorm. Indicaties zijn onvoldoende effectiviteit of ernstige bijwerkingen van antimoonderivaten. Er is een toename in het gebruik van amfotericine B vanwege de stijging van resistentie voor antimoonderivaten en het gunstiger bijwerkingenprofiel van de lipidevorm of de liposomale vorm. Het beschreven succes van deze preparaten in de behandeling van mucocutane leishmaniasis is ongeveer 90%. Amfotericine B-preparaten blijven echter de tweede keus vanwege de hoge kosten en de toxiciteit, die met name bestaat uit infusiegerelateerde problemen en niertoxiciteit. Pentamidine. Pentamidine, parenteraal toegediend, is een volgende behandelingsmogelijkheid. De bijwerkingen van pentamidine zijn vergelijkbaar met die van de antimonen, maar treden veel frequenter op. Meer dan de helft van de patiënten heeft dosisonafhankelijke lokale, infusiegerelateerde of systemische bijwerkingen. 14 Vandaar dat pentamidine pas wordt gegeven als bovenstaande therapieën onvoldoende effectief zijn of hebben geleid tot onaanvaardbare bijwerkingen. Pentamidine zou bovendien vooral in hogere doses, zoals gegeven bij mucocutane leishmaniasis, kunnen leiden tot diabetes mellitus. 12 Een test om genezing aan te tonen bestaat nog niet; hier wordt thans wel onderzoek naar gedaan. Gezien de kans op recidief wordt geadviseerd om minstens 1 jaar te wachten alvorens over te gaan op eventele aangezichtsreconstructie. 2718

5 epicrise Onze patiënt presenteerde zich met een mucocutane leishmaniasis ter hoogte van zijn neusseptum. Anamnestisch was de afwijking ontstaan na correctie van het neustussenschot. Waarschijnlijk was de mucocutane leishmaniasis ontstaan in aansluiting op de cutane leishmaniasis ter plaatse van de linker onderarm. Bij een eerdere analyse werd geen kweek verricht en geen PCR. De licht gestegen titer tegen L. tropica en L. braziliensis werd geduid als kruisreactie. Jaren later presenteerde patiënt zich opnieuw, intussen met een progressief ingezakte neusrug. Uit de kweek, van een neusbiopt, werden Leishmania-parasieten geïsoleerd en met PCR werd het L. braziliensisspeciescomplex aangetoond. Patiënt kreeg adequate behandeling en bij nacontrole waren er geen aanwijzingen meer voor ziekteactiviteit. J.F.Sluiters, parasitoloog, Erasmus MC, verrichte de Leishmania-kweek, J.C.den Hollander, patholoog, Erasmus MC, nam het neusbiopt, dr.b.l.r. Kam, nucleair geneeskundige, Erasmus MC, droeg bij aan de somatostatine-receptorscintigrafie en dr.j.j.verweij, onderzoeker-parasitoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, gaf ondersteuning bij de diagnostiek van leishmaniasis. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 4 Snoek E, Waard-van der Spek F, Hollander J den, Munte K, Sluiters J. Leishmaniasis: een vervelende vakantieherinnering. Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en Venereologie. 2005;15: Vega-Lopez F. Diagnosis of cutaneous leishmaniasis. Curr Opin Infect Dis. 2003;16: Eys GJ van, Schoone GJ, Kroon NC, Ebeling SB. Sequence analysis of small subunit ribosomal RNA genes and its use for detection and identification of Leishmania parasites. Mol Biochem Parasitol. 1992; 51: Tavares CA, Fernandes AP, Melo MN. Molecular diagnosis of leishmaniasis. Expert Rev Mol Diagn. 2003;3: Quinnell RJ, Courtenay O, Davidson S, Garcez L, Lambson B, Ramos P, et al. Detection of Leishmania infantum by PCR, serology and cellular immune response in a cohort study of Brazilian dogs. Parasitology. 2001;122(Pt 3): Faber WR, Oskam L, Gool T van, Kroon NC, Knegt-Junk KJ, Hofwegen H, et al. Value of diagnostic techniques for cutaneous leishmaniasis. J Am Acad Dermatol. 2003;49: Steenwinkel J de, Verweij J, Gyssens I. Diagnostiek van leishmaniasis. Nederlands Tijdschrift voor Medische Microbiologie. 2005;3: Herwaldt BL, Berman JD. Recommendations for treating leishmaniasis with sodiumstibogluconate (Pentostam) and review of pertinent clinical studies. Am J Trop Med Hyg. 1992;46: Blum J, Desjeux P, Schwartz E, Beck B, Hatz C. Treatment of cutaneous leishmaniasis among travellers. J Antimicrob Chemother. 2004;53: Aronson NE, Wortmann GW, Johnson SC, Jackson JE, Gasser jr RA, Magill AJ, et al. Safety and efficacy of intravenous sodium stibogluconate in the treatment of leishmaniasis: recent U.S. military experience. Clin Infect Dis. 1998;27: Sands M, Kron MA, Brown RB. Pentamidine: a review. Rev Infect Dis. 1985;7: Aanvaard op 18 mei 2006 Literatuur 1. Zeegelaar JE, Steketee WH, Thiel PP van, Wetsteyn JC, Kager PA, Faber WR. Changing pattern of imported cutaneous leismaniasis in the Netherlands. Clin Exp Dermatol. 2005;30: Mahboudi F, Abolhassani M, Tehrani SR, Azimi M, Asmar M. Differentiation of old and new world leishmania species at complex and species levels by PCR. Scand J Infect Dis. 2002;34: Singh S, Sivakumar R. Recent advances in the diagnosis of leishmaniasis. J Postgrad Med. 2003;49: Abstract A patient with long-term, unrecognized leishmaniasis. A man from Surinam presented at the Department of Internal Medicine with a perforated septum and progressive collapse of the nose. This condition had existed for 22 years, though earlier analysis had not revealed the cause. Microscopic analysis showed a granulomatous inflammatory reaction, with cultures revealing of Leishmania. The diagnosis was mucocutaneous leishmaniasis and PCR indicated Leishmania braziliensis complex. The patient was treated for mucocutaneous leishmaniasis by a 28-day course of intravenous sodium-stibogluconate therapy. Initially, treatment was stopped briefly due to neurotoxicity, but was recommenced and successfully completed. After treatment the infection parameters returned to normal and the patient was referred for reconstructive nasal surgery. Due to a low parasitic load mucocutaneous leishmaniasis can be difficult to detect, especially in chronic cases. However, the use of molecular techniques has improved both the sensitivity and specificity of detection. The ability to distinguish between different species and sub-species is of prognostic and therapeutic relevance. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: