Viscerale leishmaniasis

Transcriptie

1 Klinische les Viscerale leishmaniasis Niet alleen een tropische ziekte Frans J.C. Cuperus, Peter R. Oosterwijk, Anja Vos, Jasper A. Remijn, Aart van Dobbenburgh en Tanya M. Bisseling Dames en Heren, Hoewel viscerale leishmaniasis door veel artsen als een tropische ziekte wordt beschouwd, mag niet worden vergeten dat zij endemisch is in Zuid-Europa. Dit illustreren wij aan de hand van 2 patiënten bij wie deze parasitaire infectieziekte ontstond na een verblijf in respectievelijk Griekenland en voormalig Joegoslavië. Viscerale leishmaniasis wordt gekenmerkt door koorts, pancytopenie en hepatosplenomegalie. De ziekte kan zich soms pas jaren na een verblijf in een endemisch gebied openbaren. UMC St Radboud, Nijmegen. Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: dr. F.J.C. Cuperus, aios mdl; dr. T.M. Bisseling, mdl-arts. Afd. Interne Geneeskunde-Infectieziekten: drs. A. Vos, aios interne geneeskunde. Isala klinieken, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Zwolle. Drs. P.R. Oosterwijk, anios mdl. Gelre ziekenhuizen, locatie Zutphen en Apeldoorn. Klinisch Chemisch en Hematologisch Laboratorium: dr. J.A. Remijn, klinisch chemicus. Afd. Interne Geneeskunde: dr. A. van Dobbenburgh, internist-hematoloog. Contactpersoon: dr. F.J.C. Cuperus (franscuperus@gmail.com). Patiënt A, een 69-jarige vrouw, werd door de huisarts verwezen naar de polikliniek Maag-, Darm- en Leverziekten vanwege buikpijn en galblaasstenen die bij echografisch onderzoek waren aangetoond. Patiënte had continu last van een zeurende pijn in de rechter bovenbuik. Behalve de buikpijn, die toenam na de maaltijd, had patiënte geen andere klachten. De pijn was een half jaar eerder ontstaan in het Griekse Xylokastro, waar patiënte jaarlijks van maart tot augustus verblijft. Toen de pijn was begonnen had zij gedurende 1 week koorts tot 39 C gehad. Verder was haar medische voorgeschiedenis blanco. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke vrouw met een lichaamstemperatuur van 36,9 C. De rechter bovenbuik was enigszins drukpijnlijk. Aanvullend laboratoriumonderzoek gaf de volgende uitslagen (referentiewaarden tussen haakjes): alkalische fosfatase: 121 IU/l (< 125); ASAT: 107 IU/l (< 45); ALAT: 127 IU/l (< 40); totaal bilirubine: 22 μmol/l (< 17); leukocyten: 2,7 x 10 9 /l (4,0-10,0); en trombocyten: 117 x 10 9 /l ( ). Bij echografisch onderzoek bleek er naast de eerder waargenomen galblaasstenen ook sprake van splenomegalie. Differentiaaldiagnostisch dachten wij aan buikpijn bij symptomatisch galsteenlijden, maar meer nog aan chronisch leverlijden met splenomegalie door portale hypertensie. Wij besloten om tijdens een dagopname een leverbiopt te verrichten. Enkele dagen na het leverbiopt ontwikkelde patiënte echter cyclisch piekende koorts in de avonduren en namen wij haar ter observatie op. Laboratoriumonderzoek toonde ditmaal een verhoogde CRPwaarde en een normocytaire anemie, naast een verergering van bovengenoemde bloedwaarden (tabel). Een thoraxfoto was niet-afwijkend en bij echografisch onderzoek van het abdomen waren geen leverafwijkingen zichtbaar. Histopathologisch onderzoek van het leverbi- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5958 1

2 TABEL Laboratoriumuitslagen van patiënt A en B, bij opname en na 2 maanden follow-up bepaling patiënt A patiënt B referentiewaarde bij opname na 2 maanden bij opname na 2 maanden CRP; mg/l 81 < ,4 < 10 leukocyten; x 10 9 /l 2,6 4,3 0,7 6,4 4,0-10,0 trombocyten; x 10 9 /l Hb; mmol/l 6,5 8,1 4,4 7,6 7,5-10 MCV; fl alkalische fosfatase; IU/l < 125 γ-gt; IU/l < 35 ASAT; IU/l < 45 ALAT; IU/l < 40 totaal bilirubine; µmol/l < 17 opt liet een lymfohistiocytair infiltraat met granulomen zien; het leverweefsel was verder gezond. Differentiaaldiagnostisch kan bij levergranulomen gedacht worden aan auto-immuunaandoeningen als sarcoïdose, infectieziekten als tuberculose, malaria, Q-koorts, brucellose, en leishmaniasis, maligniteiten als een Hodgkin-lymfoom en non-hodgkin-lymfoom, of aan het gebruik van medicamenten, zoals allopurinol en sulfonamiden. 1 Patiënte gebruikte geen medicatie en had geen afwijkingen op de thoraxfoto die passen bij sarcoïdose. De uitslagen van bloed-, urine- en feceskweken waren negatief, evenals die van de Mantoux-test en de hiv-serologie. Vanwege het verblijf in Griekenland, gecombineerd met koorts, pancytopenie, splenomegalie en levergranulomen, overwogen wij de diagnose viscerale leishmaniasis. Hierop besloten wij een beenmergbiopt te verrichten en het leverbiopt opnieuw te laten beoordelen. In zowel het beenmerg- als het leverbiopt werden Leishmania-amastigoten gezien (figuur 1). Het beenmerg toonde geen aanwijzingen voor aanmaakstoornissen. In het Leids Universitair Medisch Centrum lieten wij PCR-diagnostiek doen, aangevuld met DNA-sequencing van heatshock gene 70. Hierbij kwam Leishmania infantum aan het licht. Patiënte werd vervolgens gedurende 5 dagen behandeld met liposomaal amfotericine B 3 mg/kg, waarna de buikpijn en de koortspieken verdwenen. Binnen 2 maanden na ontslag normaliseerden de bloedwaarden (zie tabel). Bij poliklinische controle na 6 maanden was zij nog steeds klachtenvrij. Patiënt B, een 50-jarige vrouw, werd verwezen naar de SEH, omdat zij sinds 3 weken elke dag koortspieken tot 40,5 C had. 3 jaar eerder was patiënte gediagnosticeerd met reumatoïde artritis, waarvoor zij onder andere prednison en methotrexaat gebruikte. Op de SEH vertelde zij tevens last te hebben van buikpijn vooral in epigastrio en links umbilicaal met misselijkheid en braken. Ook had zij sinds 1 dag waterdunne diarree. Patiënte was afkomstig uit voormalig Joegoslavië en woonde al 13 jaar in Nederland. Zij was de afgelopen 5 jaar niet in het buitenland geweest. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke vrouw met een lichaamstemperatuur van 36,9 C. Het abdomen was soepel en niet-geprikkeld, maar drukpijnlijk in epigastrio en links umbilicaal. De lever en de milt waren niet palpabel vanwege adipositas. Er waren geen tekenen van actieve reumatoïde artritis. Laboratoriumonderzoek toonde een pancytopenie en een verhoogde CRP-waarde. Behoudens een verhoogde γ-gt-waarde waren de leverenzymenwaarden niet-afwijkend (zie tabel). Wij namen patiënte op met de werkdiagnose pancytopenie door methotrexaatgebruik en koorts zonder bekend focus. Na afname van bloed-, urine en feceskweken besloten wij patiënte vanwege de ernstige leukopenie empirisch te behandelen met antibiotica (ceftriaxon i.v. en metronidazol p.o.) en antimycotica (fluconazol i.v.). Wij stopten het methotrexaatgebruik en schreven folinezuur voor ter coupering. Ook gaven wij patiënte 2 maal een erytrocytenconcentraat vanwege normocytaire anemie. Desondanks bleven de buikpijn, de koortspieken tot 39,5 C en de pancytopenie bestaan. De uitslagen van de kweken waren negatief, evenals die van de Mantoux-test en de hiv-serologie. Een CT-scan van de thorax en het abdomen liet vergroting van lever en milt zien. Vanwege de 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5958

3 amastigoot FIGUUR 1 Histopathologische coupe van het leverbiopt van patiënt A waarin Leishmania-amastigoten als insluitsels zichtbaar zijn in de macrofagen (HE-kleuring; microscopische vergroting: 400x). amastigoot FIGUUR 2 Beenmergaspiraat van patiënt B waarin Leishmania-amastigoten als insluitsels zichtbaar zijn in de monocyten (May-Grünwald-Giemsa-kleuring; microscopische vergroting: 1000x). NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5958 3

4 Beschouwing FIGUUR 3 Het verspreidingsgebied van Leishmania infantum in Europa (donkergrijs: endemisch gebied; wit: gebied waar L. infantum sporadisch voorkomt; en lichtgrijs: gebied waar L. infantum niet voorkomt). Ook L. tropica kan in Zuidoost Europa voorkomen, met name in voormalig Joegoslavië, Griekenland en Turkije. In Europa is L. tropica de verwekker van cutane leishmaniasis. 4 persisterende pancytopenie achtten wij toxiciteit van de methotrexaat minder waarschijnlijk en vermoedden wij een oorzaak gelegen in het beenmerg, zoals acute leukemie, een lymfoom of myelodysplasie. Op dag 8 van de opname besloten wij een handmatige leukocytendifferentiatie en een beenmergaspiraat te verrichten. Bij de leukocytendifferentiatie werden insluitsels in 1 segmentkernige granulocyt aangetroffen, die later geduid konden worden als Leishmania-amastigoten. In het beenmergaspiraat bleken vrijwel alle monocyten insluitsels met Leishmaniaamastigoten te bevatten (figuur 2). Het beenmerg toonde verder geen aanmaakstoornissen. PCR-diagnostiek toonde aan dat het L. infantum betrof. Hierop werd patiënte 5 dagen behandeld met liposomaal amfotericine B (3 mg/kg), waarop de buikpijnklachten verdwenen. Ook namen de koortspieken af en was patiënte binnen 2 dagen koortsvrij, waarop zij aansluitend aan de behandeling kon worden ontslagen. Bij poliklinische controle 2 maanden later was de pancytopenie niet meer aanwezig en bleek patiënte nog steeds klachtenvrij (zie tabel). Verwekker en endemische gebieden Leishmaniasis wordt veroorzaakt door de eencellige Leishmania-parasiet en komt voor in de tropen, de subtropen en delen van Zuid-Europa (figuur 3). 2 De parasiet wordt verspreid via zandvliegen en kan een infectie van de huid (cutane leishmaniasis), het slijmvlies (mucocutane leishmaniasis), of de inwendige organen (viscerale leishmaniasis) veroorzaken. 2,3 Er zijn wereldwijd meer dan 20 Leishmania-species die pathogeen zijn voor de mens; de betreffende soort beïnvloedt het ziektebeloop en de uitingsvorm van de ziekte (cutaan, mucocutaan of visceraal). 2,4,5 In Zuid-Europa komt cutane leishmaniasis voor door besmetting met L. tropica of L. infantum, en viscerale leishmaniasis door L. infantum-besmetting. L. infantum veroorzaakt viscerale leishmaniasis door zich via het mononucleair fagocytensysteem te nestelen in de macrofagen van de lever, de milt, het beenmerg en de lymfeklieren (figuur 4). Dit verzwakt het afweersysteem zodanig dat patiënten zonder behandeling kunnen overlijden aan secundaire infecties. 6 Viscerale leishmaniasis komt in Nederland zelden voor, naar schatting zo n 5-10 maal per jaar. 5 Verreweg het grootste aantal ziektegevallen (> 90%) wordt gezien in Bangladesh, India, Nepal, Sudan, Ethiopië en Brazilië. 2 Toch mag niet worden vergeten dat viscerale en cutane leishmaniasis endemisch zijn in Zuid-Europa, met name in landen rond de Middellandse Zee (zie figuur 3). Deze ziekten moeten dus ook overwogen worden bij patiënten die nooit de tropen of de subtropen hebben bezocht. 4 Symptomen en diagnostiek Het merendeel (98%) van de patiënten die in Europa een L. infantum-infectie oplopen, ervaart geen klachten. 5,7 Als er toch sprake is van een symptomatisch beloop, kenmerkt zich dit meestal door koorts, malaise en gewichtsverlies. Omdat de parasiet na besmetting langdurig in macrofagen aanwezig kan blijven, kan een asymptomatische infectie zich na jaren klinisch manifesteren wanneer de cellulaire immuniteit verminderd is door bijvoorbeeld een co-infectie met hiv of door medicatiegebruik. 5,6 Bij een verminderde immuniteit is bovendien het beloop van de ziekte vaak ernstiger. 5 Patiënt B bleek al jarenlang drager te zijn van L. infantum en kwam met koorts en een diepe leukopenie op de SEH. Dit ziektebeloop zou kunnen passen bij een activatie van asymptomatische viscerale leishmaniasis door prednison- en methotrexaatgebruik. Het ziektebeloop van patiënt A zij was immuuncompetent was naar verhouding minder ernstig. Bij het lichamelijk onderzoek kan er sprake zijn van vergrote lever en milt. Dit wordt net als de levergranulomen 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5958

5 bij patiënt A veroorzaakt door het binnendringen van de Leishmania-parasiet in de macrofagen van het mononucleair fagocytensysteem. Hepatosplenomegalie veroorzaakt kapseldruk en dit verklaart waarschijnlijk de buikpijn van beide patiënten. 2 Het laboratoriumonderzoek laat meestal een pancytopenie zien, die veroorzaakt wordt door beenmergsuppressie, hemolyse, en sekwestratie van bloedcellen in de milt. Ook zijn de concentraties van transaminasen (ASAT en ALAT) en bilirubine regelmatig verhoogd. Door stimulatie van het immuunsysteem kunnen soms auto-antistoffen in het bloed worden aangetoond, zonder dat er sprake is van een autoimmuunziekte. 8 De diagnose kan definitief worden gesteld door de Leishmania-parasiet microscopisch te visualiseren in de aangedane weefsels. 2 De parasiet kan aanvankelijk worden gemist, zoals bij patiënt A het geval was. Mede gezien de zeldzaamheid van het ziektebeeld is daarom een duidelijke vraagstelling bij histopathologisch onderzoek van groot belang. Bij microscopisch onderzoek van het bloed van patiënt B werd de parasiet aangetroffen in 1 segmentkernige granulocyt. Dit onderzoek kent echter een lagere sensitiviteit dan weefselonderzoek en wordt dan ook niet aangeraden. Een beenmergbiopt is relatief veilig en kan goed gebruikt worden voor het visualiseren van de parasiet. Dit kan uitstekend gecombineerd worden met PCR-diagnostiek. PCR-diagnostiek is tevens een sensitieve en specifieke methode om de parasiet in het bloed aan te tonen. PCR-diagnostiek van het bloed is routinematig beschikbaar in meerdere Nederlandse instituten en kan eventueel nog vóór het beenmergonderzoek worden uitgevoerd. 2,5,9 Behandeling Patiënten met viscerale leishmaniasis kunnen behandeld worden met amfotericine B, pentavalente antimoonpreparaten, paromomycine of miltefosine. Liposomaal amfotericine B en miltefosine zijn de 2 meest gebruikte middelen vanwege hun gunstige bijwerkingen- en effectiviteitsprofiel. 5,10 Daarnaast moeten patiënten maximaal ondersteund worden op het gebied van voeding en eventuele anemie, hemorragische complicaties en concomitante infecties. 2 Dames en Heren, viscerale leishmaniasis is endemisch in grote delen van Zuid-Europa. Het is dus van belang om de reisanamnese niet te beperken tot de tropen en de subtropen. De ziekte kenmerkt zich door koorts, pancyt- FIGUUR 4 De levenscyclus van Leishmania infantum (aangepast van: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5958 5

6 Leerpunten Viscerale leishmaniasis is een potentieel dodelijke parasitaire infectieziekte die endemisch is in grote delen van Zuid-Europa; daarom is het van belang om de reisanamnese niet te beperken tot de tropen en de subtropen. De ziekte wordt in Europa veroorzaakt door Leishmania infantum en verloopt vaak asymptomatisch. Omdat de parasiet na besmetting langdurig in macrofagen aanwezig kan blijven, kan een asymptomatische infectie zich na jaren klinisch manifesteren wanneer de cellulaire immuniteit verminderd is. Mits tijdig onderkend, kan de ziekte uitstekend worden behandeld met liposomaal amfotericine B of miltefosine. tijdig onderkend, kan deze potentieel dodelijke infectieziekte uitstekend worden behandeld met liposomaal amfotericine B of miltefosine. De eerste twee auteurs droegen evenveel bij aan dit artikel. Agnes Hulleman-Vonk, klinisch-chemisch analist (Klinisch Chemisch en Hematologisch Laboratorium, Gelre ziekenhuizen), verleende laboratoriumanalytische ondersteuning en dr. G. Blaauw, arts-microbioloog (Laboratorium voor Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Gelre ziekenhuizen), gaf advies op microbiologisch vlak. Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 6 juni 2013 openie en hepatosplenomegalie. Een infectie kan zich soms pas na jaren manifesteren en deze verloopt vaak ernstiger bij immuungecompromitteerde patiënten. Mits Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5958 > Kijk ook op Literatuur 1 Lamps LW. Hepatic granulomas, with an emphasis on infectious causes. Adv Anat Pathol. 2008;15: Chappuis F, Sundar S, Hailu A, et al. Visceral leishmaniasis: what are the needs for diagnosis, treatment and control? Nat Rev Microbiol. 2007;5: Rabelink NM, de Steenwinkel JE, van Biezen P, van Daele PL, Gyssens IC. Een patiënt met jarenlang niet onderkende mucocutane leishmaniasis. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Ready PD. Leishmaniasis emergence in Europe. Euro Surveill. 2010;15: LCI-richtlijn Leishmaniasis. Bilthoven: RIVM; Fernández-Guerrero ML, Robles P, Rivas P, Mójer F, Muñíz G, de Górgolas M. Visceral leishmaniasis in immunocompromised patients with and without AIDS: a comparison of clinical features and prognosis. Acta Trop. 2004;90: Moral L, Rubio EM, Moya M. A leishmanin skin test survey in the human population of l Alacantí region (Spain): implications for the epidemiology of Leishmania infantum infection in southern Europe. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2002;96: Van Vliet MJ, Veeken H, Hart W, Tamminga RY. Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een jongetje met koorts, pancytopenie en een grote milt. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Cota GF, de Sousa MR, Demarqui FN, Rabello A. The diagnostic accuracy of serologic and molecular methods for detecting visceral leishmaniasis in HIV infected patients: meta-analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6:e Dorlo TPC, Balasegaram M, Beijnen JH, de Vries PJ. Miltefosine: a review of its pharmacology and therapeutic efficacy in the treatment of leishmaniasis. J Antimicrob Chemother. 2012;67: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5958