Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een jongetje met koorts, pancytopenie en een grote milt

Transcriptie

1 1. Het gaat hier om een voorheen gezond, 5-jarig jongetje van Nederlandse komaf. Patiënt heeft een lichte microcytaire anemie, een trombopenie en een grote milt na een infectieus beeld, waarbij de IgG-concentratie in het bloed licht verhoogd is. Daarbij is hij nu niet acuut ziek. De ziekte is mogelijk begonnen na een infectie die geduid is als roodvonk. De vraag is of patiënt werkelijk roodvonk had. Is er specifiek serologisch onderzoek gedaan? Na die ziekteepisode blijft patiënt in niet-optimale conditie. De opvallendste bevinding bij deze goed geproportioneerde jongen is de grote milt. De eerste gedachte bij de verwijzing gaat uit naar een oncologische aandoening, maar deze diagnose ligt op de kinderleeftijd toch niet het meest voor de hand. Wel is het zinvol om deze bevinding centraal te zetten in de differentiële diagnose; die luidt: sekwestratie van rode cellen (hereditaire sferocytose, hemolytische anemie); proliferatie bij ontsteking of infectie (lupus erythematodes disseminatus (SLE), reumatische endocarditis); maligniteit van het bloed; vetstapelingsziekte; congenitale afwijking of trauma van de milt. Het oriënterend aanvullend bloedonderzoek is derhalve van groot belang. Daarbij vallen in het bijzonder de lichte anemie en het licht verlaagde aantal trombocyten op. Het aantal leukocyten is niet-afwijkend en er zijn geen differentiatieafwijkingen, hetgeen een maligniteit niet uitsluit, maar wel een reden is om deze niet boven in de differentiële diagnose te zetten. De jongen is van Nederlandse origine en daardoor is er weinig kans op congenitale hemolytische ziekten, maar een verworven hemolytische anemie blijft wel mogelijk. Echter, veelal is het aantal reticulocyten dan sterk verhoogd. Een chronische ontsteking is mijns inziens het waarschijnlijkst, mede gezien het begin van de klachten een halfjaar terug. Ook een systeemziekte moet hoog in de differenvoor de praktijk Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een jongetje met koorts, pancytopenie en een grote milt M.J.van Vliet, H.Veeken, W.Hart en R.Y.J.Tamminga Opzet van dit artikel. De ziektegeschiedenis wordt beschreven zoals die zich in de praktijk heeft voorgedaan. Daarbij is het commentaar van de ervaren clinicus, die niet betrokken was bij de behandeling van de patiënt, onveranderd weergegeven. Het gaat om de didactische waarde van de praktijksituatie. ziektegeschiedenis Patiënt A, een 5-jarig Nederlands jongetje, kwam in een regionaal ziekenhuis met malaise, progressieve vermoeidheid en perioden van verhoogde temperatuur rond 38,5 C. Een halfjaar tevoren had hij soortgelijke klachten gehad, die toen bleken te berusten op roodvonk. De huidige klachten waren 3 maanden geleden ontstaan na een vakantie in Noord-Italië. In deze vakantie had patiënt een week koorts gehad tot 40 C, zonder duidelijke oorzaak. Bij het thans verrichte lichamelijk onderzoek werd geen focus voor de koorts gevonden. Het laboratoriumonderzoek had afwijkende uitslagen. Gezien deze onderzoeksresultaten en de aard van de klachten werd patiënt doorverwezen naar de afdeling Kinderoncologie van een academisch ziekenhuis; men vermoedde dat hij leukemie of aplastische anemie had. Bij lichamelijk onderzoek werd een moe, hangerig jongetje gezien met een lengte van 117,5 cm (0 SD) en een gewicht van 21,5 kg (0 SD). De milt was 4 cm palpabel onder de ribbenboog. Verder lichamelijk onderzoek leverde geen bijzonderheden op; er was geen hepatomegalie of lymfadenopathie. Laboratoriumonderzoek toonde een anemie en trombopenie, alsmede een verhoogde bezinking (tabel 1). Universitair Medisch Centrum Groningen, Beatrix Kinderkliniek, Postbus , 9700 RB Groningen. Hr.M.J.van Vliet, assistent-geneeskundige; hr.dr.r.y.j.tamminga, kinderarts. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, Amsterdam. Hr.dr.H.Veeken, huisarts en uitvoerend hoofdredacteur. Hr.dr.W.Hart, internist n.p., Naarden. Correspondentieadres: hr.dr.r.y.j.tamminga (r.y.j.tamminga@bkk.umcg.nl). vragen aan de ervaren clinicus (kinderarts) 1. Wat is uw differentiële diagnose? 2. Ziet u nog een verband met de roodvonk? 3. Welk aanvullend onderzoek zou u willen afspreken? 4. Hoe dient het verdere beleid eruit te zien? antwoorden van de kinderarts 1662 Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(30)

2 tabel 1. Laboratoriumuitslagen van patiënt A bij de initiële presentatie en vóór splenectomie initiële preoperatief referentiewaarden presentatie hemoglobine 5,3 4,8 6,6-9,3 mmol/l hematocriet 0,26 0,25 0,34-0,45 leukocyten 4,5 2,4 4,0-10, /l differentiatie neutrofielen 1,58 0,24 1,5-8, /l lymfocyten 2,61 1,87 2,0-8, /l monocyten 0,27 0,24 0,15-0, /l trombocyten /l reticulocyten MCV 74,4 65, fl BSE mm/1e h CRP 14 < 3 < 10 mg/l albumine g/l ASAT < 51 U/l ALAT < 39 U/l AF < 425 U/l γgt < 17 U/l LDH < 765 U/l IgG 22,9 60, g/l MCV = mean corpuscular volume ; CRP = C-reactieve proteïne; ASAT = aspartaataminotransferase; ALAT = alanineaminotransferase; AF = alkalische fosfatase; γgt = γ-glutamyltransferase; LDH = lactaatdehydrogenase. tiële diagnose blijven staan. De andere beelden bij een miltvergroting zijn voor mij minder waarschijnlijk. Mijn uiteindelijke differentiële diagnose bij deze patiënt bestaat derhalve uit 4 mogelijkheden: persisterende virale infectie; systeemziekte; maligniteit; hemolytische ziekte. 2. Een duidelijk verband met de roodvonk in het verleden zie ik niet. 3. Als aanvullend onderzoek zou ik een uitstrijkje van de rode bloedcellen kiezen. Verder zou ik enkele virale titers bepalen; ik zou de patiënt testen op bijvoorbeeld epsteinbarrvirus (EBV) als verwekker van mononucleosis infectiosa, op Cytomegalovirus (CMV) en op hepatitis. Tevens zou ik de antistreptolysinetiter bepalen om roodvonk uit te sluiten. 4. Mijn verdere beleid zou bestaan uit het rustig uitwerken van de differentiële diagnose. Op dit moment lijkt er geen noodzaak tot spoedmaatregelen. Evenmin is er een acute opname-indicatie, tenzij het bloeduitstrijkje iets oplevert. vervolg van de ziektegeschiedenis Om eventuele leukemie of aplastische anemie aan te tonen dan wel uit te sluiten werd een cristabiopsie verricht. In het beenmerg werden een normale celrijkdom en aanwezigheid van alle celreeksen gezien, zonder een overmaat aan blasten (figuur 1). Gezien de leeftijd van patiënt en de bevindingen bij lichamelijk en aanvullend onderzoek werd nu gedacht aan een infectie of een auto-immuunziekte. Tests op antistoffen tegen EBV, CMV, Hepatitis B- en Hepatitis C-virus hadden een negatieve uitslag. Wel waren de uitslagen van tests op IgG- en IgM-antistoffen tegen Parvovirus positief. Een recent doorgemaakte Parvovirus-infectie leek het ziektebeeld echter niet volledig te kunnen verklaren. Aangezien patiëntje niet recent in Afrika, Azië of Zuid-Amerika was geweest, werden de als subtropisch beschouwde infecties van de lijst in tabel 2 niet waarschijnlijk geacht. Bij uitgebreide immunologische diagnostiek werden diverse autoantistoffen gevonden, passend bij een autoimmuunziekte: de titer van antinucleaire antistoffen (ANA) was positief (> 1:640), evenals de uitslag voor reumafactor IgM (110 U/ml). Bepalingen van antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (ANCA) en antistoffen tegen extraheerbare kernantigenen (anti-ena) hadden een negatieve uitslag. De coombs-igg-test had een zwak positieve uitkomst; antistoffen tegen neutrofiele granulocyten werden niet aangetoond en de uitslag van de test op antistoffen tegen trombocyten was dubieus positief. Tevens werden een verhoogde IgG-concentratie en een lage IgG-antipneumokokkentiter gevonden. Op grond van de onbegrepen splenomegalie in samen- figuur 1. Giemsakleuring van een cristabiopt van patiënt A met daarin niet-afwijkende celrijkdom en aanwezigheid van alle celreeksen zonder een overmaat aan blasten (circa 625 maal vergroot). Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(30) 1663

3 tabel 2. Differentiële diagnose van hepatosplenomegalie, koorts en algehele malaise infectie malaria* schistosomiasis* trypanosomiasis* leishmaniasis* miliaire tuberculose brucellose amoebiasis* Parvovirus-infectie epstein-barrvirusinfectie Cytomegalovirus-infectie hepatitis B hepatitis C hemato-/oncologische ziekte leukemie lymfoom myelodysplastisch syndroom histiocytose aplastische anemie gastro-intestinale ziekte levercirrose leverfibrose immunologische/auto-inflammatoire ziekte gemengde bindweefselziekte systemische juveniele idiopathische artritis auto-immuun lymfoproliferatief syndroom metabole ziekte cytoplasmatische glycogeenstapelingsziekte lysosomale stapelingsziekte *Als subtropische ziekte beschouwd. hang met de onvoldoende bescherming tegen pneumokokken die uit de lage IgG-antipneumokokkentiter bleek, kreeg patiënt eenmalig een boostervaccinatie tegen pneumokokken. Gezien de gedane bevindingen, in combinatie met de telling van relatief veel lymfocyten bij de leukocytendifferentiatie, werd gedacht aan het auto-immuun lymfoproliferatief syndroom. Dit zou worden veroorzaakt door een stoornis in de apoptose van lymfocyten, meestal ten gevolge van een mutatie in het Fas-gen, dat een belangrijke rol speelt in de apoptose. Bij aanvullend onderzoek werd echter een normale expressie van het Fas-gen gezien, hetgeen de aanwezigheid van het auto-immuun lymfoproliferatief syndroom zeer onwaarschijnlijk maakte. De uiteindelijke werkdiagnose luidde immunologisch ziektebeeld met hematologische gevolgen e.c.i.. Er werd besloten tot een expectatief beleid. vragen aan de kinderarts 5. Wat is nu uw differentiële diagnose? 6. Welk aanvullend onderzoek zou u willen voorstellen? 7. Hoe zou uw beleid er nu uitzien? antwoorden van de kinderarts 5. Door het beenmergonderzoek is de differentiële diagnose een stuk ingeperkt. Inderdaad wordt er geen maligniteit gevonden, maar de sprong naar het auto-immuun lymfoproliferatief syndroom vind ik wat voorbarig. Er zijn immers geen lymfomen bij patiënt ontdekt, maar er is ook nog niet speciaal naar gezocht. Op basis van het begin van de ziektegeschiedenis zou aplasie na een Parvovirus-infectie hoog in de differentiële diagnose staan, ware het niet dat in het beenmerg geen aplasie werd gevonden. De auto-immuundiagnostiek biedt de meeste aanknopingspunten en een auto-immuunziekte lijkt mij derhalve het waarschijnlijkst. Het kan nog steeds om SLE gaan, hoewel de anti-ena-bepaling ons in de steek laat. Wel zou ik geïnformeerd willen worden over het verdere klinische beloop bij deze jongen: hoe is het koortsverloop, is er gewichtsverlies? 6. Ik zou een aanvullende CT-scan laten maken en verder onderzoek naar SLE laten verrichten. Een CD95-bepaling op T-cellen zou een apoptosedefect kunnen aantonen. 7. Ook nu zou ik nog steeds een expectatief beleid willen voeren. vervolg van de ziektegeschiedenis Toen na enkele maanden nog geen verbetering was opgetreden, de klachten van vermoeidheid ernstiger werden en bij lichamelijk onderzoek bleek dat de milt toenam in grootte, werd besloten om te beginnen met immuunmodulerende therapie in de vorm van intraveneus toegediende immuunglobulinen. Omdat deze behandeling niet hielp en zelfs bleek te leiden tot een verdere toename van de IgG-concentratie in het bloed, werd ermee gestopt. Vervolgens werd begonnen met prednisolon in een dosering van 2 mg/kg/ dag per os gedurende 1 week, welke behandeling daarna in 6 maanden langzaam werd afgebouwd. Ook deze therapie had geen resultaat. Inmiddels bleek bij echografie van het abdomen dat de lever en de milt beide een diameter van 19 cm hadden (figuur 2) en elkaar raakten. Omdat de omvang van de milt grote mechanische bezwaren opleverde en de oorzaak leek van een afnemende eetlust en toenemende obstipatie van de patiënt, werd anderhalf jaar na het begin van de klachten besloten tot een diagnostische en tevens therapeutische miltextirpatie. vragen aan de kinderarts 8. Wat is nu uw differentiële diagnose? 9. Bent u het eens met het voorgestelde beleid? 10. Wat zou u gedaan hebben in deze situatie? 1664 Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(30)

4 lever milt Leishmaniasis wordt veroorzaakt door de parasiet Leishmania, die door een geïnfecteerde zandvlieg wordt overfiguur 2. Echogram van de bovenbuik van patiënt A, waarop de sterk vergrote milt en lever zichtbaar zijn. antwoorden van de kinderarts 8. Er is een miltextirpatie verricht op mechanische gronden zonder dat er een diagnose is gesteld; kennelijk werd deze ingreep noodzakelijk geacht. Toch waren er geen aanwijzingen voor een manifeste fagocytose of een maligniteit. Het klinisch beeld past nog steeds bij een auto-immuunziekte, maar gegevens over het T- en B-celonderzoek ontbreken; die had men naar mijn mening moeten verkrijgen voordat de ingreep werd verricht. Als belangrijkste diagnosen resteren histiocytose en SLE. Ook het auto-immuun lymfoproliferatief syndroom blijft mogelijk, hoewel er geen lymfomen zijn gevonden. 9 en 10. Er zal bij deze patiënt uiteindelijk toch wel gekozen moeten worden voor immuunsuppressieve therapie. De milt moest er misschien wel uit vanwege de mechanische bezwaren, maar ik mis de verdere immunologische diagnostiek. Wel is de pneumokokkenvaccinatie gegeven. Ik vraag me af of patiënt nog andere symptomen gehad heeft, zoals eczeem of een groeistoornis. Voor het vellen van een oordeel over het gevoerde beleid baseer ik mij op de uitgebreide differentiële diagnose van een sterk vergrote milt. Deze staat in tabel 3. Van die rij vallen de diagnosen 1, 2, 3, 7, 8, 9 en 10 af. Over familiaire aandoeningen heb ik geen gegevens gekregen, dus de ziekte van patiënt zal niet familiair zijn. Dat men is begonnen met immuunsuppressie en gammaglobulinetherapie zonder duidelijke diagnose doet vermoeden dat er goed immunologisch onderzoek is verricht, maar dat het resultaat negatief was. Daarom mag gesteld worden dat er lang genoeg is afgewacht; het lijkt gerechtvaardigd dat men uiteindelijk tot miltextirpatie is overgegaan. Niet alleen is patiënt hiermee verlost van de mechanische klachten, maar ook is er mijns inziens een reële kans dat histopathologisch onderzoek van de milt de uiteindelijke diagnose zal opleveren. epicrise De operatie verliep zonder complicaties. Bij histologisch onderzoek van de milt werden amastigoten dat wil zeggen rijpe, volwassen levensvormen van Leishmania in macrofagen gezien (figuur 3). De uiteindelijke diagnose luidde daarom viscerale leishmaniasis. Bij revisie van het eerder genomen cristabiopt werden nu eveneens amastigoten waargenomen (figuur 4). De diagnose werd bevestigd middels een polymerasekettingreactie. Patiënt werd behandeld met intraveneus toegediend liposomaal amfotericine B. Bij de controleafspraak 6 maanden na deze behandeling bleken de klachten sterk te zijn afgenomen; de hepatomegalie was verdwenen en het bloedbeeld was genormaliseerd. beschouwing tabel 3. Uitgebreide differentiële diagnose van een sterk vergrote milt 1. leukemie (lymfoïde of myeloïde, meestal chronisch) 2. thalassaemia major 3. lymfoom 4. langerhanscel-histiocytose 5. auto-immuun lymfoproliferatief syndroom 6. ziekte van Castleman 7. ziekte van Gaucher 8. aids met infectie door Mycobacterium avium-complex 9. viscerale leishmaniasis (kala-azar) 10. hyperreactief splenomegaliesyndroom bij malaria 11. hemofagocytaire lymfohistiocytose of familiaire erytrofagocytaire lymfohistiocytose Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(30) 1665

5 amastigoten in macrofaag gebracht op de mens. 1-3 De levenscyclus van Leishmania is ge tekend in figuur 5. Afhankelijk van de soort Leishmaniaparasiet en de immuunrespons van de patiënt zijn er 3 verschijningsvormen van leishmaniasis: (a) de cutane, (b) de mucocutane en (c) de viscerale vorm, ook wel kala-azar geheten. De wereldwijde incidentie van leishmaniasis wordt geschat op 2 miljoen gevallen per jaar; in van die gevallen gaat het om de viscerale vorm. 4 De verwekker in Zuid- Europa is Leishmania infantum, die de mens in het bijzonder kinderen jonger dan 10 jaar incidenteel als gastheer gebruikt Het natuurlijke reservoir voor L. infantum zijn hondachtigen, met name de gewone huishond. De ziekte wordt in het klassieke geval gekenmerkt door cachexie, koorts, hepato- en splenomegalie, anemie, trombopenie, leukopenie, neutro- en eosinopenie, alsmede een relatieve lymfocytose of monocytose. Hypergammaglobulinemie en hypoalbuminemie behoren ook bij de klassieke kala-azar. De hypergammaglobulinemie ontstaat door een polyklonale B-celactivatie. 1 Gedurende het beloop van de ziekte doet zich bij veel patiënten een bacteriële superinfectie voor. 7 De diagnostiek van leishmaniasis berust op het aantonen van de parasiet. Dit kan door middel van een weefselaspiraat uit de milt, het beenmerg of een lymfeklier of middels een kweek. Serologisch onderzoek is minder invasief, maar daarmee kan men geen onderscheid maken tussen een nieuwe of een reeds eerder doorgemaakte infectie. 8 Het medicament van eerste keuze is in veel derdewereldlanden een antimoon bevattend preparaat. Nieuwe liposomale vorfiguur 3. Miltpreparaat van patiënt A met duidelijk zichtbare amastigoten van Leishmania (HE-kleuring; circa 850 maal vergroot). amastigoten figuur 4. Het preparaat uit figuur 1, waarin retrospectief duidelijk amastigoten van Leishmania zichtbaar zijn (giemsakleuring; circa 750 maal vergroot) Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(30)

6 zandvlieg macrofaag promastigoten amastigoten figuur 5. Levenscyclus van Leishmania (zie ook men van amfotericine B zijn zeer werkzaam en minder toxisch, maar wel duur. 9 Preventie bestaat uit bestrijding van de vector (met insecticiden), het verkleinen van het dierlijke reservoir van Leishmania en het gebruik van klamboes en bedekkende kleding Leerpunten van deze casus. Uit deze casus kan men het volgende leren: Ook in Zuid-Europa kan men leishmaniasis oplopen. De ziekte komt voor rond de hele Middellandse Zee, ook aan de kust van Frankrijk, Italië, Portugal en Spanje. 3 4 Ten onrechte wordt bij reizigers en vakantiegangers die deze gebieden bezocht hebben geen rekening gehouden met de mogelijkheid van deze aandoening. De meeste artsen beschouwen leishmaniasis als een ziekte die alleen voorkomt in verre, arme landen. Er kan een breed scala aan autoantistoffen aantoonbaar zijn als gevolg van stimulatie van het immuunsysteem door een infectie met Leishmania of een andere verwekker, zonder dat er sprake is van een auto-immune aandoening. Als men niet voor honderd procent zeker is van de diagnose, dient men zeer voorzichtig te zijn met immuunsuppressieve therapie. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 27 maart 2006 Literatuur 1 Herwaldt BL. Leishmaniasis. Lancet. 1999;354: Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaller MA. Blood and tissue protozoa. In: Medical microbiology. St Louis: Mosby; p Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(30) 1667

7 3 Pinelli E, Kortbeek LM. Leishmaniasis bij mensen en honden, niet alleen een tropische ziekte. RIVM Infectieziektenbulletin. 2000;11: Russo G. Leishmaniasis also occurs in Mediterranean countries. BMJ. 2003;326: Guerin PJ, Olliaro P, Sundar S, Boelaert M, Croft SL, Desjeux P, et al. Visceral leishmaniasis: current status of control, diagnosis, and treatment, and a proposed research and development agenda. Lancet Infect Dis. 2002;2: Jeronimo SM, Oliveira RM, Mackay S, Costa RM, Sweet J, Nascimento ET, et al. An urban outbreak of visceral leishmaniasis in Natal, Brazil. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1994;88: Andrade TM, Carvalho EM, Rocha H. Bacterial infections in patients with visceral leishmaniasis. J Infect Dis. 1990;162: Davies CR, Kaye P, Croft SL, Sundar S. Leishmaniasis: new approaches to disease control. BMJ. 2003;326: Davidson RN. Practical guide for the treatment of leishmaniasis. Drugs. 1998;56: Roberts LJ, Handman E, Foote SJ. Science, medicine, and the future: Leishmaniasis. BMJ. 2000;321: Abstract Clinical reasoning and decision-making in practice. A young boy with fever, pancytopenia and an enlarged spleen. A 5-year-old boy presented with fever and fatigue after a holiday in northern Italy. On physical examination a marked splenomegaly was found. Laboratory investigations showed a pancytopenia as well as several markers suggesting an autoimmune disease. The splenomegaly and pancytopenia continued to progress despite treatment with prednisolone and intravenous immunoglobulins. One and a half years after presentation, the spleen had grown to such an extent that it was causing mechanical problems. Splenectomy was performed for diagnostic and therapeutic purposes. Histological investigation of the spleen showed amastigotes of Leishmania. PCR confirmed the diagnosis visceral leishmaniasis. Leishmaniasis is too often considered to be a tropical disease only. In recent years it has frequently been seen in southern European countries around the Mediterranean Sea. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(30)