Radiotherapie bij oligometastasen

Transcriptie

1 2 Radiotherapie bij oligometastasen Radiotherapy for oligometastases drs. G. Griffioen 1, dr. M. Dahele 2, dr. C. Haasbeek 2 en prof. dr. B. Slotman 3 Samenvatting De radicale behandeling van beperkt volume oligogemetastaseerde kanker door middel van hoge dosis radiotherapie kan leiden tot een grote kans op lokale controle. Niet-gerandomiseerde studies suggereren dat deze behandeling bij een deel van de patiënten ook is geassocieerd met een langdurige overleving. In afwachting van de resultaten van de spaarzame gerandomiseerde studies op dit gebied, stellen wij een pragmatische aanpak bij deze patiëntengroep voor. Deze is gebaseerd op multidisciplinaire evaluatie en discussie met de patiënt over het beperkte bewijs en eventuele alternatieve opties, de mogelijke winst, de onzekerheid over het effect op de levensverwachting en de mogelijke bijwerkingen van de behandeling. (Ned Tijdschr Oncol 2014;11:51-8) Summary The radical treatment of limited volume oligometastasized cancer with high doses of radiotherapy can achieve a high probability of local control. Non-randomized studies suggest that in some patients this treatment strategy is associated with promising survival. In the absence of randomized studies, we present a pragmatic approach for this patient group. This is based on multidisciplinary evaluation and discussion with the patient of the limited evidence and alternative options, possible benefits, uncertainty about the effect on prognosis, and toxicity of the treatment. Inleiding en definitie van oligometastasen De behandeling van patiënten met oligometastasen is een opkomend, snel evoluerend en controversieel onderwerp in de dagelijks oncologische praktijk. Het begrip oligometastasen werd voor het eerst als apart ziektestadium van kanker benoemd door Hellman en Weischelbaum in Met deze term wordt een stadium beschreven tussen gelokaliseerde kanker en uitgebreide metastasering, waarbij zowel het aantal metastasen als het aantal organen waarin deze metastasen zich bevinden nog beperkt is. Het belang van het vaststellen van een oligogemetastaseerde situatie is dat een effectieve lokale behandeling van deze metastasen tot een betere prognose kan leiden. Bij sommige van deze patiënten behoort genezing, of tenminste langdurige overleving, tot de mogelijkheden. 2 Een radicale behandeling van oligometastasen, in plaats van symptomatische behandeling met bijvoorbeeld alleen chemotherapie of conventioneel gedoseerde radiotherapie, wordt steeds populairder. Voor sommige metastasen is deze nieuwe benadering zelfs al in landelijke protocollen opgenomen. Voorbeelden zijn de resectie van levermetastasen bij het colorectaal carcinoom en de stereotactische bestraling van hersenmetastasen. 3 Het begrip oligometastasen is voor de meeste primaire tumoren nog niet eenduidig gedefinieerd. In de meeste gevallen wordt uitgegaan van maximaal 5 metastasen, onafhankelijk van het type primaire tumor. Een probleem van deze simpele, alleen op aantal metastasen gebaseerde aanpak is dat veel patiënten toch snel progressie blijken te hebben op andere locaties en daardoor geen voordeel hebben gehad van de agressieve behandeling. Niet-optimale diagnostische criteria, inclusief nog onbekende moleculaire kenmerken, en over-optimistische artsen zijn enkele mogelijke redenen waarom relatief weinig patiënten momenteel correct als echt oligogemetastaseerd worden geïdentificeerd. 4 1 arts-onderzoeker, 2 radiotherapeut-oncoloog, 3 radiotherapeut-oncoloog en afdelingshoofd, afdeling Radiotherapie, VU medisch centrum. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. M. Dahele, radiotherapeut-oncoloog, afdeling Radiotherapie, VU medisch centrum, De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam, tel.: , adres: m.dahele@vumc.nl Belangenconflict: de afdeling radiotherapie van VU medisch centrum heeft een Master Research Agreement met Varian Medical Systems en BrainLAB AG. Financiële ondersteuning: M. Dahele en B. Slotman hebben tegemoetkomingen ontvangen van Varian Medical Systems en BrainLAB AG voor congreskosten/honoraria. Trefwoorden: oligometastasen, radiotherapie, stereotactisch Keywords: oligometastases, radiotherapy, stereotactic 51

2 A B Figuur 1. Stereotactische radiotherapie voor een solitaire FDG-PET-positieve para-aortale lymfekliermetastase na een eerdere nefrectomie rechts (1A). In dit geval werden 8 fracties van 7,5 Gray voorgeschreven, met dekking van het grootste deel van het doelgebied en verdere dosisescalatie binnen de lymfeklier. De individuele lijnen representeren specifieke (iso) doses (buitenste lijnen lager dan de binnenste lijnen). Met intensiteitgemoduleerde radiotherapie buigt de dosis rond de resterende linkernier en ureter voor het relatief sparen van deze kritieke organen. De radiotherapie vindt beeldgestuurd plaats met een hoge precisie. Figuur 1B toont een cone-beam CT (CBCT)-beeld gemaakt met het bestralingstoestel op het tijdstip van behandeling, dat wordt gebruikt om de patiënt te positioneren. Verschillende structuren, zoals het doelgebied (lymfeklier), nier en ureter (binnen de zwarte lijn) zijn zichtbaar op CBCT. Een FDG-PET-CT-scan 15 maanden na bestraling toonde geen opname meer ter plaatse van de laesie of elders in het lichaam. In het VU medisch centrum is met de introductie van stereotactic body radiotherapy in 2003 ook een start gemaakt met de behandeling van patiënten met oligometastasen in onder meer longen, lever, wervels en lymfeklieren, en vinden verwijzingen plaats vanuit een groot aantal Nederlandse ziekenhuizen. Ondanks dat het totale aantal patiënten relatief klein is in vergelijking met andere standaardindicaties voor radiotherapie, neemt dit elk jaar toe. In dit korte overzicht wordt een introductie gegeven over de literatuur betreffende radicale radiotherapie van oligometastasen, wordt ingegaan op een aantal nieuwe ontwikkelingen op dit terrein en afgesloten met een aantal praktische suggesties. Omdat de behandeling van oligometastasen een breed onderwerp is, was het noodzakelijk ons te beperken tot een selectie van de literatuur. Initiële ervaringen Chirurgie heeft een lange geschiedenis in de radicale behandeling van metastasen, waarbij de literatuur over het verwijderen van metastasen meer dan 100 jaar terug gaat. Een van de eerste pogingen om een longmetastase chirurgisch te verwijderen, wordt toegeschreven aan Sedillot in 1855, die bij resectie van een tumor in de thoraxwand ook een longmetastase meenam. In de jaren 80 en 90 van de vorige eeuw werden grote chirurgische registratiestudies gepubliceerd, die een duidelijk verband aantoonden tussen de chirurgische resectie van long- (>5.000 patiënten met verschillende primaire tumoren) en levermetastasen (>800 patiënten met colorectaal tumoren) en een lange overleving. 5,6 Ongeveer een derde van de patiënten in deze niet-gerandomiseerde studies was na 5 jaar nog in leven. Uit de registratiestudie voor longmetastasen kwam ook een aantal gunstige prognostische factoren naar voren, waaronder complete resectie, kiemceltumoren, een ziektevrije periode 36 maanden na initiële diagnose en het hebben van een solitaire metastase. 5 De studie naar chirurgie voor levermetastasen toonde de volgende prognostische factoren voor een betere overleving: ziektevrij interval >12 maanden, 1-2 metastasen, kleiner volume van de metastasen, lager stadium van de primaire tumor, een ruimere resectiemarge, en de afwezigheid van pathologische lymfeklieren en synchrone extra-hepatische metastasen. 6 Deze en andere studies steunen de nu gangbare hypothese dat er een groep patiënten is, die ondanks de aanwezigheid van metastasen, toch een langere overleving kunnen behalen met lokale behandeling. Deze goede resultaten hebben er bovendien toe geleid dat er vrijwel geen gerandomiseerde studies op dit gebied zijn verricht, onder meer omdat sommigen dit inmiddels als onethisch beschouwden. Radiotherapie voor oligometastasen Als alternatief voor chirurgie zijn er ook andere modaliteiten voor de lokale, radicale behandeling van metastasen, waaronder radiotherapie. In eerste instantie betrof het met name de behandeling van hersenmetastasen met stereotactische radiochirurgie, waarbij in 1 bestralingsfractie een hoge dosis straling met hoge precisie wordt toegediend. 7 Maar al snel werden ook extracraniële metastasen met stereotactische radiotherapie ( stereotactic body radiotherapy [SBRT] of stereotactic ablative radio- 52

3 2 therapy [SABR]) behandeld, waarbij een hoge dosis in een klein aantal (maximaal 5-8) bestralingsfracties wordt gegeven (voorbeeld in Figuur 1). 8 Dat dit effectief is voor verschillende soorten intra- en extracraniële metastasen werd in de jaren 90 al gerapporteerd, onder andere in 2 publicaties van het Karolinska Hospital. De studies toonden een lokale controle van 80% voor extracraniële metastasen en >90% voor intracraniële metastasen. 7,8 Vele andere, met name retrospectieve of prospectieve fase I/II, studies volgden voor metastasen in verschillende organen. Een selectie van deze studies wordt getoond in Tabel 1, pagina Meer conventioneel gefractioneerde radiotherapie met een hogere totaaldosis, gegeven in meerdere fracties (bijvoorbeeld of meer), en met hoge precisie, kan in sommige gevallen een goed alternatief zijn, bijvoorbeeld in de nabijheid van kritieke structuren of afhankelijk van de beschikbare radiotherapeutische technieken. 16,20 De gegevens in Tabel 1 laten zien dat er goede resultaten kunnen worden behaald met behulp van radicale radiotherapie van oligometastasen. In deze geselecteerde studies is de lokale controle van de bestraalde laesies goed en de toxiciteit van de behandeling is beperkt. Een recent overzichtsartikel toont, met behulp van de gewogen resultaten van meerdere studies, dat rond 20% van de behandelde patiënten ziektevrij is na een follow-up van maanden. Dit ondersteunt de gedachte dat radicale radiotherapie voor een deel van de patiënten een gunstig effect heeft op hun ziektebeloop. 21 In alle genoemde studies is het merendeel van de patiënten echter behandeld voor slechts 1 of 2 metastasen en gegevens over de kwaliteit van leven na deze behandeling zijn beperkt. Daarnaast ontbreken gerandomiseerde studies of andere studies met een goede controlegroep. Dit maakt het lastig om te bepalen of de behandeling, naast een goede lokale controle, ook daadwerkelijk een verbetering in overleving geeft. Prognostische factoren Aangezien slechts een deel van de behandelde patiënten langdurig baat lijkt te hebben bij de radicale behandeling van de oligometastasen, speelt selectiebias waarschijnlijk een belangrijke rol bij de goede uitkomsten. De volgende prognostische factoren zijn mogelijk van belang bij het selecteren van geschikte patiënten. Primaire tumor en lokalisatie van de metastasen Uit een aantal publicaties komt naar voren dat bepaalde primaire tumoren een betere overleving laten zien. In een studie hadden patiënten met oligometastasen van borstkanker een betere prognose ten opzichte van patiënten met oligometastasen van long- of coloncarcinoom. 18 Dit lijkt ook te gelden voor metastasen binnen hetzelfde orgaan. Patiënten met levermetastasen van een colorectaal of mammacarcinoom hebben bijvoorbeeld een betere overleving dan patiënten met levermetastasen van long- en ovariumcarcinoom. 11 Daarnaast zijn er mogelijk patiëntengroepen die door bepaalde mutaties een andere prognose hebben bij gemetastaseerde ziekte dan de patiënten met dezelfde soort kanker zonder mutatie. Denk hierbij aan patiënten met longkanker en een EGFR-mutatie of patiënten met mammacarcinoom en een positieve HER2-receptor. 22,23 Ziektevrij interval, grootte van en aantal metastasen Zoals eerder gezien bij chirurgische studies hebben bestraalde patiënten met een langer ziektevrij interval tussen de diagnose van de primaire tumor en de metastasen een gunstigere overleving. 5,6,24,25 Ook een kleiner volume en een kleiner aantal metastasen lijkt geassocieerd met een betere overleving. 14,18,19,26 Radiatiedosis Ten slotte lijken ook patiënten waarbij een hogere bestralingsdosis is gegeven een betere lokale controle te hebben en daardoor een hogere kans op een verbeterde prognose. 21,27-29 De optimale dosis op verschillende locaties is nog niet helemaal uitgewerkt en, zoals te zien is in Tabel 1, worden er meerdere bestralingsschema s gebruikt. 21,28,29 Een belangrijke reden hiervoor is het verschil in de tolerantie voor radiotherapie van de omliggende gezonde weefsels, die afhankelijk is van de locatie van de metastase. 30 Ontwikkelingen Combinatie met systemische therapie De optimale timing en combinatie van lokale en systemische therapie is nog niet goed onderzocht. Onderzoek naar patiënten met gemetastaseerde ziekte die alleen met systemische therapie zijn behandeld, laat zien dat ook een deel van deze patiënten een lange overleving kunnen hebben. 31 Hierdoor rijst de vraag of de lange overleving nu wordt bereikt door de lokale behandeling, door de systemische behandeling of door een combinatie van beide. In de dagelijkse praktijk, om meer toxiciteit te voorkomen, wordt chemotherapie gestopt tijdens stereotactische radiotherapie. 10,11,14,16,18 Bij sommige patiënten kan systemische therapie helemaal worden gestopt als alle laesies lokaal zijn behandeld. 14 Daarnaast kan lokale therapie mogelijk worden gebruikt om de systemische therapie uit te stellen als er nog niet was gestart. 32 Hormonale behandeling wordt niet altijd gestopt tijdens radiotherapie. 16,18 De praktijk met zogenoemde targeted therapy is een evoluerende situatie, waarbij de bijwerkingen van de combinatie met stereotactische radiotherapie nog niet goed bekend zijn. 33,34 Op dit moment wordt dit 53

4 Tabel 1. Geselecteerde studies van radiotherapie bij oligometastasen met een focus op stereotactische radiotherapie. Studie/anatomische locatie Studieopzet Populatie Histologie Interventie Interval vanaf diagnose primaire tumor Totale dosis/fractie Andrews et al [9] Hersenen fase III, RTOG pt/536 metastasen 56% pt met solitaire metastase ongeveer 3/4 pt met primaire tumor gecontroleerd/ afwezig ongeveer 2/3 pt met extracraniële metastasen variabel WBRT vs. WBRT + SRS niet bekend WBRT = 37,5 Gy/15 fracties SRS = 15, 18 of 24 Gy/1 fractie Lee et al [10] Lever prospectief fase I, dosisescalatiestudie 68 pt/mediaan 1 metastase (1-8) 53% pt met ziekte buiten lever variabel SBRT mediaan 2,5 jaar (0,4-10,9) mediaan 41,4 Gy (27,7-60)/ 6 fracties Rusthoven et al [11] Lever prospectief fase I-II, dosisescalatie 47 pt/63 metastasen 45% pt met ziekte buiten lever 72% pt systemische therapie na SBRT variabel SBRT mediaan 22,7 m (0-236) ongeveer 3/4 pt 60 Gy/3 fracties Siva et al [12] Long systematische review SBRT = 334 pt/564 metastasen (13 studies) SRS = 148 pt/175 metastasen (6 studies) variabel SBRT/SRS niet bekend SBRT = 33 Gy/6 fracties tot 60 Gy/ 3 fracties SRS = Gy/1 fractie Casamassima et al [13] Bijnier retrospectief 48 pt/58 metastasen (10 pt = bilateraal) variabel 50% primaire long SBRT (n=40 pt)/srs (n=8 pt) mediaan 37,2 m (0-132) SBRT = gemiddelde 12,1 Gy/ 1 fractie, met totaal 34,9 Gy SRS = gemiddelde 23,5 Gy/1 fractie Bignardi et al [14] Abdominale lymfeklieren institutionele analyse 19 pt/11 pt solitaire metastase, 8 pt met oligometastasen op diverse locaties variabel SBRT niet bekend Gy/6 fracties Gerstzen et al [15] Spinaal prospectief institutionele analyse 393 pt/500 metastasen variabel SRS niet bekend gemiddelde dosis 20 Gy (12,5-25 Gy)/1 fractie Wang et al [16] Spinaal/paraspinaal prospectief fase I-II 149 pt/66 metastasen (niet alle laesies met uitbreiding in de wervels) variabel (1/3 nier) SBRT niet bekend totale dosis Gy/typische 3 fracties Guckenberger et al. [17] Spinaal/paraspinaal retrospectief institutionele analyse KPS 70 6 pt postoperatieve radiotherapie 14 pt = 12 spinaal + 2 para-spinaal/ 16 laesies variabel IG-IMRT 0-30,2 jaar voor pt met spinale metastasen mediaan dosis/fracties = 58 Gy/ 20 fracties Salama et al [18] Meerdere locaties prospectief, dosisescalatie ECOG extracraniële metastasen niet eerder bestraald 61 pt/113 metastasen variabel SBRT mediaan 11,6 m (0-302) Gy/3 fracties Milano et al [19] Meerdere locaties prospectief KPS extracraniële metastasen 121 pt/293 metastasen (7 hersenmetastasen; 286 extracraniële) variabel SBRT niet bekend 50 Gy/10 fracties ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group, FU=controleperiode, IG-IMRT=beeldgeleide intensiteitgemoduleerde radiotherapie, KPS=Karnofsy performance score, m=maanden, MRI=magnetische resonantiebeeldvorming, OS=overleving, pt=patiënten, SBRT=extracraniële stereotactische radiotherapie, SRS=stereotactische radiochirurgie (een fractie), WBRT= radiotherapie van totale hersenen. 54

5 2 Algehele overleving Lokale controle Toxiciteit Opmerkingen mediaan OS WBRT vs. WBRT + SRS overall = 5,7 vs. 6,5 m (p=0,14); een metastase = 4,9 vs. 6,5 m (p=0,04); alleen hersenmetastasen = 8,6 vs. 10,2 m (p=0,52) 1 jaar = 82% vs. 71% (p=0,01) acute en late toxiciteit vergelijkbaar in beide groepen patiënten in SRS-groep met een metastase, RPA-klasse 1 of waarvan de grootste metastasen >2 cm was, hadden bovendien een betere overleving volgens univariabel analyse. RPA 1 en histologie (plaveiselcel/niet-kleincellig) waren significante factoren bij MVA. 2-jaars-OS ongeveer 15% in WBRT = SRSgroep (vs. ongeveer 10% met WBRT) mediaan OS = 17,6 m, 2-jaars-OS ongeveer 40% mediaan FU = 10,8 m 1 jaar = 71% geen bestraling-geïnduceerde leverziekte (RILD) graad 2 ribfracturen = 2 pt late graad 4 toxiciteit = 2 pt (1 x duodenumbloeding; 1 x dunnedarmobstructie door herniatie) late graad 5 = 1 pt (dunnedarmobstructie door tumoringroei) patiënten waren inoperabel en kwamen niet in aanmerking voor standaardtherapie patiënten met een kleiner tumorvolume (<75,2 ml) en hogere dosis hadden een significant betere lokale controle op univariabele analyse geen chemotherapie 2 weken voor tot 4 weken na SBRT mediaan OS = 20,5 m 2-jaars-OS = 30% mediaan FU = 16 m 1 jaar = 95% 2 jaar = 92% (94% laesies bestraald met 60 Gy; 100% vs. 77% voor maximale diameter 3 vs. >3 cm) late graad 3 = 1 pt met huiddefect waarvoor chirurgisch ingrijpen en op proef hyperbare zuurstoftherapie mediaan OS met ongunstige histologie (long-, ovarium-, niet-colorectaal gastro-intestinale tumoren) was significante slechtere vs. gunstige histologie (inclusief borst, colorectaal, nier, sarcoom) = 12 vs. 32 m (p<0,001) geen chemotherapie 14 dagen voor en na SBRT SBRT = weighted 2-jaars- OS 53,7% SRS = 50,3% mediaan FU SBRT = 8,2-44 m en SRS = 9-22 m SBRT = weighted 2-jaars lokale controle 77,9% SRS = 78,6% SBRT = weighted graad 3, 2,6% 1 pt met graad 5 oesofagusnecrose SRS = voor de rest voornamelijk radiatiepneumonitis diverse doseringen en fractioneringsschema s = geen duidelijke consensus over optimale behandeling effect van volume op lokale controle onzeker 1-jaars-OS = 39,7% 2-jaars-OS = 14,5% mediaan FU = 16,2 m 1 jaar = 90% 2 jaar = 90% geen graad 3 1 pt met graad 2 bijnierinsufficiëntie geen significant prognostische factoren, misschien secundair aan weinig incidenten 1-jaars-OS = 93,3% 2-jaars-OS = 93,3% mediaan FU = 12 m 1 jaar = 77,8% 2 jaar = 77,8% 1 pt met graad 3 darmklachten, misschien van abdominale adhesies (ook eerder abdominale chirurgie) 1/2 pt met tumordiameter >3 cm geen chemotherapie voor ten minste 3 weken voor SBRT en ingehouden tot progressieve ziekte mediaan FU = 21 m long-term imaging lokale controle 88% geen neurologische toxiciteit mediaan tumorvolume 29 cm 3 bij 344 pt was de metastase al eerder bestraald mediaan OS = 23 m 2-jaars-OS = 46,4% mediaan FU = 15,9 m 1 jaar lokale controle op MRI = 80,5% 2 jaar = 72,4% geen myelumtoxiciteit graad 3 inclusief misselijkheid, braken, diarree, vermoeidheid (alle n=1) en borstpijn (niet cardiaal, n=3) mediaan tumorvolume 38,2 cm 3 ongeveer 2/3 pt eerder behandeld op zelfde locatie (radiotherapie/chirurgie) significante vermindering pijn en ook opioïde pijnstillers geen chemotherapie voor ten minste 30 dagen voor SBRT (hormonale therapie/bisfosfonaten toegestaan) 1-jaars-OS = 85% 2-jaars-OS = 63% mediaan FU = 17 m 2 jaar = 88% geen late toxiciteit met graad >2 hogere dosis door middel van gefractioneerde bestraling is ook effectief 1-jaars-OS = 81,5% 2-jaars-OS = 56,7% mediaan FU = 20,9 m 1 jaar = 67,2% 2 jaar = 52,7% gemiddeld 2 laesies/pt (55% 1 laesie) 27% van pt geen nieuwe gemetastaseerde locaties tijdens FU geen chemotherapie tijdens SBRT (hormonale therapie toegestaan) mamma vs. non-mamma OS 2 jaar = 74% vs. 39% 4 jaar = 54% vs. 16% 6 jaar = 47% vs. 9% mediaan FU mammagroep 4,5 jaar; non-mamma 1,7 jaar mamma vs. non-mamma 2 jaar = 87% vs. 74% 4 jaar = 87% vs. 68% 6 jaar = 87% vs. 65% 1 pt met graad 3 non-maligne pleurale en cardiale effusie analyse mamma vs. non-mamma in de non-mammagroep tumorvolume prognostisch voor de lokale controle in de mammagroep alle botlaesies gecontroleerd tijdens controleperiode 38% mamma- en 62% non-mammapatiënten levend >4 jaren SBRT voor lokale progressie/nieuwe laesies progressieve ziekte op systemische therapie voor SBRT is een negatief-prognostische factor ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group, FU=controleperiode, KPS=Karnofsy performance score, m=maanden, MRI=magnetische resonantiebeeldvorming, OS=overleving, pt=patiënten, SBRT=extracraniële stereotactische radiotherapie, SRS=stereotactische radiochirurgie (een fractie), WBRT= radiotherapie van totale hersenen. 55

6 A B Figuur 2. Stereotactische radiotherapie voor een solitaire choline-pet-positieve wervelmetastase van prostaatkanker. In dit geval is gekozen voor 3 fracties van 10 Gray (Gy) in plaats van bijvoorbeeld 1 fractie van 20 Gy, om de geschatte biologische equivalente dosis in het normale weefsel te verminderen bij een zelfde biologisch equivalente dosis op de tumor. 45 De contouren in de axiale coupe (2A) tonen slokdarm/maag en ook de linkernier. Het schaduwrijke gebied is representatief voor een totale dosis van ten minste 24 Gy in 3 fracties. Deze dosis ligt buiten het spinale kanaal (2A + B) dat relatief wordt gespaard. Controle was gebaseerd op prostaatspecifiek antigeen (PSA) en helaas werd binnen een jaar na behandeling een verhoogd PSA gezien. Op een nieuwe choline-pet-ct werden meerdere metastasen buiten het (lokale gecontroleerde) bestraalde gebied gevonden. in ons centrum niet gelijkertijd gegeven en wordt gedurende een korte periode voor en na bestraling gestopt. Varianten van oligogemetastaseerde ziekte In plaats van slechts een onderscheid te maken op grond van het aantal metastasen, worden tegenwoordig ook specifieke patiëntengroepen met oligometastasen geïdentificeerd. 21,35 1. Patiënten die zich presenteren met een beperkt aantal metastasen en waarbij de primaire tumor nog niet is behandeld (synchrone oligometastasen). 20,36,37 2. Patiënten waarbij de primaire tumor eerder is behandeld en bij wie daarna oligometastasen worden gediagnosticeerd (metachrone oligometastasen of oligorecidief). Deze groep zou bovendien nog kunnen worden opgedeeld in de patiënten bij wie de primaire tumor onder controle is en bij wie de primaire tumor progressief is Patiënten die eerder (oligo)metastasen hadden, die zijn behandeld, en bij wie in de follow-up nieuwe oligometastasen worden gediagnosticeerd (oligoprogressie). 34 Recente studies tonen dat ongeveer 80% van de voor oligometastasen behandelde patiënten (elders) ziekteprogressie vertoont en dat bij een deel van deze patiënten de progressie beperkt blijft qua aantal en locatie van metastasering. 18,19,21 In deze situatie is opnieuw radicale behandeling bij geselecteerde patiënten geassocieerd met goede resultaten. 19 Door herhaalde behandeling van oligometastasen kan in sommige gevallen wellicht kanker in een chronische ziekte veranderen. Dit heeft consequenties voor de followupstrategieën inclusief de periodieke beeldvorming. 4. Er is ook een groep patiënten met multipele metastasen bij wie door een respons op systemische therapie slechts enkele metastasen zichtbaar blijven (oligopersisterende ziekte). Behandeling met stereotactische radiotherapie is voorgesteld als een strategie om de behandelresultaten ook bij deze groep te verbeteren. 38 Huidige klinische studies Omdat de meeste gegevens afkomstig zijn van relatief kleine en niet-gerandomiseerde studies, is voorzichtigheid geboden ten aanzien van het trekken van conclusies. Als gerandomiseerde studies niet haalbaar zijn voor bepaalde patiëntengroepen is er zeker ook een rol voor registratiestudies en gepoolde gegevensanalyses om het bewijs voor deze behandeling te versterken. 39 Naast overlevingseffecten zijn ook de effecten van behandeling op kwaliteit van leven, en eventuele kostenvoor- of nadelen vaak niet, of niet helemaal, bekend. Een zoektocht op met zoektermen oligometastases or oligometastasis or oligometastatic levert geen lopende fase III-studies op. Er zijn 13 fase II-studies, waarvan 1 ook in Nederland patiënten includeert. Dit is de Stereotactic Ablative Radiotherapy for the Comprehensive Treatment of Oligometastatic disease (SABR-COMET)-studie (NCT ). In deze studie, die vanuit het VU medisch centrum en het Cancer Center in London Ontario, Canada is opgezet, worden patiënten met 1-5 oligometastasen gerandomiseerd tussen de gebruikelijke palliatieve behandeling (bijvoorbeeld chemotherapie en/of lage dosis radiotherapie), en stereotactische bestraling van alle metastasen

7 2 Twee recente gerandomiseerde studies voor patiënten met oligometastasen van niet-kleincellig longkanker (NCT , NCT ) zijn gesloten, omdat er te weinig patiënten werden geïncludeerd. Naar aanleiding van mislukte studies door tegenvallende inclusie hebben sommige onderzoekers geconcludeerd dat dergelijke studies in de toekomst ook gedoemd zijn om te mislukken. 41 Veel artsen (hoofdbehandelaars, radiotherapeuten, multidisciplinaire teams) en ook patiënten lijken moeite te hebben met de randomisatie. Een tweede factor die randomisatie in deze patiëntengroep lastig maakt, is de toenemende beschikbaarheid van radicale behandeling van metastasen buiten een studieprotocol. De patiënt hoeft in de praktijk dus niet per se in een studie om de behandeling te krijgen. Aanwijzingen voor de praktijk Voor het behandelen met radiotherapie van patiënten met oligometastasen buiten een studieprotocol stellen wij de volgende praktische aanpak voor: 1. Adequate stadiëring, inclusief FDG-PET-CT van het hele lichaam bij PET-positieve primaire tumoren, ± MRI-brein (overwegen bij metastasen van tumoren die frequent naar het brein metastaseren (zoals longkanker) en/of klinische klachten) en indien mogelijk pathologische bevestiging (inclusief geschikt moleculair onderzoek). 2. Discussie van de casus in een tumorspecifiek multidisciplinair overleg (MDO), waarin alle behandelingsmogelijkheden worden besproken en wordt besloten wat de beste behandeling is voor deze individuele patiënt, bijvoorbeeld radiotherapie, systemische therapie, chirurgie, radio-frequente ablatie (RFA) of expectatief beleid. Factoren als eerdere behandelingen, performance-score, levensverwachting, tumorlocatie en grootte, en de specifieke risico s en bijwerkingen van de interventie moeten worden meegenomen in dit besluit. 42 Afhankelijk van de ervaring en waar nodig, overweeg een second opinion of verwijzing naar een ander instituut. 3. Indien mogelijk, overweeg om een oligometastasenteam binnen de afdeling Radiotherapie te vormen. De casus kan hierin nogmaals worden besproken met betrekking tot de lokale haalbaarheid en richtlijnen. De beslissing over stereotactische of meer conventionele radiotherapie is bijvoorbeeld afhankelijk van de locatie van de metastasen, de omliggende structuren en eventuele eerdere bestraling in hetzelfde gebied. 4. Discussie met de patiënt over het doel van de bestraling, de onzekerheid over de winst en het beperkte bewijs. 5. Follow-up in goede afstemming met alle behandelaars. Omdat beeldvorming na hoge dosis radiotherapie soms minder eenvoudig te interpreteren is, kan nieuw overleg met de behandeld radiotherapeut/binnen een MDO nuttig zijn. 43,44 6. Regelmatige beoordeling van de gepubliceerde literatuur en frequente evaluatie van de eigen resultaten. 37 Conclusie De radicale behandeling van beperkt volume oligogemetastaseerde kanker met een hoge dosis radiotherapie kan een grote kans op lokale controle bieden. Niet-gerandomiseerde studies tonen dat deze behandeling bij een deel van de patiënten tot een langdurige overleving kan leiden. De daadwerkelijke invloed van de lokale behandeling op de overleving van de patiënt is momenteel echter nog onduidelijk en hierdoor bestaat er een duidelijke behoefte aan gerandomiseerde studies, registratiestudies en gepoolde gegevensanalyses. Op dit moment dient de aanpak gebaseerd te zijn op een multidisciplinaire evaluatie en op een volledige discussie met de patiënt over het beperkte bewijs, de te verwachten bijwerkingen en risico s van de behandeling, en de verwachtingen en onzekerheden ten aanzien van de mogelijke winst in levensverwachting en kwaliteit van leven. Referenties 1. Hellman S, Weichselbaum RR. J Clin Oncol 1995;13(1): Weichselbaum RR, Hellman S. Nat Rev Clin Oncol 2011;8(6): IKNL. Oncoline. Te raadplegen via (bekeken op 16 september 2013). 4. Crockford A, Jamal-Hanjani M, Hicks J, et al. J Pathol 2014;232(2): [No authors listed]. The International Registry of Lung Metastases. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113(1): [No authors listed]. Registry of Hepatic Metastases Surgery 1988;103(3): Kihlström L, Karlsson B, Lindquist C. Stereotact Funct Neurosurg 1993;61(Suppl 1): Blomgren H, Lax I, Näslund I, et al. Acta Oncol 1995;34(6): Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Lancet 2004;363(9422): Lee MT, Kim JJ, Dinniwell R, et al. J Clin Oncol 2009;27(10): Rusthoven KE, Kavanagh BD, Cardenes H, et al. J Clin Oncol 2009; 27(10): Siva S, MacManus M, Ball D. J Thorac Oncol 2010;5(7): Casamassima F, Livi L, Masciullo S, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(2): Bignardi M, Navarria P, Mancosu P, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81(3): Gerszten PC, Burton SA, Ozhasoglu C, et al. Spine (Phila Pa 1976) 2007;32(2): Wang XS, Rhines LD, Shiu AS, et al. Lancet Oncol 2012;13(4): Guckenberger M, Goebel J, Wilbert J, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75(3): Salama JK, Hasselle MD, Chmura SJ, et al. Cancer 2012;118(11):

8 19. Milano MT, Katz AW, Zhang H, Okunieff P, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83(3): De Ruysscher D, Wanders R, Van Baardwijk A, et al. J Thorac Oncol 2012;7(10): Tree AC, Khoo VS, Eeles RA, et al. Lancet Oncol 2013;14(1):e Mak RH, Doran E, Muzikansky A, et al. Oncologist 2011;16(6): Dawood S, Hu R, Homes MD, et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 126(1): Inoue T, Katoh N, Aoyama H, et al. Jpn J Clin Oncol 2010;40(8): Zhang Y, Xiao JP, Zhang HZ, et al. Chin Med J (Engl) 2011;124(24): McCammon R, Schefter TE, Gaspar LE, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73(1): Hasselle MD, Haraf DJ, Rusthoven KE, et al. J Thorac Oncol 2012; 7(2): Mizumoto M, Harada H, Asakura H, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79(1): Niibe Y, Kuranami M, Matsunaga K, et al. Anticancer Res 2008;28(6B): Milano MT, Constine LS, Okunieff P. Radiat Oncol 2008;3: Greenberg PA, Hortobagyi GN, Smith TL, et al. J Clin Oncol 1996; 14(8): Berkovic P, De Meerleer G, Delrue L, et al. Clin Genitourin Cancer 2013;11(1): Barney BM, Markovic SN, Laack NN, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;87(1): Yu HA, Sima CS, Huang J, et al. J Thorac Oncol 2013;8(3): Niibe Y, Chang JY. Pulm Med 2012;2012: Lind JS, Lagerwaard FJ, Smit EF, et al. Cancer 2011;117(3): Griffioen GH, Toguri D, Dahele M, et al. Lung Cancer 2013;82(1): Rusthoven KE, Hammerman SF, Kavanagh BD, et al. Acta Oncol 2009; 48(4): Booth CM, Tannock IF. J Clin Oncol 2013;31(26): Palma DA, Haasbeek CJ, Rodrigues GB, et al. BMC Cancer 2012;12: Ruers T, Punt C, Van Coevorden F, et al. Ann Oncol 2012;23(10): Van der Linden YM, Dijkstra SP, Vonk EJ, et al. Cancer 2005;103(2): Lo SS, Teh BS, Wang JZ, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2011;11(4): Al-Omair A, Smith R, Kiehl TR, et al. J Neurosurg Spine 2013;18(5): Guckenberger M, Sweeney RA, Flickinger JC, et al. Radiat Oncol 2011; 6:172. Ontvangen 11 november 2013, geaccepteerd 21 januari