capita selecta A.L.J.Uitterhoeve, J.S.A.Belderbos, N.van Zandwijk en C.C.E.Koning Zie ook het artikel op bl

Transcriptie

1 capita selecta Perspectieven in de behandeling van het niet-kleincellige longcarcinoom stadium III met radiotherapie en gelijktijdig gegeven laaggedoseerde chemotherapie A.L.J.Uitterhoeve, J.S.A.Belderbos, N.van Zandwijk en C.C.E.Koning Zie ook het artikel op bl Patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom stadium III dienen bij voorkeur behandeld te worden met een combinatie van gelijktijdig toegediende radiotherapie en platinabevattende chemotherapie. Gelijktijdige chemoradiatie geeft betere resultaten dan sequentiële behandeling, maar gaat wel gepaard met een hogere slokdarmtoxiciteit. Bij gelijktijdige chemoradiatie kan de chemotherapie op verscheidene manieren toegevoegd worden aan hooggedoseerde radiotherapie, bijvoorbeeld in de vorm van 2 kuren hooggedoseerde, platinabevattende polychemotherapie eens per 3 weken. Een alternatief is het gelijktijdig met de radiotherapie toedienen van uitsluitend cisplatine in een lagere, dagelijks gegeven dosis. Gezien de geringe kans op hematologische en renale toxiciteit, gehoorschade en de geringere cardiale belasting is de laatstgenoemde combinatie de therapie van keuze en ook zeer geschikt voor oudere patiënten met comorbiditeit. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152: In dit artikel beschrijven wij de nieuwe perspectieven bij de behandeling van de niet-kleincellige vorm van longkanker. Wij beperken ons hierbij tot de behandeling van patiënten met een lokaal vergevorderde, niet hematogeen gemetastaseerde tumor (stadium III volgens de TNM-classificatie). Een derde van de patiënten bevindt zich bij het stellen van de diagnose longkanker al in dit stadium. Bij stadium IIIA is de primaire tumor weliswaar resectabel, maar zijn er ipsilaterale mediastinale lymfekliermetastasen, waardoor een oncologisch radicale resectie als primaire behandeling onmogelijk is. Bij stadium IIIB is er een irresectabel tumorproces door groei van de primaire tumor in mediastinale organen, door lymfogene metastasen contralateraal in het mediastinum of in één of beide supraclaviculaire lymfeklierstation(s). Bij patiënten met een niet-kleincellig longtumor stadium IIIA is chemo-radiotherapie de standaardbehandeling, evenals bij patiënten met een stadium IIIBtumor, mits zij in een goede conditie zijn en een beperkt tumorvolume hebben. 1 2 Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Radiotherapie, Postbus , 1100 DD Amsterdam. Mw.dr.A.L.J.Uitterhoeve en mw.prof.dr.c.c.e.koning, radiotherapeutenoncologen. Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam. Afd. Radiotherapie: mw.dr.j.s.a.belderbos, radiotherapeut-oncoloog. Afd. Longziekten: hr.dr.n.van Zandwijk, longarts. Correspondentieadres: mw.dr.a.l.j.uitterhoeve (a.l.uitterhoeve@amc.uva.nl). De behandelingsvormen met chemo-radiotherapie zijn in ontwikkeling. Hoewel de algehele prognose van longkanker nog steeds erg slecht is, is de prognose van geselecteerde patiënten beter geworden door vooruitgang in de behandelingsmogelijkheden. 3 Wij gaan in op de verschillende vormen van combinatiebehandeling, in het bijzonder de combinatie van laaggedoseerde chemotherapie gelijktijdig gegeven met hooggedoseerde radiotherapie. radiotherapie Lange tijd bestond de behandeling voor stadium III-longtumoren uit uitsluitend radiotherapie. De kans om alleen met radiotherapie een 5-jaarsoverleving te bereiken was kleiner dan 10%; de mediane overleving bedroeg maanden. De internationaal als standaard toegepaste dosis was 60 Gy, toegediend in 30 fracties van 2 Gy. Omdat er bij radiotherapie een dosis-effectrelatie bestaat hoe hoger de bestralingsdosis, hoe groter de kans op controle van de tumor zijn de theoretische mogelijkheden om de behandelingsresultaten van alleen radiotherapie te verbeteren het verhogen van de bestralingsdosis of het verkorten van de totale behandelingstijd. Beide zijn effectief gebleken. 4 Daarnaast levert de combinatie met chemotherapie duidelijke overlevingswinst op. 2709

2 chemo-radiotherapie Sequentiële chemo-radiotherapie. Halverwege de jaren negentig van de vorige eeuw werd in de behandeling van longtumoren chemotherapie aan de radiotherapie toegevoegd. In 1995 werd namelijk in een meta-analyse aangetoond dat de toevoeging van platinahoudende chemotherapeutica aan radiotherapie de behandelingsresultaten, zij het in bescheiden mate, verbeterde. 5 Met deze polychemotherapie steeg de 5-jaarsoverleving van 2 naar 4%. Daarbij worden meerdere verschillende chemotherapeutica meestal in 2 kuren vóór de radiotherapie gegeven; daarom noemt men deze therapie ook wel sequentiële chemo-radiotherapie. Vanaf die tijd houdt men daarom bij de behandeling van patiënten met een niet-kleincellige longtumor stadium III deze volgorde van chemo- en radiotherapie aan. Dit is vastgelegd in de CBO-richtlijn. 1 2 De chemotherapie bestaat uit combinaties van cisplatine ( mg/m 2 per 3 weken) met 1 en soms 2 andere cytotoxische middelen. Om de selectieve hechting van cisplatine aan niercellen te voorkomen is klinische hydratie noodzakelijk. De voordelen van de sequentiële behandeling zijn dat men eventuele micrometastasen in een vroeg stadium kan bestrijden en dat de tumor vóór het begin van de bestraling geslonken kan zijn. Daardoor kan men het te bestralen volume beperken. Bij grofweg 50% van alle patiënten die chemotherapie krijgen, ziet men een tumorrespons. 6 7 Het nadeel is de langere totale behandelingstijd, waardoor de lokale behandeling wordt uitgesteld en de tumor al tijdens de chemotherapie en in de periode tot de radiotherapie versneld kan aangroeien vanaf 3-4 weken na start van de behandeling. Dat dit fenomeen, repopulatie genaamd, klinisch relevant is, is aangetoond door onder anderen El Sharouni et al. 8 Gelijktijdig toegediende chemo-radiotherapie. Naast deze algemeen geaccepteerde vorm van gecombineerde behandeling kwam een andere mogelijkheid in beeld. In 1992 bleek dat het dagelijks of wekelijks toevoegen van cisplatine tijdens de radiotherapie, de zogenaamde concurrente of gelijktijdige chemo-radiotherapie, de behandelingsresultaten verbeterde. 9 De overleving nam toe dankzij een verbetering van de lokale tumorcontrole. De beste resultaten zag men bij toevoeging van een dagelijkse lage dosis cisplatine van 6 mg/m 2, 1 à 2 h vóór de radiotherapie. De verbetering van de lokale controle verklaarde men als een gevolg van het radiosensitiserend effect van cisplatine, mogelijk door een verminderd herstel van subletale bestralingsschade in tumorcellen. Er werd geen effect op eventuele metastasen elders waargenomen. Verder leken de late bijwerkingen niet toe te nemen door de combinatiebehandeling. 9 Wekelijkse toevoeging van een hogere dosis cisplatine (30 mg/m 2 ) leverde een statistisch niet significante verbetering van de behandelresultaten op. In een meta-analyse uit 2006 werd bevestigd dat gelijktijdig toegediende combinatiebehandeling beter is dan radiotherapie alleen. Met toevoeging van chemotherapie verbeterde de 2-jaarsoverleving van 21% na alleen radiotherapie naar 25% en de 5-jaarsoverleving van 6 naar 8%, 10 wederom een geringe verbetering. De cisplatine werd in lage doseringen dagelijks gegeven vóór de bestraling ofwel wekelijks, óf hoog gedoseerd eenmaal per 3 weken in combinatie met een ander cytotoxisch middel. De verbetering van de overleving bij niet-kleincellige longtumoren door gelijktijdige chemo-radiotherapie is enerzijds het gevolg van het versterkende effect dat de chemotherapie op de radiotherapie heeft. Dit effect is inmiddels ook aangetoond bij bepaalde stadia van hoofd-hals-, cervix-, rectum-, anus- en oesofaguscarcinomen en hersentumoren; gelijktijdige chemo-radiotherapie is ook voor deze vormen van kanker nu de standaardtherapie. Anderzijds beperkt de gelijktijdige behandeling de totale behandelingsduur, waardoor de repopulatie, de versnelde tumorgroei na een vorm van behandeling, niet of in mindere mate optreedt. Een nadeel van de gelijktijdige behandeling is de hogere kans op acute bijwerkingen, in het bijzonder mucositis van de slokdarm. De meeste studies laten zien dat bij 17% van de patiënten of meer een ernstige oesofagitis ontstaat. Overige bijwerkingen, zoals beenmergremming, hangen sterk samen met de wijze waarop de chemotherapie wordt toegediend. Vergelijking van sequentiële met gelijktijdige chemo-radiotherapie. Om vast te stellen hoe men de chemotherapie en de radiotherapie het beste kan combineren sequentieel dan wel gelijktijdig werden er verschillende gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd (tabel) Deze hadden per onderzoek te weinig onderscheidend vermogen; alle resultaten wezen echter in dezelfde richting. In 2007 kwam men tot een bundeling van de uitkomsten in een meta-analyse met in totaal 1301 gerandomiseerde Overzicht van gepubliceerde fase III-studies en een meta-analyse, met een vergelijking van de overleving na gelijktijdige en na sequentiële chemo-radiatie 1e auteur; n 1-jaarsoverleving (%) 2-jaarsoverleving (%) jaar gelijk- sequen- gelijk- sequentijdige tiële tijdige tiële toe- toe- toe- toediening diening diening diening Furuse; Curran; Zatloukal; Fournel; Belderbos; Aupérin; * *Meta-analyse. 2710

3 patiënten, die gepresenteerd werd op enkele internationale congressen. 16 Hierbij bleek gelijktijdig gegeven chemoradiotherapie tot duidelijk betere resultaten te leiden. De 3-jaarsoverleving bij gelijktijdig gegeven behandeling bedroeg 25%, tegenover 18% bij sequentiële behandeling. De 5-jaarsoverleving steeg van 10,6 naar 15,1% (hazardratio: 0,84; 95%-BI: 0,74-0,95; p = 0,004). 17 De verbetering werd wederom toegeschreven aan een significant hogere kans op locoregionale tumorcontrole (hazardratio: 0,76; 95%-BI: 0,62-0,94; p = 0,011). Ook werd in deze meta-analyse bevestigd dat er geen verschil aantoonbaar is in de frequentie van het manifest worden van metastasering op afstand en dat er bij gelijktijdige chemo-radiatie een hogere kans op ernstige acute oesofagusslijmvliestoxiciteit (18%) bestaat dan bij sequentiële behandeling (3%). Medebepalend voor het ontstaan van oesofagitis bleek het volume van de slokdarm dat zich in het stralingsveld bevond en daardoor een dosis van 35 Gy of meer kreeg. Dit hing af van de grootte en de plaats van de tumor en van de plaats van de aangedane lymfeklieren. 18 De hematologische toxiciteit was zo verschillend per trial, dat er geen analyse van de gezamenlijke gegevens verricht kon worden. De kans op late, pulmonale toxiciteit was niet verschillend tussen beide behandelingen. Er waren geen aanwijzingen dat een bepaalde subgroep van de patiënten, op grond van leeftijd, geslacht, algehele conditie, histologisch type of stadium van de tumor, meer of minder profiteerde van de gelijktijdige behandeling. Op grond van deze meta-analyse moeten we gelijktijdige chemo-radiatie tegenwoordig bij het niet-kleincellig longcarcinoom stadium III als voorkeursbehandeling beschouwen (bewijsniveau 1); de huidige richtlijn moet op dit punt aangepast worden. Optimale dosering en combinatie bij gelijktijdige chemo-radiatie. Nadat men door het combineren van onderzoeken die op zichzelf onvoldoende onderscheidend vermogen ( power ) hadden, in de meta-analyse overtuigend had aangetoond dat gelijktijdige chemo-radiatie de voorkeursbehandeling is, was de vraag: welke combinatie is de beste? De resultaten van de betrokken studies waren onderling zeer vergelijkbaar (zie de tabel). In 2 onderzoeken werden hoge doses cisplatine gegeven, dat wil zeggen: op dag 1 en 29 in een dosering van 80 of 100 mg/m 2, waarbij de patiënt zowel voor als na toediening gehydreerd werd. In een van deze onderzoeken werd cisplatine gecombineerd met vindesine en mitomycine, in het andere met vinblastine. In een Franse trial werd in week 1 en week 5 dagelijks 20 mg/m 2 cisplatine gecombineerd met etoposide toegediend. 13 Neutro- en trombocytopenie, in WHO-graad 3-4, beide tekenen van acute toxiciteit, werden bij 77% respectievelijk 20% van de patiënten gezien; ongeveer 8% van de patiënten in dit onderzoek overleed tijdens de behandeling. Bij andere studies was de dosis gegeven radiotherapie betrekkelijk laag, waardoor het beoogde effect al bij voorbaat deels tenietgedaan werd Ook de variant van een lage, dagelijkse dosering van cisplatine (6 mg/m 2 ) werd in het onderzoek naar de beste combinatie betrokken. Hoge of lage dosering cisplatine. In 2005 en 2006 werd geconcludeerd dat bij gelijktijdig gegeven chemo-radiotherapie monotherapie van een platinahoudend middel inferieur is aan een combinatie hiervan met een ander chemotherapeuticum. Deze conclusie blijkt echter gebaseerd op onderzoeken waarin carboplatine werd toegepast als monochemotherapie in combinatie met gelijktijdig toegediende radiotherapie Een in 2007 gepubliceerde studie bevestigde de bevindingen uit 1992 dat het dagelijks toedienen van een lage dosis cisplatine minstens zo effectief was als hoge doseringen van een combinatie van een platinahoudend chemotherapeuticum met een ander cytostaticum (zie de tabel) In deze studie bedroeg de dosis radiotherapie 66 Gy, gegeven in een relatief korte periode van 5 weken, aangezien eerder twee fase II-studies hadden aangetoond dat het verantwoord was de dosis radiotherapie te verhogen en te combineren met toediening van 6 mg/m 2 cisplatine 1 à 2 h voor elke bestralingsfractie Het risico op ernstige hematologische of renale toxiciteit bleek bij deze combinatie van radiotherapie en een dagelijkse lage dosis cisplatine kleiner dan 5%, maar ernstige slokdarmtoxiciteit deed zich voor bij 17% van de patiënten. Toxiciteit van lage dosering cisplatine. Longkanker doet zich vooral voor bij oudere patiënten; 22 de meesten zijn ouder dan 65 jaar. Omdat veel patiënten met longkanker (ex)- rokers zijn, is bij deze patiëntengroep ook comorbiditeit te verwachten. De combinatie van cisplatine in lage dosering en radiotherapie is, dankzij de veel lagere toxiciteit en de zorgvuldig te monitoren, beperktere hydratie, ook toepasbaar bij patiënten met cardiale of renale comorbiditeit. Voldoende orale vochtinname blijft ook bij behandeling met kleine hoeveelheden cisplatine belangrijk om het ontstaan van nierschade te beperken. Zo nodig kan men extra vocht verstrekken in een klein infuus, direct na de medicatie. Ook bleek uit een onderzoek bij patiënten met een hoofd-halstumor de gehoorschade bij een lage dosering cisplatine geringer. 23 In de dagelijkse praktijk blijken de resultaten van gelijktijdig gegeven laaggedoseerde chemo-radiatie goed overeen te komen met de onderzoeksresultaten. 24 Dagelijkse of wekelijkse toediening? Het dagelijks geven van cisplatine kan in de regel poliklinisch, maar dit blijkt voor veel centra toch een praktisch probleem op te leveren. Een alternatief is de radiotherapie te combineren met het wekelijks toedienen van 40 mg/m 2 cisplatine, conform het behandelingsschema bij cervixcarcinomen Ook bij deze tumor werd het gunstige effect van cisplatine als monotherapie in combinatie met bestraling bevestigd. Met polychemotherapie in hoge doseringen waren de resultaten niet beter. Echter, noch bij het cervixcarcinoom, noch bij andere 2711

4 tumoren is er gerandomiseerd onderzoek verricht naar de dosering cisplatine bij gelijktijdige chemo-radiotherapie: een dagelijkse lage dosis versus een hoge dosis cisplatine die eens per 3 weken gelijktijdig met de radiotherapie wordt toegediend. Wanneer wij aannemen dat het om een effect gaat dat de radiotherapie versterkt, pleit veel voor dagelijkse toediening kort voor de radiotherapie. Dit bleek ook in laboratoriumstudies gunstig te zijn. 27 nieuwe ontwikkelingen Bij hoofd-halstumoren bleek dat toevoeging van cetuximab, een monoklonaal antilichaam tegen de epidermale-groeifactorreceptor, aan radiotherapie de overleving verbetert. 28 Nader onderzoek naar de toevoeging van cetuximab aan gelijktijdige chemo-radiotherapie bij het niet-kleincellig longcarcinoom is gaande. Te verwachten bijwerkingen zijn onder andere huidproblemen (acne). Ook combinaties van andere immunomodulantia, (tyrosine)kinaseremmers en andere en nieuwe chemotherapeutica met gelijktijdige chemo-radiatie komen in aanmerking voor bestudering, waarbij de varianten met de laagste toxiciteit het meest voor de hand liggen. conclusies Patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom stadium III dienen behandeld te worden met een combinatie van gelijktijdig toegediende radiotherapie en platinabevattende chemotherapie. Bij de definitieve keuze van behandeling moeten de behandelingsresultaten en de bijwerkingen tegen elkaar afgewogen worden. Hoge driewekelijkse doseringen platinahoudende polychemotherapie kunnen met hooggedoseerde radiotherapie gecombineerd worden. Een dagelijkse lage dosis cisplatine gecombineerd met hooggedoseerde radiotherapie verdient bij minstens zo goede resultaten echter de voorkeur omdat de bijwerkingen veel geringer zijn. Het adagium primam non nocere is hier vrij geïnterpreteerd: kies bij gelijk effect de minst belastende therapie. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 28 augustus 2008 Literatuur 1 Richtlijn Niet-kleincellig longcarcinoom: stadiëring en behandeling. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; Meerbeeck JP van, Koning CC, Tjan-Heijnen VC, Boekema AG, Kaandorp CJ, Burgers JS. Richtlijn Niet-kleincellig longcarcinoom; stadiëring en behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149: Visser O, Leeuwen FE van. Stage-specific survival of epithelial cancers in North-Holland/Flevoland, the Netherlands. Eur J Cancer. 2005;41: Belderbos JS, Heemsbergen WD, Jaeger K de, Baas P, Lebesque JV. Final results of a phase I/II dose escalation trial in non-small-cell lung cancer using three-dimensional conformal radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;66: Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ. 1995; 311: Pujol JL, Barlesi F, Daurès JP. Should chemotherapy combinations for advanced non-small cell lung cancer be platinum-based? A metaanalysis of phase III randomized trials. Lung Cancer. 2006;51: Zandwijk N van, Smit EF, Kramer GW, Schramel F, Gans S, Festen J, et al. Gemcitabine and cisplatin as induction regimen for patients with biopsy-proven stage IIIA N2 non-small-cell lung cancer: a phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group (EORTC 08955). J Clin Oncol. 2000;18: El Sharouni SY, Kal HB, Battermann JJ. Accelerated regrowth of nonsmall-cell lung tumours after induction chemotherapy. Br J Cancer. 2003;89: Schaake-Koning C, Bogaert W van den, Dalesio O, Festen J, Hoogenhout J, Houtte P van, et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1992;326: Aupérin A, le Péchoux C, Pignon JP, Koning CC, Jeremic B, Clamon G, et al. Concomitant radio-chemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients. Ann Oncol. 2006;17: Belderbos J, Uitterhoeve L, Zandwijk N van, Belderbos H, Rodrigus P, Vaart P van de, et al. Randomised trial of sequential versus concurrent chemo-radiotherapy in patients with inoperable non-small cell lung cancer (EORTC ). Eur J Cancer. 2007;43: Curran W, Scott C, Langer C. Long-term benefit is observed in a phase III comparison of sequential vs concurrent chemo-radiation for patients with unresected stage III NSCLC: RTOG Proc Am Soc Oncol. 2003;22: Fournel P, Robinet G, Thomas P, Souquet PJ, Léna H, Vergnenégre A, et al. Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. Groupe Lyon-Saint-Etienne d Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC Study. J Clin Oncol. 2005;23: Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, Nishikawa H, Takada Y, Kudoh S, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999; 17: Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, Havel L, Janku F, Judas L, et al. Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. Lung Cancer. 2004;46: Aupérin A, Rolland E, Curran W, Furuse K, Fournel P, Belderbos J, et al. Concomitant radio-chemotherapy (RT-CT) versus sequential RT- CT in locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a metaanalysis using individual patient data (IPD) from randomised clinical trials (RCT s). J Thorac Oncol. 2007;2:S

5 17 Le Péchoux C, Burdett S, Aupérin A. Individual patient data meta-analyses of chemotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer [abstract]. J Thorac Oncol. 2008;3:S Belderbos J, Heemsbergen W, Hoogeman M, Pengel K, Rossi M, Lebesque J. Acute esophageal toxicity in non-small cell lung cancer patients after high dose conformal radiotherapy. Radiother Oncol. 2005;75: Rowell NP, O Rourke NP. Concurrent chemoradiotherapy in nonsmall cell lung cancer [Cochrane review]. Cochrane Database syst Rev. 2004;(4):CD Schuster-Uitterhoeve AL, Vaart P van de, Schaake-Koning CC, Ben raadt J, Koolen MG, González González D, et al. Feasibility of escalating daily doses of cisplatin in combination with accelerated radiotherapy in non-small cell lung cancer. Eur J Cancer. 1996;32A: Uitterhoeve AL, Belderbos JS, Koolen MG, Vaart PJ van de, Rodrigus PT, Benraadt J, et al. Toxicity of high-dose radiotherapy combined with daily cisplatin in non-small cell lung cancer: results of the EORTC phase I/II study. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Eur J Cancer. 2000;36: Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding. Kanker in Nederland. Trends, prognoses en implicaties voor zorgvraag. Oisterwijk: Van den Boogaard; Rademaker-Lakhai JM, Crul M, Zuur L, Baas P, Beijnen JH, Simis YJ, et al. Relationship between cisplatin administration and the development of ototoxicity. J Clin Oncol. 2006;24: Uitterhoeve AL, Koolen MG, Os RM van, Koedooder K, Kar M van de, Pieters BR, et al. Accelerated high-dose radiotherapy alone or combined with either concomitant or sequential chemotherapy; treatments of choice in patients with non-small cell lung cancer. Radiat Oncol. 2007;2: Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Muderspach LI, Chafe WE, Suggs 3rd CL, et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med. 1999;340: Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, Thigpen JT, Deppe G, Marman MA, et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med. 1999;340: Bartelink H, Kallman RF, Rapacchietta D, Hart GA. Therapeutic enhancement in mice by clinically relevant dose and fractionation schedules of cis-diamminedichloroplatinum (II) and irradiation. Radiother Oncol. 1986;6: Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azamia N, Shin DM, Cohen RB, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006;354: Abstract Perspectives in the treatment of non-small cell lung cancer stage III with radiotherapy and concomitant low-dosage chemotherapy Patients with a non-small cell lung cancer stage III should preferably be treated with a combination of concomitant radiotherapy and platinum-containing chemotherapy. Concomitant chemoradiation results in improved survival compared to sequential chemoradiation, although this type of treatment is associated with higher oesophagus toxicity. With concomitant chemoradiation the chemotherapy can be added in several ways to high-dosage radiotherapy, for example in the form of 2 courses of high dose, platinum-containing polychemotherapy once every 3 weeks. Concomitant chemoradiation with just a daily low dose of cisplatin is a good alternative. In view of its low risk of haematological and renal toxicity and ototoxicity and smaller cardiac load this is the therapy of choice and is also highly suitable for elderly patients with comorbidity. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152: