De plaats van chemo(radio)therapie voorafgaand aan operatie bij niet-kleincellig longcarcinoom in stadium IIIA (lokaal niet-resectabele tumor)

Transcriptie

1 Capita selecta De plaats van chemo(radio)therapie voorafgaand aan operatie bij niet-kleincellig longcarcinoom in stadium IIIA (lokaal niet-resectabele tumor) e.f.smit, j.c.van mourik, b.j.slotman en p.e.postmus Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer personen de diagnose longkanker gesteld; van die diagnosen betreft 80% de groep niet-kleincellig longcarcinoom (NKCLC). De prognose van patiënten met NKCLC wordt bepaald door het stadium van de maligne aandoening ten tijde van diagnose en de functioneringsscore (tabel 1). 1 Wanneer de ziekte beperkt is tot de long (stadium I en II; tabel 2), bestaat er een reële kans op curatie; de 5-jaarsoverleving bedraagt dan 50-60%. Voor patiënten met metastasen op afstand (stadium IV) is de prognose slecht: de kans op curatie is nihil en therapie is uitsluitend gericht op palliatie. Voor patiënten met NKCLC in stadium IIIA, het stadium van een lokaal niet-resectabel carcinoom, zijn er hoopvolle veranderingen op het gebied van de combinatie van chemotherapie, radiotherapie en chirurgie. Splinter heeft gewezen op de rol van chemotherapie in combinatie met radiotherapie. 2 Het staat vast dat voor patiënten met NKCLC in stadium III toevoeging van chemotherapie aan radiotherapie een overlevingsvoordeel biedt ten opzichte van radiotherapie alleen. 3 In dit artikel gaan wij in op de plaats van combinaties van chemotherapie, radiotherapie en chirurgie voor patiënten met NKCLC in stadium IIIA. Academisch Ziekenhuis der Vrije Universiteit, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. Afd. Longziekten: dr.e.f.smit en prof.dr.p.e.postmus, longartsen. Afd. Heelkunde: J.C.van Mourik, chirurg. Afd. Radiotherapie: prof.dr.b.j.slotman, radiotherapeut. Correspondentieadres: dr.e.f.smit ( ef.smit@azvu.nl). samenvatting Neoadjuvante chemotherapie al dan niet gecombineerd met radiotherapie gevolgd door chirurgie kan voor geselecteerde patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NKCLC) in ziektestadium IIIA een overlevingsvoordeel opleveren. De effectiefste neoadjuvante chemotherapie is nog niet vastgesteld en evenmin de beste postneoadjuvante chemotherapiebehandeling, in het bijzonder resectie of radiotherapie. Vergelijkend klinisch onderzoek naar het antwoord op beide vragen is gaande. Nieuwe vormen van behandeling zijn nodig om bij een groter aantal patiënten in stadium IIIA 5-jaarsoverleving te bereiken dan thans het geval is. klinische resultaten van combinaties van chemotherapie, radiotherapie en chirurgie bij nkclc in stadium iiia Het rationale achter het toepassen van preoperatieve chemotherapie, ook inductiechemotherapie of neoadjuvante chemotherapie genoemd, is tweeledig. Ten eerste zou wanneer het volume van de tumor daardoor gereduceerd zou worden deze gemakkelijker te reseceren zijn en de resectie beperkter kunnen blijven. Daarnaast worden met chemotherapie de eventueel aanwezige micrometastasen op afstand behandeld. Neoadjuvante chemotherapie. In tabel 3 worden de resultaten weergegeven van niet-gerandomiseerde (fase II) klinische onderzoeken met neoadjuvante chemotherapie gevolgd door operatie bij patiënten met NKCLC in stadium IIIA (N2). 4-9 Tumorrespons na neoadjuvante chemotherapie treedt op bij ongeveer 70% van de patiënten. Bij 6-15% van de patiënten werd een pathologisch vastgestelde complete respons (pcr) gevonden. Deze pcr is een belangrijke prognostische factor voor langdurige overleving; de 5-jaarsoverleving kan bij pcr meer dan 50% bedragen. 18 De mediane overleving varieerde van 12 tot 19 maanden en de 5-jaarsoverleving bedroeg 17-29%. Om deze gegevens in perspectief te plaatsen dient men te bedenken dat resectie alleen bij dergelijke patiënten leidt tot een 5-jaarsoverleving 8%. Aan de andere kant werden voor deze onderzoeken patiënten geselecteerd met gunstige prognostische factoren: goede functioneringsscore en gering gewichtsverlies ( 5%). Neoadjuvante chemoradiotherapie. Gelijktijdige chemotherapie en radiotherapie gevolgd door operatie heeft als belangrijkste theoretische voordeel het gebruikmaken van de synergie tussen chemo- en radiotherapie. Bij deze benadering wordt het belang van lokale controle van het carcinoom en behandeling van subklinische metastasering gecombineerd. In het onderste TABEL 1. Functioneringsscore ( performance status score ) van de Wereldgezondheidsorganisatie algemene toestand/functiebeperkingen geen ziektesymptomen, volledig actief 0 symptomatische aandoening, vrijwel volledig ambulant 1 symptomatische aandoening, 50% van de dag bedlegerig 2 symptomatische aandoening, 50% van de dag bedlegerig 3 volledig bedlegerig en hulpbehoevend 4 score 1992 Ned Tijdschr Geneeskd oktober;143(40)

2 TABEL 2. Stadiumindeling van niet-kleincellig longcarcinoom, met markering van stadium IIIA regionale lymfekliermetastasen* primaire tumor T1 T2 T3 T4 N0 IA IB IIB IIIB N1 IIA IIB IIIA IIIB N2 IIIA IIIA IIIA IIIB N3 IIIB IIIB IIIB IIIB metastasen op afstand IV IV IV IV *Korte omschrijving: N1 = metastasering in ipsilaterale lymfeklieren tot en met de hilus; N2 = metastasering tot en met ipsilaterale mediastinale en subcarinale lymfeklieren; N3 = metastasering in contralaterale lymfeklieren. Korte omschrijving: T1 = tumordiameter 3 cm zonder invasie; T2 = tumordiameter 3 cm; T3 = tumor met invasieve groei door de pleura in de thoraxwand; T4 = tumor met invasieve groei in mediastinum of omgevende organen. deel van tabel 3 wordt een aantal fase-ii-onderzoeken opgesomd De mediane overleving in deze onderzoeken bedraagt 13 tot 32 maanden en de 5-jaarsoverleving varieert van 24 tot 37%. Ook hier heeft patiëntenselectie een belangrijke rol gespeeld; de betere overleving in vergelijking met neoadjuvante chemotherapie kan ook verklaard worden doordat de onderzoekers de fitste patiënten hebben geselecteerd met het oog op de te verwachten toxiciteit van de neoadjuvante behandeling. Neoadjuvante therapie versus chirurgie alleen. Om het probleem van de patiëntenselectie te ondervangen zijn in het recente verleden gerandomiseerde klinische onderzoeken uitgevoerd, waarbij neoadjuvante chemotherapie gevolgd door chirurgie vergeleken werd met chirurgische behandeling alleen. De resultaten van deze onderzoeken staan vermeld in tabel Er zijn geen gerandomiseerde trials gepubliceerd waarbij neoadjuvante chemoradiotherapie werd bestudeerd. In sommige onderzoeken werd een belangrijk overlevingsvoordeel waargenomen voor patiënten bij wie neoadjuvante chemotherapie werd toegepast: de 5-jaarsoverleving bedroeg respectievelijk 40 en 13%, en voor de controlegroep respectievelijk 18 en 0% (zie tabel 4). Gezien dit overlevingsvoordeel werden deze onderzoeken reeds na een interimanalyse afgesloten, als gevolg waarvan de patiëntenaantallen feitelijk te klein zijn om vergaande conclusies te trekken. Beide onderzoeken zijn bekritiseerd, omdat niet bij alle patiënten het stadium van de maligne aandoening werd vastgesteld bij de chirurgische ingreep (op die stadiëring komen wij terug). De interpretatie van de resultaten behaald in de beide andere onderzoeken, wordt bemoeilijkt door de kleine patiëntenaantallen en doordat radiotherapie als inductieregime werd toegepast in de controlearm in het tweede onderzoek. 22 Conclusie. De beschikbare klinische data geven aan dat neoadjuvante chemotherapie al dan niet gecombineerd met radiotherapie gevolgd door resectie voor geselecteerde patiënten met NKCLC in stadium IIIA een overlevingsvoordeel kan opleveren. toxiciteit van behandeling Neoadjuvante chemo(radio)therapie gevolgd door chirurgie is niet zonder toxiciteit en complicaties. Naast TABEL 3. Enkele kenmerken van fase-ii-onderzoeken waarin patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom in stadium IIIA (N2) neoadjuvante chemotherapie dan wel neoadjuvante chemoradiotherapie kregen, gevolgd door chirurgie 1e auteur aantal chemo- radiotherapie respons resectie pcr sterfte mediane overleving (in %) patiënten therapie (in Gy) (in %) (in %) (in %) (in %) overleving (in maanden) 3 jaar 5 jaar chemotherapie Burkes 4 39 MVP , Johnson 5 28 PV Martini MVP Sugarbaker 7 74 PV Elias 8 34 PFL Felip 9 65 MIP chemoradiotherapie Skarin CAP 30* Deutsch CE 60* Faber PF(E) Weiden PF Strauss PFV ,5 22 Albain PE Eberhardt PE Choi PFV , pcr = pathologisch vastgestelde complete respons; MVP = mitomycine, vinblastine, cisplatine; PV = cisplatine, vinblastine; PFL = cisplatine, fluorouracil, folinezuur; MIP = mitomycine, ifosfamide, cisplatine; CAP = cyclofosfamide, doxorubicine, cisplatine; CE = carboplatine, etoposide; PF(E) = cisplatine, fluorouracil (etoposide); PF = cisplatine, fluorouracil; PFV = cisplatine, fluorouracil, vinblastine; PE = cisplatine, etoposide. *Sequentiële radiotherapie. Gelijktijdige radiotherapie. Gelijktijdige radiotherapie 2 dd. Ned Tijdschr Geneeskd oktober;143(40) 1993

3 TABEL 4. Enkele kenmerken van gerandomiseerde onderzoeken waarin patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom in stadium IIIA (N2) neoadjuvante chemo(radio)therapie kregen gevolgd door chirurgie versus chirugie alleen 1e auteur aantal inductie- postoperatieve mediane overleving (in %) p patiënten therapie radiotherapie overleving (in Gy) (in maanden) 2 jaar 5 jaar Roth CEP ,05 Rosel MIP ,001 Pass PE 28, ,6 21 > 0,05 (ns) Elias Gy PE > 0,05 (ns) CEP = cyclofosfamide, etoposide, cisplatine; MIP = mitomycine, ifosfamide, cisplatine; PE = cisplatine, etoposide; ns = niet statistisch significant. de gebruikelijke complicaties van chemotherapie, zoals misselijkheid en braken, myelosuppressie en nierfunctieverlies, lijkt er een toename te zijn van pulmonale complicaties na operatie. Met name is dit het geval wanneer mitomycine, doxorubicine en/of radiotherapie onderdeel zijn van het inductieregime In de gepubliceerde onderzoeken varieerde de met de behandeling samenhangende perioperatieve sterfte van 0 tot 23%. De meest voorkomende complicaties zijn bronchopleurale fisteling en acute respiratory distress syndrome. aan welke patiënten zou een behandeling met inductiechemo(radio)therapie en chirurgie aangeboden kunnen worden? Het is redelijk alleen patiënten met een goede functioneringsscore (WHO-score 0-2; zie tabel 1) de combinatiebehandeling aan te bieden. De kalenderleeftijd en de vaak aanwezige comorbiditeit spelen een minder belangrijke rol. Het bepalen van het stadium van de maligne aandoening is de sleutel voor de keuze van de juiste behandeling, waarbij chirurgische stadiëring van het mediastinum van essentieel belang is. De voorspellende waarde van positieve en negatieve bevindingen bij CTonderzoek van de thorax voor betrokkenheid van de mediastinale lymfeklieren bij de tumor is onacceptabel laag. De opgegeven waarden in de literatuur bevinden zich tussen de 40 en 85% Het vaststellen van ipsilaterale en subcarinale lymfeklieraandoening (N2-stadium IIIA) en het uitsluiten van contralaterale lymfeklieraandoening (N3-stadium IIIB) is van belang voor patiënten die participeren in klinische onderzoeken (namelijk teneinde homogene onderzoekspopulaties te definiëren), maar ook voor hen die behandeld worden buiten onderzoeksverband (namelijk uit prognostische overwegingen). De betrouwbaarste wijze is biopsie van deze lymfeklierstations door middel van cervicale mediastinoscopie. In geval van tumoren van de linker bovenkwab kan deze ingreep uitgebreid worden met anterieure mediastinotomie (de zogenaamde Chamberlainingreep). Het uitsluiten van metastasering in contralaterale lymfeklieren is belangrijk, omdat patiënten met ziektestadium IIIB momenteel niet in aanmerking komen voor combinatie van neoadjuvante chemotherapie en chirurgie. Een nieuwe diagnostische techniek vormt de positronemissietomografie (PET). Deze techniek lijkt superieur te zijn aan conventionele beeldvormende diagnostiek, met name vergeleken met CT van de thorax. Of het PET-onderzoek de initiële chirurgische stadiëring van het mediastinum kan vervangen is onwaarschijnlijk. De PET-scan zou wel een belangrijke plaats in kunnen nemen bij de restadiëring van het mediastinum na inductiechemotherapie. 28 wat is de optimale inductiebehandeling? De vraag naar de beste inductiebehandeling betreft in essentie de keuze tussen chemotherapie en chemoradiotherapie. Een potpourri van combinaties van gelijktijdige en sequentiële chemo- en radiotherapie is gerapporteerd in de literatuur. Wanneer men over de inductiestrategie en de timing zal hebben beslist, komt ongetwijfeld de vraag naar de effectiefste chemotherapie naar voren. Zoals eerder beschreven in dit tijdschrift, 29 is er thans een aantal nieuwe cytostatica voorhanden (gemcitabine, taxanen, vinorelbine), die in combinatie met cisplatine effectiever lijken te zijn dan chemotherapie zoals die toegepast werd in de jaren tachtig. 30 Ook de duur en de intensiteit van de inductiebehandeling zal nog lange tijd het onderwerp van klinisch onderzoek zijn. is chirurgie na neoadjuvante chemo(radio)therapie aangewezen voor alle patiënten met ziektestadium iiia? Het lijkt rationeel alleen patiënten met een respons op de inductiebehandeling te selecteren voor chirurgische therapie. Uit retrospectief beschreven patiëntenreeksen blijkt dat bij patiënten met persisterende N2-ziekte of incomplete resectie de overleving onverminderd slecht is. 31 Het probleem is dat de radiologisch gemeten respons, met name wanneer radiotherapie tot het inductieregime behoort, slecht correleert met de pathologische respons. Zelfs bij aanzienlijke residuale radiologische abnormaliteiten is een pcr niet uitgesloten. Omgekeerd blijkt een radiologisch complete respons geen garantie voor resectabiliteit. 32 Juist in deze situaties zou het PET-onderzoek uitkomst kunnen bieden. 28 In ons instituut is dit onderwerp van lopend onderzoek Ned Tijdschr Geneeskd oktober;143(40)

4 Een goed argument voor chirurgie na neoadjuvante therapie is dat slechts bij een fractie van de patiënten na neoadjuvante chemotherapie een pcr wordt gevonden. Het is uitermate onwaarschijnlijk dat patiënten zonder pcr gecureerd worden zonder aanvullende lokale behandeling. De vraag naar de beste lokale behandeling is op dit moment onderwerp van gerandomiseerd onderzoek. Uit de genoemde onderzoeken blijkt dat neoadjuvante chemo(radio)therapie gevolgd door chirurgie samengaat met een 5-jaarsoverleving van 17-37% (zie tabel 3). Combinaties bestaande uit chemotherapie en radiotherapie bij patiënten met NKCLC in stadium III gaan samen met een 5-jaarsoverleving van 6-23%. Een goede vergelijking tussen deze twee behandelingsstrategieën is vrijwel onmogelijk, omdat in de niet-chirurgische onderzoeken ook patiënten met stadium IIIB of met IIIA, maar met veel tumormassa zijn geïncludeerd. Voor dergelijke patiënten is chirurgische therapie niet aangewezen. Daarom wordt nu onder andere in Europees verband een fase-iii-onderzoek uitgevoerd waarin de effectiviteit van radiotherapie met die van chirurgie vergeleken wordt bij patiënten die een respons vertonen na inductiechemotherapie (onderzoek van de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)). conclusies Neoadjuvante chemotherapie al dan niet in combinatie met radiotherapie gevolgd door chirurgische therapie kan de overleving van patiënten met NKCLC in stadium IIIA (N2) verbeteren. Hoewel er nog veel vragen zijn omtrent de beste combinaties van deze drie behandelvormen, is de hoop gerechtvaardigd dat de prognose van deze patiëntengroep in de nabije toekomst nog verder verbeterd kan worden, doordat er nieuwe chemotherapeutica beschikbaar zijn gekomen met meer activiteit tegen deze maligniteit en doordat de mogelijkheden voor het toedienen van hoge doses radiotherapie zonder ernstig blijvende schade zijn verbeterd. Helaas zal het nog vele jaren van klinisch onderzoek vergen voordat de beschikbare middelen optimaal toegepast kunnen worden. Daarnaast zijn er nieuwe behandelingen nodig om bij een groter aantal NKCLC-patiënten in stadium IIIA een 5-jaarsoverleving te bereiken. Hiervoor komen in de nabije toekomst monoklonale antilichamen, neoangiogeneseremmers, immunotherapie en gentherapie in aanmerking. Juist in de situatie na neoadjuvante chemo- (radio)therapie en chirurgie komen deze nieuwe behandelingen het meest tot hun recht, omdat op grond van hun werkingsmechanisme de meeste effectiviteit is te verwachten bij patiënten met minimale residuele ziekte. Omdat de meeste vragen alleen in gecontroleerde onderzoeken te beantwoorden zijn, is het sterk aan te raden NKCLC-patiënten in ziektestadium IIIA te behandelen in onderzoeksverband. Wanneer gekozen wordt voor buitenprotocollaire behandeling, is selectie op grond van functioneringsscore en chirurgische stadiëring van belang. Voor patiënten met een functioneringsscore van 0-1, mogelijk 2 is neoadjuvante chemotherapie gevolgd door chirurgie aangewezen. Voor patiënten met een score van 2 en mogelijk 3 is gecombineerde chemoen radiotherapie de standaardbehandeling. abstract The role of chemo(radio)therapy prior to an operation in nonsmall cell lung carcinoma in stage IIIA (locally non-resectable tumour) Neoadjuvant chemotherapy with or without combined radiotherapy followed by surgery may yield a survival profit for selected patients with non-small cell lung carcinoma in stage IIIA. It has not yet been established which is the most efficacious neoadjuvant chemotherapy nor what is the best postneoadjuvant chemotherapy, especially resection or radiotherapy. Comparative clinical studies to find the answer to these two questions are in progress. New forms of treatment are required in order to achieve 5- year survival in more stage IIIA patients than is currently the case. literatuur 1 Smit EF, Groen HJM, Splinter TA, Ebels T, Postmus PE. New prognostic factors in resectable non-small cell lung cancer. Thorax 1996;51: Splinter TAW. De veranderende rol van chemotherapie bij de behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom, stadium III. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141: Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995; 311: Burkes RL, Ginsberg RJ, Shepherd FA, Blackstein ME, Goldberg ME, Waters PF, et al. Induction chemotherapy with mitomycin, vindesine, and cisplatin for stage III unresectable non-small-cell lung cancer: results of the Toronto Phase II Trial. J Clin Oncol 1992;10: Johnson DH, Strupp J, Greco FA, Stewart J, Merrill W, Malcolm A, et al. Neoadjuvant cisplatin plus vinblastine chemotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer. Cancer 1991;68: Martini N, Kris MG, Flehinger BJ, Gralla RJ, Bains MS, Burt ME, et al. Preoperative chemotherapy for stage IIIa (N2) lung cancer: the Sloan-Kettering experience with 136 patients. Ann Thorac Surg 1993;55: Sugarbaker DJ, Herndon J, Kohman LJ, Krasna MJ, Green MR. Results of cancer and leukemia group B protocol A multiinstitutional phase II trimodality trial for stage IIIA (N2) non-smallcell lung cancer. Cancer and Leukemia Group B Thoracic Surgery Group. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109: Elias AD, Skarin AT, Leong T, Mentzer S, Strauss G, Lynch T. Neoadjuvant therapy for surgically staged IIIA N2 non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 1997;17: Felip E, Moreno I, Canela M, et al. Spanish lung cancer group randomized trial of preoperative chemotherapy (cisplatin either 50 mg/m 2 or 100 mg/m 2 ) in stage IIIA (N2) non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 1997;18(suppl 1): Skarin A, Jochelson M, Sheldon T, Malcolm A, Oliynyk P, Overholt R, et al. Neoadjuvant chemotherapy in marginally resectable stage III M0 non-small cell lung cancer: long-term follow-up in 41 patients. J Surg Oncol 1989;40: Deutsch M, Crawford J, Leopold K, Wolfe W, Foster W, Herndon J, et al. Phase II study of neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy with thoracotomy in the treatment of clinically staged IIIA non-small cell lung cancer. Cancer 1994;74: Faber LP, Kittle CF, Warren WH, Bonomi PD, Taylor 4th SG, Reddy S, et al. Preoperative chemotherapy and irradiation for stage III non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1989;47: Weiden PL, Piantadosi S. Preoperative chemotherapy (cisplatin and fluorouracil) and radiation therapy in stage III non-small-cell lung cancer: a phase II study of the Lung Cancer Study Group. J Natl Cancer Inst 1991;83: Ned Tijdschr Geneeskd oktober;143(40) 1995

5 14 Strauss GM, Herndon JE, Sherman DD, Mathisen DJ, Carey RW, Choi NC, et al. Neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy followed by surgery in stage IIIA non-small-cell carcinoma of the lung: report of a Cancer and Leukemia Group B phase II study. J Clin Oncol 1992;10: Albain KS, Rusch VW, Crowly JJ, Rice TW, Turrisi 3rd AT, Weick JK, et al. Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages IIIA (N2) and IIIB non-small-cell lung cancer: mature results of Southwest Oncology Group phase II study J Clin Oncol 1995;13: Eberhardt W, Wilke H, Stamatis G, Stuschke M, Harstrick A, Menker H, et al. Preoperative chemotherapy followed by concurrent chemoradiation therapy based on hyperfractionated accelerated radiotherapy and definitive surgery in locally advanced nonsmall cell lung cancer: mature results of a phase II trial. J Clin Oncol 1998;16: Choi NC, Carey RW, Daly W, Mathisen D, Wain J, Wright C, et al. Potential impact on survival of improved tumor downstaging and resection rate by preoperative twice-daily radiation and concurrent chemotherapy in stage IIIA non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1997;15: Pisters KM, Kris MG, Gralla RJ, Zaman MB, Heelan RT, Martini N. Pathologic complete response in advanced non-small-cell lung cancer following preoperative chemotherapy: implications for the design of future non-small-cell lung cancer combined modality trials. J Clin Oncol 1993;11: Roth JA, Fossella F, Komaki R, Ryan MB, Putnam jr JB, Lee JS, et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1994;86: Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C, Maestre J, Padille J, Canto A, et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 1994;330: Pass HI, Pogrebniak HW, Steinberg SM, Mulshine J, Minna J. Randomized trial of neoadjuvant therapy for lung cancer: interim analysis. Ann Thorac Surg 1992;53: Elias A, Herndon J, Kumar P, et al. A phase III comparison of best local regional therapy with or without chemotherapy (CT) for stage IIIA T1-3N2 non-small cell lung cancer: preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol 1997;16: Fowler WC, Langer CJ, Curran jr WJ, Keller SM. Postoperative complications after combined neoadjuvant treatment of lung cancer. Ann Thorac Surg 1993;55: Rusch VW, Benfield JR. Neoadjuvant therapy for lung caner: a note of caution. Ann Thorac Surg 1993;55: Guhlmann A, Storck M, Kotzerke J, Moog F, Sunder-Plassmann L, Reske SN. Lymph node staging in non-small cell lung cancer: evaluation by [18F]FDG positron emission tomography (PET). Thorax 1997;52: Vansteenkiste JF, Stroobants SG, De Leyn PR, Dupont PJ, Bogaert J, Maes A, et al. Lymph node staging in non-small-cell lung cancer with FDG-PET scan: a prospective study on 690 lymph node stations from 68 patients. J Clin Oncol 1998;16: Steinert HC, Hauser M, Allemann F, Engel H, Berthold T, Von Schulthess GK, et al. Non-small cell lung cancer: nodal staging with FDG PET versus CT with correlative lymph node mapping and sampling. Radiology 1997;202: Vansteenkiste JF, Stroobants SG, De Leyn PR, Dupont PJ, Verbeken EK. Potential use of FDG-PET scan after induction chemotherapy in surgically staged IIIa-N2 non-small-cell lung cancer: a prospective pilot study. The Leuven Lung Cancer Group. Ann Oncol 1998;9: Giaccone G, Dingemans AM. De plaats van chemotherapie bij het niet-kleincellig longcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140: Bunn jr PA, Kelly K. New chemotherapeutic agents prolong survival and improve quality of life in non-small cell lung cancer: a review of the literature and future directions. Clin Cancer Res 1998;4: Vansteenkiste JF, De Leyn PR, Deneffe GJ, Lerut TE, Demedts MG. Clinical prognostic factors in surgically treated stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer: analysis of the literature. Lung Cancer 1998;19: Martini N. The current state of the art in treating stage IIIA (N2) lung cancer. Ann Oncol 1998;9: Aanvaard op 25 mei 1999 Voor de praktijk Dwalingen in de methodologie. XVI. Wat te doen met ontbrekende waarnemingen? th.stijnen en l.r.arends Hoezeer onderzoekers dit ook proberen te voorkomen, er blijken vrijwel altijd in medisch onderzoek ontbrekende waarnemingen ( missing values ) te zijn. In de praktijk wordt bijna altijd een eenvoudige, niet op een statistisch model gebaseerde, methode gebruikt om met deze ontbrekende waarnemingen om te gaan. De populairste methoden worden in dit artikel kort besproken. Aan de hand van een voorbeeld met gesimuleerde data Erasmus Universiteit, faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen, Instituut Epidemiologie en Biostatistiek, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam. Prof.dr.Th.Stijnen en mw.drs.l.r.arends, biostatistici. Correspondentieadres: prof.dr.th.stijnen ( stijnen@epib.fgg.eur. nl). Samenvatting: zie volgende bladzijde. illustreren wij dat deze methoden alleen toegepast mogen worden onder de voorwaarde dat de ontbrekende waarden geheel onafhankelijk van zowel de andere gemeten als de niet-gemeten waarden van de personen in het onderzoek ontstaan zijn. Dit type volledig at random ontbrekende waarden wordt missing completely at random genoemd. Dit is een tamelijk strenge voorwaarde, waaraan de gegevens in de praktijk vaak niet lijken te voldoen. Meestal zijn de ontbrekende gegevens namelijk wel enigszins geselecteerd. Dat kan gemakkelijk tot vertekening ( bias ) van de onderzoeksresultaten leiden Ned Tijdschr Geneeskd oktober;143(40)