Multipel myeloom en behandelinggeïnduceerde

Transcriptie

1 Multipel myeloom en behandelinggeïnduceerde polyneuropathie Multiple myeloma and treatment induced polyneuropathy A. Broyl, J.L.M. Jongen en P. Sonneveld Samenvatting Introductie van nieuwe middelen als thalidomide en bortezomib hebben de prognose van patiënten met multipel myeloom substantieel verbeterd en vormen nu de hoekstenen van myeloombehandeling. Polyneuropathie (PN) is echter een van de meest frequente, potentieel invaliderende niet-hematologische complicaties van zowel thalidomide als bortezomib, vaak leidend tot dosisaanpassing of staken van behandeling, met een potentieel negatief effect op klinische eindpunten en kwaliteit van leven. Om de juiste balans te vinden tussen maximaal profijt van behandeling en het behouden van kwaliteit van leven is het essentieel toxiciteit te minimaliseren. Dit overzichtsartikel zal ingaan op de klinische presentatie en verschillende typen PN, de risicofactoren en mechanismen achter de ontwikkeling hiervan, richtlijnen voor dosisaanpassing en behandeling van symptomen, en nieuwe middelen met een lager risico op PN. (Ned Tijdschr Hematol 2012;9:92-104) Summary Introduction of novel agents, thalidomide and bortezomib, have substantially improved outcome in patients with multiple myeloma, and have become cornerstones of current anti-myeloma treatment regimens. However, polyneuropathy (PN) is one of the most frequent, potentially disabling non-haematological complications of both bortezomib and thalidomide, often requiring dose modification or discontinuation, with a potential negative impact on clinical endpoints and quality of life. To find a balance between maximal benefit of treatment, while maintaining quality of life, it is necessary to minimize toxicity. This review will discuss the clinical presentation and different types of PN, the risk factors and mechanism underlying this toxicity, dose modification guidelines and treatment of symptoms, as well as the second generation novel agents with lower risk for PN development. Inleiding Multipel myeloom (MM) wordt gekenmerkt door klonale proliferatie van plasmacellen in het beenmerg, de aanwezigheid van monoklonaal eiwit in het serum en/of urine en de aanwezigheid van ziektegerelateerde orgaanschade. Tot 10 jaar geleden bestond de behandeling van MM voor patiënten onder 65 jaar uit chemotherapie in combinatie met corticosteroïden, gevolgd door hoge dosis melfalan en autologe stamceltransplantatie. Voor oudere patiënten die niet in aanmerking kwamen voor autologe stamceltransplantatie, bestond de behandeling uit de combinatie van melfalan en prednison. Sinds de introductie van nieuwe middelen als thalidomide, bortezomib en lenalidomide zijn complete remissiepercentages, progressievrije overleving en overleving indrukwekkend verbeterd. Met de introductie van deze nieuwe middelen werden echter ook andere bijwerkingen gerapporteerd. Vanaf het moment dat thalidomide en bortezomib in klinische Auteurs: mw. drs. A. Broyl, internist-fellow hematologie, afdeling Hematologie, dhr. dr. J.L.M. Jongen, neuroloog, afdeling Neurologie, dhr. prof. dr. P. Sonneveld, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan mw. drs. A. Broyl, internist-fellow hematologie, afdeling Hematologie, Erasmus Medisch Centrum, s Gravendijkwal 20, 015 CE Rotterdam, tel.: , adres: a.broyl@erasmusmc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: bortezomib, multipel myeloom, polyneuropathie, thalidomide Key words: bortezomib, multiple myeloma, polyneuropathy, thalidomide 92

2 Figuur 1. Aangrijpingspunten van thalidomide- en bortezomib-geïnduceerde neuropathie. 52 studies werden getest, bleek een opvallend hoog percentage patiënten (0-50%) gedurende de therapie polyneuropathie (PN) te ontwikkelen. Gedurende de jaren ervaring met deze middelen in klinische studies zijn de typen neuropathie in kaart gebracht, zijn er richtlijnen opgesteld voor het voorkomen van chemotherapie-geïnduceerde polyneuropathie (CiPN) en zijn er ondertussen ook nieuwere toepassingen en vergelijkbare middelen geïntroduceerd die minder frequent aanleiding geven tot deze ingrijpende toxiciteit. Hieronder volgt een uiteenzetting van alle aspecten van CiPN, onderverdeeld in: - klinische presentatie van PN; - incidentie thalidomide-geïnduceerde perifere neuropathie (TiPN); - incidentie bortezomib-geïnduceerde perifere neuropathie (BiPN); - oorzaken en risicofactoren; - pathogenese; - diagnosestelling; - richtlijnen en symptoombehandeling; - nieuwe toepassingen, nieuwe middelen; - toekomstperspectieven. Klinische presentatie van polyneuropathie Polyneuropathie wordt gedefinieerd door elke vorm van schade, ontsteking of degeneratie van perifere zenuwen (zie Figuur 1). Dit impliceert dat niet alleen sensorische zenuwen kunnen zijn aangedaan, maar ook het autonome zenuwstelsel of motorische zenuwen. Bij toxische PN zijn de langste axonen in de extremiteiten het eerst aangedaan, leidend tot een 9

3 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Tabel 1. Symptomen en karakteristieken van thalidomide-geïnduceerde perifere neuropathie (TiPN) en bortezomib-geïnduceerde perifere neuropathie (BiPN). 5,6 Type PN Symptomen Thalidomide Bortezomib sensorische PN hypo-esthesie paresthesie allodynie vaak vaak ataxie, gestoord looppatroon zeldzaam zeldzaam neuropathische pijn zeldzaam vaak motorische PN spierzwakte zeldzaam zeldzaam fasciculaties, spierkrampen vaak zeldzaam autonome PN gastro-intestinaal constipatie constipatie overig impotentie bradycardie orthostatische hypotensie Kenmerken PN dosisafhankelijk ja, thalidomide-dosering >200 mg versus < mg; 0% versus 12% TiPN, respectievelijk ja, bortezomib 1, mg/m 2 versus 1,0 mg/m 2, 7% en 21% BiPN, respectievelijk (CREST-studie) tijdsafhankelijk incidentie verdubbelt tussen 6 en 12 maanden in zekere zin, kan in verloop van tijd of subacuut, maximum rond 5 cycli, erna stabilisatie reversibiliteit vaak irreversibel reversibel bij >50% van patiënten, met name als richtlijnen van dosisaanpassing worden gevolgd PN=polyneuropathie. symmetrische, lengte-afhankelijke neuropathie, zich uitbreidend van distaal naar proximaal in een handschoen- en sokvormige distributie. De meest voorkomende vorm van neuropathie bij thalidomide- en bortezomib-gebruik betreft de sensorische neuropathie, met symptomen als hypo-esthesie, paraesthesie en tactiele allodynie, optredend in tenen en vingers. Vervolgens kan sensorische PN leiden tot areflexie en verlies van proprioceptie (positiezin), wat het risico verhoogt op ongelukken door ataxie (coördinatieproblemen) en gestoord looppatroon. 1 Neuropathische pijn kan voorkomen bij chronisch gebruik van thalidomide, maar is vaker een kenmerkende bijwerking van bortezomib. Neuropathische pijn wordt gekenmerkt door een scherpe pijn of brandend gevoel, treedt meestal op in rust, is vooral gelokaliseerd onder de voetzolen, maar kan ook voorkomen in vingertoppen of de handpalmen. Het wordt vooral veroorzaakt door schade aan kleine zenuwvezels en is geassocieerd met een veranderd warmte- en koudegevoel. 2 Motorische neuropathie wordt minder vaak gezien bij zowel thalidomide- als bortezomib-gebruik en wordt pas gezien in de context van een ernstige sensorische PN. Autonome symptomen kunnen ook voorkomen en worden veroorzaakt door schade aan kleine zenuwvezels.,4 De verschillen tussen TiPN en BiPN zijn weergegeven in Tabel 1. 94

4 Tabel 2. Incidentie van thalidomide-geïnduceerde perifere neuropathie (TiPN). Studie Schema Aantal patiënten TiPN graad 1-4 % TiPN graad -4 % Referentie thalidomide thalidomide thalidomide-dosis mg/dag thalidomide-dosis >200 mg/dag NR NR 7 V. Rajkumar thal/dex vs. dex 24 vs vs. 4 vs. 0 8 HOVON 50 TAD vs. VAD 268 vs vs vs. 8 9 IFM MPT vs. MP vs. HDM 124 vs. 19 vs vs. 0 vs. 0 6 vs. 0 vs P. Moreau vtd vs. VD 100 vs vs. 70 vs ouderen 65 jaar MPT vs. MP 182 vs vs. 7 6 vs ouderen 75 jaar MPT vs. MP 11 vs vs vs. 2 1 MRC-IX, ouderen, mediane leeftijd 7 jaar CTDa vs. MP 427 vs vs. 9 7 vs NR=niet gedocumenteerd, dex=dexamethason, thal=thalidomide, TAD=thalidomide/doxorubicine/dexamethason, VAD=vincristine/doxorubicine/ dexamethason, MPT=melfalan/prednison/thalidomide, MP=melfalan/prednison, HDM=hoge dosis melfalan, vtd=bortezomib 1,0 mg/m 2 / thalidomide/dexamethason, VD=bortezomib/dexamethason, CTDa=cyclofosfamide/thalidomide/dexamethason. Incidentie thalidomide-geïnduceerde polyneuropathie (TiPN) Gegevens van de eerste 6 jaar van thalidomide-gebruik toonden een hoger percentage patiënten dat TiPN ontwikkelde na behandeling met thalidomide in doseringen van meer dan 200 mg/dag dan met lagere doseringen thalidomide (zie Tabel 2). 7 Daarnaast bleek een duidelijke link met de duur van de behandeling. 15 Het advies werd dan ook om doseringen onder 200 mg/dag te houden, met dosering van 100 mg/dag bij oudere patiënten. In de consolidatie- en onderhoudsbehandeling wordt geadviseerd thalidomide niet langer dan een jaar te geven, niet alleen om kans op neurotoxiciteit te verminderen, maar ook om resistentie te voorkomen. 16 Ondanks aanpassingen van dosering en combinaties met andere middelen wordt TiPN nog steeds gerapporteerd bij 0-50% van de patiënten Incidentie bortezomib-geïnduceerde polyneuropathie (BiPN) Het optreden van BiPN is nauwkeurig gedocumenteerd vanaf het moment dat bortezomib werd geïntroduceerd in klinische studies (zie Tabel ). Van de fase 2- studies, SUMMIT en CREST, en fase -studie, APEX, waarin voorbehandelde patiënten met een recidief of refractair MM werden geïncludeerd, waren van in totaal 587 patiënten, die in deze studies werden behandeld met bortezomib, PN-gegevens beschikbaar In de totale groep werd BiPN graad 1-4 gerapporteerd bij 7% van de patiënten, al werd wel een verschil gezien in patiënten die bortezomib 1, mg/m 2 kregen toegediend of bortezomib 1,0 mg/m 2, respectievelijk 7% en 21% BiPN. 19,21 Bortezomib gecombineerd met andere chemotherapeutica induceerde PN bij 44-50% van de patiënten, met BiPN graad -4 bij 7-26% Een interessante bevinding is dat bortezomib in 95

5 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Tabel. Incidentie van bortezomib-geïnduceerde perifere neuropathie (BiPN). Studie Schema Aantal patiënten BiPN graad 1-4 % BiPN graad -4 % Referentie SUMMIT, CREST bortezomib , 18, 19 APEX bor vs. dex 1 vs. 6 7 vs. 9 8 vs. <1 20, 21 IFM bor/dex vs. VAD 29 vs vs vs HOVON65/GMMG-HD4 PAD vs. VAD 411 vs vs vs.10 2 VISTA VMP vs. MP 40 vs vs. 5 1 vs M. Cavo VTD vs. VD 26 vs vs vs M. Dimopoulos VRD vs. RD 49 vs. 50 NR 14 vs. NR* 26 A. Palumbo VMPT-VT vs. VMP 250 vs. 25 NR 8 vs NR=niet gedocumenteerd, dex=dexamethason, bor=bortezomib, VAD=vincristine/doxorubicine/dexamethason, PAD=bortezomib/doxorubicine/ dexamethason, VMP=bortezomib/melfalan/prednison, MP=melfalan/prednison, VTD=bortezomib/thalidomide/dexamethason, VD=bortezomib/ dexamethason, VRD=bortezomib/lenalidomide/dexamethason, RD=lenalidomide/dexamethason, VMPT-VT=bortezomib/melfalan/prednison/thalidomide-bortezomib/thalidomide. *patiënten met graad 2 PN bij eerdere behandelingen kregen RD, patiënten met graad 2 PN kregen VRD. combinatie met thalidomide geen verdere stijging van het percentage PN laat zien en in sommige studies juist een lager percentage met BiPN graad -4 variërend van 8-14% Het idee hierachter is dat de antiinflammatoire effecten van de immuunmodulerende middelen, thalidomide en lenalidomide, zouden kunnen beschermen tegen BiPN. 28 Oorzaken en risicofactoren Tien tot 7% van de MM-patiënten heeft tekenen van PN op moment van diagnosestelling, door comorbiditeit (bijvoorbeeld diabetes mellitus (DM), eerdere chemotherapie of door een aan multipel myeloom gerelateerde PN) Met meer sensitieve detectiemethoden, zoals neurofysiologische testen en huidbiopten, loopt dit percentage op tot zelfs 54 tot 67% Het is daarom van belang om te weten welke andere risicofactoren bijdragen aan PN. De resultaten van studies naar deze factoren zijn echter tegenstrijdig. In de APEX-studie speelden leeftijd, aantal en type voorbehandeling van MM, hemoglobineniveau of DM geen rol bij ontwikkeling of verergering van BiPN. 21 Een andere studie rapporteerde juist wel een groter risico op BiPN bij patiënten met DM of PN bij diagnose. 29 In de VISTA-studie was PN bij de start de enige consistente risicofactor voor BiPN-ontwikkeling. Pathogenese Ondanks dat neuronen niet-delende cellen zijn, zijn ze zeer gevoelig voor de toxische effecten van chemotherapie. Spinale ganglia en de hieruit ontspringende axonen die doorlopen tot in de extremiteiten zijn de meest aangedane delen bij CiPN. Bortezomib veroorzaakt vooral schade aan spinale ganglia en in mindere mate aan axonen. De pathogenese van BiPN is multifactorieel: schade aan mitochondria en endoplasmatisch reticulum, zowel in schwanncellen van de nervus ischiadicus als satellietcellen in spinale ganglia, werd geobserveerd in spinale ganglia van met bortezomib behandelde ratten. 4 Hierbij is bekend dat bortezomib activatie van intrinsieke apoptose kan induceren door permeabilisatie van mitochondriën. 2 Ook kan bortezomib bijdragen aan BiPN via disregulatie van mitochondriële calciumhomeostase. 5 Verstoring van de intracellulaire calciumhomeostase in zenuwen kan leiden tot verlaagde prikkeldrempels van neuronen wat neuropathische pijn kan veroorzaken. 6 Andere factoren betrokken bij BiPN zijn auto-immuunfactoren en inflammatie, en door inhibitie van de nucleaire factor κb, NFκB, wordt de nerve-growth-factor -gemedieerde neuronale overleving gecompromitteerd. 18,7 Daarnaast speelt ook het MM zelf een rol in ontwikkeling van CiPN. Zoals eerder beschreven in dit artikel 96

6 Tabel 4. Definities van polyneuropathie volgens de NCI-CTC versie NCI-CTC-AE-graad neuropathie motorisch asymptomatisch; klinische en diagnostische observatie, geen interventie nodig matige symptomen, beperking in HDL ernstige symptomen, interfererend met ADL, hulpbehoevend invaliderend, snelle interventie noodzakelijk neuropathie sensorisch asymptomatisch; verlies peesreflexen/ paresthesiën, niet interfererend met functie matige symptomen, beperking in HDL ernstige symptomen, interfererend met ADL invaliderend, snelle interventie noodzakelijk neuropathische pijn geringe pijn, niet interfererend met functie matige pijn, beperking in HDL ernstige pijnklachten, interfererend met ADL - NCI-CTC-AE= National Cancer Institute s Common Toxicity Criteria adverse events, HDL=huishoudelijke dagelijkse levensverrichtingen, ADL=algemene dagelijkse levensverrichtingen (zelfzorgactiviteiten). heeft 10-7% van de MM-patiënten tekenen van PN bij diagnose Bovendien werd een hoger percentage BiPN geconstateerd bij MM-patiënten dan bij patiënten met solide tumoren die werden behandeld met bortezomib. 8 De PN geassocieerd met MM kan het gevolg zijn van wortelcompressie en van IgM-antilichamen welke het myeline-geassocieerd glycoproteïne (MAG) binden in zenuwen. Daarnaast kan MM-geassocieerde neuropathie secundair zijn aan het monoklonale eiwit en worden toegeschreven aan perineurale of perivasculaire immuunglobulinedepositie, specifiek IgM of IgGkappa, met of zonder amyloïdinfiltratie. Bij deze laatste vorm van PN toont elektromyografisch onderzoek axonale schade en histopathologisch wordt zowel axonale schade als demyelinisatie gezien. Klinisch betreft dit type MM-geassocieerde PN een symmetrische, distaal sensorische of sensorimotore PN, welke over het algemeen gering is binnen de afwezigheid van significante amyloïddeposities. 9,40 Richardson et al. waren de eerste onderzoekers die de rol van aan myeloom gerelateerde factoren onderzochten door analyse van genexpressieprofielen van myeloomplasmacellen van 25 patiënten bij diagnose, en van wie 9 patiënten BiPN ontwikkelden. De genen geassocieerd met BiPN, hoewel niet significant vanwege het kleine aantal patiënten, betroffen genen betrokken in eiwittranslatie, ribosomale eiwitten en cell surface markers. 1 Om zowel de rol van de myeloomplasmacel als de genetische constitutie van de patiënt bij BiPN te onderzoeken, vond analyse plaats van genexpressieprofielen van gezuiverde plasmacellen verkregen uit beenmergaspiraties van 170 patiënten bij diagnose, en van single nucleotide polymorphisms (SNP s) in perifeer bloed van 186 patiënten, allen behandeld met bortezomib (PAD). Genexpressieprofielen en SNP s van patiënten met graad 2-4 of -4 BiPN toonden genen en pathways betrokken in de ontwikkeling en functie van het zenuwstelsel, zoals SOD2, SNP s in genen, zoals SERPINB2, welke opregulatie vertoond in spinale ganglia na perifere axotomie in muizen, maar ook SNP s in DNA- repair -genen en pro-inflammatoire genen. 41 Deze studie benadrukt dat zowel de genetische constitutie van de patiënt als het multipel myeloom een rol speelt bij de ontwikkeling van BiPN. Een farmacogenomische analyse van SNP s betrokken bij BiPN in op bortezomib gebaseerde studies toonde 1 significante SNP in het CYP17A1-gen, betrokken bij steroïdbiosynthese. Hoewel niet significant na correctie voor multipele testen, bleken 56 SNP s geassocieerd met BiPN; pathway -analyse van deze SNP s toonde betrokkenheid van neurologische aandoeningen (21 genen), waaronder NEFL, PON1, PTGS2 en ABCG2. 42 Een andere farmacogenomische analyse van SNP s betrokken bij BiPN in de VISTA-studie vond een associatie tussen tijd tot ontwikkeling van BiPN en het immuungen CTLA4. 4 Onderzoek naar associatie van SNP s met TiPN, 97

7 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Tabel 5. Definities van polyneuropathie volgens NCI-CTC versie NCI-CTC-AE-graad neuropathie motorisch asymptomatisch; spierzwakte op grond van klinische en diagnostische observatie symptomatische spierzwakte, interfererend met functie, maar niet met ADL spierzwakte, interfererend met ADL, bijvoorbeeld ondersteuning nodig van krukken of looprek levensbedreigend, invaliderend neuropathie sensorisch asymptomatisch; verlies peesreflexen/ paresthesiën, niet interfererend met functie sensorische veranderingen of paresthesiën, interfererend met functie, maar niet met ADL sensorische veranderingen of paresthesiën, interfererend met ADL invaliderend NCI-CTC-AE= National Cancer Institute s Common Toxicity Criteria adverse events, ADL=algemene dagelijkse levensverrichtingen (zelfzorgactiviteiten). toonde een significante associatie met SNP s in ATPbinding cassette (ABC)-genen, ABCC1, ABCC2, ABCB1, onder andere betrokken bij metabolisme en DNA- repair ; de laatste 2 genen worden gemoduleerd door thalidomide en zijn betrokken bij zenuwfunctie. Daarnaast werd een associatie met ADME (absorptie, distributie, metabolisme, excretie)-genen gezien, waaronder FMO, en SLC12A6, een gen eerder geassocieerd met PN. Een andere significante SNP werd gevonden in het gen SPRR1A, een gen geëxpresseerd door neuronen na axotomie, welke axonale uitgroei stimuleert, en SNP s in genen betrokken bij neuro-inflammatie, zoals SERPINB2 en PPARD. 44 Er zijn nu analyses gaande om te bekijken of met behulp van genome wide association -studies patiënten kunnen worden geïdentificeerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van BiPN en TiPN. Als deze patiënten kunnen worden geïdentificeerd, zal in een prospectief onderzoek moeten worden bekeken hoe deze risicogroep het best kan worden behandeld: met aangepaste dosering en/of frequentie van bortezomib, of eventueel met een ander middel dan bortezomib in de behandeling van MM. Diagnosestelling Cruciaal voor vroege detectie en het nemen van de juiste maatregelen is het bedachtzaam zijn op het voorkomen van CiPN. In de dagelijkse praktijk zijn hiervoor betrouwbare, uniforme en makkelijk hanteerbare methoden nodig. Een van de meest gebruikte graderingssystemen wereldwijd zijn de National Cancer Institute s Common Toxicity Criteria (NCI- CTC). 45 Het merendeel van de gepubliceerde gegevens over PN is gebaseerd op deze criteria of op de 11-item Functional Assessment of Cancer Therapy Neurotoxicity (Ntx-FACT/GOG) subscale, beide momenteel de standaard voor gradering van neurotoxiciteit. 46 Een recente update van de NCI-CTCcriteria omvat nu ook de gradering van neuropathische pijn, NCI-CTC versie 4.0, Tabel Een beperking van de hier genoemde graderingssystemen is wel dat ze onderhevig zijn aan subjectiviteit en afhankelijk van de klachten die de patiënt rapporteert, terwijl ook intra- en interobservervariatie in interpretering van graderingssystemen een rol speelt. 48 Naast het documenteren van symptomen is het van belang regelmatig klinisch neurologisch onderzoek te doen, met specifiek aandacht voor evaluatie van sensibiliteit (tast, pijn, temperatuur, vibratie en proprioceptie), distale spierzwakte, enkelreflexen en orthostase. Meer complexe algoritmes, zoals de Total Neuropathy Score (TNSr), waarin naast symptoombeoordeling ook neurofysiologische testen, zoals zenuwgeleidingsonderzoek en elektromyografie (EMG) door middel van naaldelektrodes, worden gebruikt, resulteren in hogere sensitiviteit en specificiteit van het type zenuwschade. 49 De waarde van toevoeging van deze detectiemethoden is echter nog een discussiepunt. Ten eerste zijn neurofysiologische testen niet direct voorhanden in de dagelijkse praktijk. Ten tweede worden discrepanties gezien tussen de klachten die 98

8 Tabel 6. Richtlijnen dosisaanpassing bortezomib. Neuropathie (NCI-CTC versie.0) graad 1 graad 1 met pijn of graad 2 graad 2 met pijn of graad graad 4 Acties als 2 x/week, dosisreductie met 1 level (1, >1,0 mg/m 2 ) of naar 1 x/week als op 1 x/week, dosisreductie met 1 level (1, >1,0 mg/m 2 ) als 2 x/week, dosisreductie met 1 level (1, >1,0 mg/m 2 ) of naar 1 x/week als op 1 x/week, dosisreductie met 1 level of overweeg staken. Als neuropathie herstelt tot graad 1 of volledig, overweeg herstarten met gereduceerde dosis 1 x/week als benefit-risk -ratio gunstig is staak bortezomib, eventueel herstart als neuropathie herstelt tot graad 1 of volledig en als benefit-risk -ratio gunstig is op 0,7 mg/m 2 1 x/week staak bortezomib NCI-CTC= National Cancer Institute s Common Toxicity Criteria. patiënten rapporteren en de bevindingen van neurofysiologische testen. 19 Met name bij BiPN en neuropathische pijn is dit het geval, waarbij vooral kleine vezels zijn aangedaan, wat echter niet of nauwelijks resulteert in afwijkingen bij zenuwgeleidingsonderzoek. Aan de andere kant hebben sommige patiënten met een ernstige neuropathie op EMG soms relatief weinig neuropathische pijn. 4,19 CiPN is dus primair een klinische diagnose. Richtlijnen en symptoombehandeling Tot op heden is er geen curatieve behandeling van CiPN, waarmee de nadruk komt te liggen op het voorkomen van PN. Alle MM-patiënten moeten worden gescreend bij diagnose op symptomen van PN voor start van een potentieel neurotoxische behandeling. De patiënten die bij diagnose al PN hebben, behoeven veelvuldige monitoring en prompte dosisaanpassing volgens de bekende richtlijnen, gebaseerd op NCI-CTC versie.0, om verergering van PN te voorkomen en reversibiliteit van PN mogelijk te maken (zie Tabel 5, 6 en 7). De beste aanpak om PN te detecteren en te vervolgen, is om bij elk polikliniekbezoek aandacht te hebben voor klachten en klinische tekenen van neuropathie, met neurologisch onderzoek in geval van verdenking op PN. Dit is een multidisciplinaire taak die de bedachtzaamheid van zowel patiënt, verpleegkundige, hemato-oncoloog, als neuroloog vereist. Richtlijnen voor dosisaanpassing zijn gebaseerd op ervaringen opgedaan met bortezomib gedurende de CREST- en SUMMIT-studies, en vervolgens gevalideerd in de APEX- en VISTA-studies. 17,18,21, Met behulp van deze richtlijnen bleek bij 64-71% van de patiënten met BiPN graad 2 en/of BiPN waarvoor dosisaanpassing nodig was, verbetering of volledig herstel van de PN op te treden. Het mediane tijdsinterval waarin dat gebeurde, varieerde in de verschillende studies van ongeveer 2 tot 6 maanden. Respons en overlevingscijfers leken niet onderhevig aan dosisaanpassing. 19,21, Recentelijk werd in een studie, waarin meerdere neurotoxische middelen met elkaar werden gecombineerd, aangetoond dat naast dosisreductie eenmaal per week toediening van bortezomib een effectieve strategie bleek, zonder dat het effect had op de effectiviteit. 51 Wekelijkse toediening is nu dan ook onderdeel geworden van de richtlijnen voor dosisaanpassing van bortezomib (zie Tabel 6, pagina 98). 52 Wanneer de BiPN eenmaal volledig is hersteld, is er geen verhoogd risico op recidief BiPN bij opnieuw behandeling met bortezomib. Tevens wordt geadviseerd, gezien de vaak bijkomende comorbiditeit, de dosering en frequentie bij hogere leeftijd te verlagen volgens richtlijnen, getoond in Tabel 8. 5 Farmacologische interventies om PN te voorkomen, danwel te behandelen, zijn gebaseerd op theoretische modellen, extrapolatie uit studies met andere ziektebeelden en de assumptie dat ze geen kwaad kunnen. Dit zijn middelen zoals vitamine B, antioxidanten zoals vitamine E, alfa-liponzuur, glutathione, en sup- 99

9 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Tabel 7. Richtlijnen dosisaanpassing thalidomide. Neuropathie (NCI-CTC versie.0) graad 1 graad 1 met pijn of graad 2 Acties geen actie of 50% dosisreductie staak thalidomide. Als neuropathie herstelt tot graad 1 of volledig, herstart behandeling met 50% dosisreductie, als benefit-risk -ratio gunstig is graad 2 met pijn of graad graad 4 staak thalidomide staak thalidomide NCI-CTC= National Cancer Institute s Common Toxicity Criteria. Tabel 8. Richtlijnen aanpassing bortezomib-dosering aan leeftijd. 5 <65 jaar jaar >75 jaar thalidomide mg mg 100 mg bortezomib 1, mg/m 2 2 x/week eerste cyclus: 1, mg/m 2 2 x/week restcycli: 1, mg/m 2 1 x/week 1, mg/m 2 1 x/week plementen met glutamine of acetyl-l-carnitine. 1,54 Prospectieve, gerandomiseerde studies ontbreken echter en het gebruik van deze middelen is niet zonder gevaar. Feit is dat de toediening van pyridoxine (vitamine B 6 ) de sensorische neuropathie soms kan verergeren. 55,56 Daarnaast werd aangetoond dat vitamine C kan interfereren met de metabolisering van bortezomib, maar ook de bortezomib-gemedieerde remming van proteasoomactiviteit kan tegenwerken. 57,58 Medicijnen om de klachten van neuropathische pijn te verminderen zijn gabapentine, pregabaline, tricyclische antidepressiva, serotonine en norepinefrineheropnameremmers, carbamazepine, en opioïden. 54 De effectiviteit van deze middelen is grotendeels gebaseerd op ongecontroleerde studies en case reports, persoonlijke ervaring of studies bij andere indicaties, zoals pijnlijke diabetische neuropathie en postherpetische pijn. 59 Het lokaal aanbrengen van lidocaïne of mentholbevattende crèmes kunnen tijdelijk verlichting van pijn geven. 1,60 Hydraterende crèmes zoals cacaoboter zijn niet toxisch en kunnen helpen bij symptoomverlichting. 1 Daarnaast kunnen patiënten baat hebben bij fysiotherapeutische begeleiding. De enige echt effectieve manier om CiPN te behandelen is echter door het te voorkomen en dus vast te houden aan de richtlijnen zoals opgesteld voor bortezomib en thalidomide. Nieuwe toepassingen, nieuwe middelen Recentelijk verscheen een belangrijke studie over het subcutaan gebruik van bortezomib. Hierin werden 222 patiënten met een recidief MM gerandomiseerd naar subcutane toediening (SC; n=148) of intraveneuze toediening (IV; n=74) bortezomib. De overall response rate na 4 cycli was gelijk in beide groepen (42%) en na 8 cycli (52%) met complete remissie bij 10% (SC) en 12% (IV). Na een mediane follow-up van 11,8 maanden werd geen significant verschil gezien in tijd tot progressie (mediaan 10,4 versus 9,4 maanden) en totale overleving ( overall survival ; OS) (1-jaars-OS 72,6% versus 76,7%) tussen SC- versus IV-bortezomib. BiPN-graad 1-4-percentages (8% versus 5%), graad 2 (24% versus 41%) en graad (6% versus 16%) BiPN waren significant lager in de SC- versus IV-toediening van bortezomib. 61 Tevens zijn tweedegeneratieproteasoomremmers be- 100

10 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Polyneuropathie is een van de meest frequent voorkomende niet-hematologische vormen van toxiciteit geïnduceerd door bortezomib en thalidomide. 2. Er is geen curatieve behandeling van bortezomib- en thalidomide-geïnduceerde polyneuropathie, waarmee de nadruk komt te liggen op het voorkomen hiervan.. Voorkomen van neuropathie kan door nauwkeurige, regelmatige monitoring, gebruik makend van betrouwbare, goed hanteerbare graderingssystemen zoals de National Cancer Institute s Common Toxicity Criteria, met hieraan gekoppeld de richtlijnen voor dosisaanpassing van bortezomib en thalidomide. 4. Behoudens polyneuropathie bij presentatie van het multipel myeloom zijn er vooralsnog geen factoren die consistent geassocieerd zijn met een verhoogd risico op het ontwikkelen van polyneuropathie. 5. Het subcutaan toedienen van bortezomib in plaats van intraveneuze toediening resulteert in minder frequente ontwikkeling van polyneuropathie, zonder afname van effectiviteit. De subcutane toediening van bortezomib zal dan ook de plaats gaan innemen van intraveneuze toediening. 6. Tweede- en derdegeneratieproteasoomremmers, zoals carfilzomib, NPI-0052 (marizomib) en MLN9708, en IMiD s zoals lenalidomide en pomalidomide, laten lagere incidenties van polyneuropathie zien. Deze middelen zijn of worden komende jaren geïntroduceerd in de behandeling van multipel myeloom. schikbaar die nu worden geïntroduceerd in klinische studies. Gelet op het toxiciteitsprofiel van carfilzomib werd slechts 21% graad 1-2 sensorische PN gezien, geen graad of 4 PN, ondanks dat patiënten met symptomatisch PN of een voorgeschiedenis van PN werden geïncludeerd in de studie. 62 Van marizomib, NPI-0052, een orale tweedegeneratieproteasoomremmer, zijn nog geen klinische gegevens beschikbaar, maar fase 1-studies met dit nieuwe middel komen eraan. 6 Van de immune-mediated inflammatory diseases - middelen zijn van lenalidomide de meeste gegevens beschikbaar. Betreffende het optreden van PN, gaat dit vooral om graad 1-2 PN. In fase 1- en 2-studies, en later in fase -studies bleek lenalidomide geen substantiële neurotoxiciteit te induceren. 64 Bij 5 patiënten met een recidief MM, die werden behandeld met standaarddoseringen lenalidomide en hoge dosis dexamethason, werd 24% graad 1-2 PN en 1% graad -4 PN gezien. 65,66 Toch bleek er wel geringe tot matige PN op te kunnen treden na blootstelling aan neurotoxische middelen als thalidomide, bortezomib of vincristine. 67 Een recent overzichtsartikel toonde de gegevens van een aantal fase 1- en 2-studies met pomalidomide, waarin tot nog toe minder dan 5% PN graad 2 wordt gerapporteerd. 68 Conclusie PN is een van de meest frequent voorkomende niethematologische vormen van toxiciteit geïnduceerd door bortezomib en thalidomide. Voor vele patiënten is het voltooien van de behandeling echter van belang voor een goede respons en langdurige progressievrije overleving en totale overleving. Het is dus essentieel het optreden van PN te voorkomen, dan wel de opgetreden PN te laten herstellen of verbeteren, alvorens de behandeling, wanneer mogelijk, voort te zetten in een aangepaste dosering. De standaard aanpak hiervoor is nauwkeurige, regelmatige monitoring door middel van uniforme, betrouwbare en goed hanteerbare graderingssystemen met hieraan gekoppeld de richtlijnen voor dosisaanpassing van bortezomib en thalidomide. Nieuwe maatregelen, zoals het subcutaan toedienen 101

11 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE van bortezomib, evenals introductie van tweede- en derdegeneratieproteasoomremmers carfilzomib, NPI (marizomib) en MLN9708, en IMiDs, zoals lenalidomide en pomalidomide, induceren minder PN en vormen de toekomst van myeloombehandeling. 61,69,70 Tot nu toe zijn er geen consistente klinische risicofactoren om die patiënten te identificeren met een verhoogd risico op ontwikkeling van behandelinggerelateerde PN. Mogelijk kunnen farmacogenomische studies, zoals genome wide association studies, hierover in de toekomst meer duidelijkheid geven. Referenties 1. Tariman JD, Love G, McCullagh E, Sandifer S. Peripheral neuropathy associated with novel therapies in patients with multiple myeloma: consensus statement of the IMF Nurse Leadership Board. Clin J Oncol Nurs 2008;2( Suppl): Cata JP, Weng HR, Burton AW, Villareal H, Giralt S, Dougherty PM. Quantitative sensory findings in patients with bortezomib-induced pain. J Pain 2007;8: Kelly JJ. The evaluation of peripheral neuropathy. Part I: clinical and laboratory evidence. Reviews Neurol Dis 2004;1: Windebank AJ, Grisold W. Chemotherapy-induced neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2008;1: Sonneveld P, Jongen JL. Dealing with neuropathy in plasma cell dyscrasias. American Society of Hematology Education Program Book, 0th edition. 2010: Mohty B, El-Cheikh J, Yakoub-Agha I, Moreau P, Harousseau JL, Mohty M. Peripheral neuropathy and new treatments for multiple myeloma: background and practical recommendations. Haematologica 2010;95: Glasmacher A, Hahn C, Hoffmann F, Naumann R, Goldschmidt H, Von Lilienfeld-Toal M, et al. A systematic review of phase-ii trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol 2006;12: Rajkumar SV, Rosinol L, Hussein M, Catalano J, Jedrzejczak W, Lucy L, et al. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol 2008;26: Lokhorst HM, Van der Holt B, Zweegman S, Vellenga E, Croockewit S, Van Oers MH, et al. A randomized phase study on the effect of thalidomide combined with adriamycin, dexamethasone, and high-dose melphalan, followed by thalidomide maintenance in patients with multiple myeloma. Blood 2010;115: Facon T, Mary JY, Hulin C, Benboubker L, Attal M, Pegourie B, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007;70: Moreau P, Avet-Loiseau H, Facon T, Attal M, Tiab M, Hulin C, et al. Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib, thalidomide plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2011;118: Waage A, Gimsing P, Fayers P, Abildgaard N, Ahlberg L, Bjorkstrand B, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide or placebo in elderly patients with multiple myeloma. Blood 2010;116: Hulin C, Facon T, Rodon P, Pegourie B, Benboubker L, Doyen C, et al. Efficacy of melphalan and prednisone plus thalidomide in patients older than 75 years with newly diagnosed multiple myeloma: IFM 01/01 trial. J Clin Oncol 2009;27: Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, Russell NH, Bell SE, Szubert AJ, et al. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone (CTD) as initial therapy for patients with multiple myeloma unsuitable for autologous transplantation. Blood 2011;118: Richardson P, Schlossman R, Jagannath S, Alsina M, Desikan R, Blood E, et al. Thalidomide for patients with relapsed multiple myeloma after high-dose chemotherapy and stem cell transplantation: results of an open-label multicenter phase 2 study of efficacy, toxicity, and biological activity. Mayo Clinic Proc 2004;79: Spencer A, Prince HM, Roberts AW, Prosser IW, Bradstock KF, Coyle L, et al. Consolidation therapy with low-dose thalidomide and prednisolone prolongs the survival of multiple myeloma patients undergoing a single autologous stem-cell transplantation procedure. J Clin Oncol 2009;27: Jagannath S, Barlogie B, Berenson J, Siegel D, Irwin D, Richardson PG, et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. Br J Haematol 2004;127: Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin D, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 200;48: Richardson PG, Briemberg H, Jagannath S, Wen PY, Barlogie B, Berenson J, et al. Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. J Clin Oncol 2006;24: Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA, Facon T, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005;52: Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Stadtmauer EA, Facon T, Harousseau JL, et al. Reversibility of symptomatic peripheral neuropathy with bortezomib in the phase III APEX trial in relapsed multiple myeloma: impact of a dose-modification guideline. Br J Haematol 2009;144: Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, Marit G, Caillot D, Mohty M, et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM phase III trial. J Clin Oncol 2010;28: Sonneveld P, Schmidt-Wolf I, Van der Holt B, Jarari Le, Bertsch U, Salwender H, et al. HOVON-65/GMMG-HD4 randomized phase III trial comparing bortezomib, doxorubicin, dexamethasone (PAD) vs VAD followed by 102

12 high-dose melphalan (HDM) and maintenance with bortezomib or thalidomide in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MM). Blood 2010;116: Mateos MV, Richardson PG, Schlag R, Khuageva NK, Dimopoulos MA, Shpilberg O, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial. J Clin Oncol 2010;28: Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, Petrucci MT, Pantani L, Galli M, et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase study. Lancet 2010;76: Dimopoulos MA, Kastritis E, Christoulas D, Migkou M, Gavriatopoulou M, Gkotzamanidou M, et al. Treatment of patients with relapsed/refractory multiple myeloma with lenalidomide and dexamethasone with or without bortezomib: prospective evaluation of the impact of cytogenetic abnormalities and of previous therapies. Leukemia 2010;24: Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, Cavalli M, Larocca A, Ria R, et al. Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma: a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2010;28: Argyriou AA, Iconomou G, Kalofonos HP. Bortezomib-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma: a comprehensive review of the literature. Blood 2008;112: Badros A, Goloubeva O, Dalal JS, Can I, Thompson J, Rapoport AP, et al. Neurotoxicity of bortezomib therapy in multiple myeloma: a single-center experience and review of the literature. Cancer 2007;110: Borrello I, Ferguson A, Huff CA, George S, Biedryzcki B, Cornblath D, et al. Bortezomib and thalidomide treatment of newly diagnosed patients with multiple myeloma - efficacy and neurotoxicity. Blood 2006;108: Richardson PG, Xie W, Mitsiades C, Chanan-Khan AA, Lonial S, Hassoun H, et al. Single-agent bortezomib in previously untreated multiple myeloma: efficacy, characterization of peripheral neuropathy, and molecular correlations with response and neuropathy. J Clin Oncol 2009;27: Ropper AH, Gorson KC. Neuropathies associated with paraproteinemia. N Engl J Med 1998;8: Dimopoulos MA, Mateos MV, Richardson PG, Schlag R, Khuageva NK, Shpilberg O, et al. Risk factors for, and reversibility of, peripheral neuropathy associated with bortezomib-melphalan-prednisone in newly diagnosed patients with multiple myeloma: subanalysis of the phase VISTA study. Eur J Haematol 2010;86: Cavaletti G, Gilardini A, Canta A, Rigamonti L, Rodriguez-Menendez V, Ceresa C, et al. Bortezomib-induced peripheral neurotoxicity: a neurophysiological and pathological study in the rat. Experiment Neurol 2007;204: Landowski TH, Megli CJ, Nullmeyer KD, Lynch RM, Dorr RT. Mitochondrialmediated disregulation of Ca2+ is a critical determinant of Velcade (PS-41/ bortezomib) cytotoxicity in myeloma cell lines. Cancer Res 2005;65: Siau C, Bennett GJ. Dysregulation of cellular calcium homeostasis in chemotherapy-evoked painful peripheral neuropathy. Anesthesia Analgesia 2006;102: Ravaglia S, Corso A, Piccolo G, Lozza A, Alfonsi E, Mangiacavalli S, et al. Immune-mediated neuropathies in myeloma patients treated with bortezomib. Clin Neurophysiol 2008;119: Roccaro AM, Vacca A, Ribatti D. Bortezomib in the treatment of cancer. Recent Pat Anti-cancer Drug Discov 2006;1: Sonneveld P, Jongen JL. Dealing with neuropathy in plasma-cell dyscrasias. Hematology 2010: Silberman J, Lonial S. Review of peripheral neuropathy in plasma cell disorders. Hematol Oncol 2008;26: Broyl A, Corthals SL, Jongen JL, Van der Holt B, Kuiper R, De Knegt Y, et al. Mechanisms of peripheral neuropathy associated with bortezomib and vincristine in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a prospective analysis of data from the HOVON-65/GMMG-HD4 trial. Lancet Oncol 2010;11: Corthals SL, Kuiper R, Johnson DC, Sonneveld P, Hajek R, Van der Holt B, et al. Genetic factors underlying the risk of bortezomib induced peripheral neuropathy in multiple myeloma patients. Haematologica 2011;96: Ricci DS, Favis R, Sun Y, Van de Velde H, Broderick E, Meyers M, et al. Pharmacogenomic (PGx) analysis of bortezomib-associated peripheral neuropathy in the phase VISTA trial of bortezomib plus melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in multiple myeloma. Blood 2009;114: Johnson DC, Ramos C, Szubert AJ, Gregory WM, Child JA, Davies FE, et al. Genetic variation in ADME genes is associated with thalidomide related peripheral neuropathy in multiple myeloma patients. Blood 2008;112: National Cancer Institute. Common Toxicity Criteria version 2.0 and Cella DF, Tulsky DS, Gray G, Sarafian B, Linn E, Bonomi A, et al. The functional assessment of cancer therapy scale: development and validation of the general measure. J Clin Oncol 199;11: National Cancer Institute. Common Toxicity Criteria version Postma TJ, Heimans JJ, Muller MJ, Ossenkoppele GJ, Vermorken JB, Aaronson NK. Pitfalls in grading severity of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann Oncol 1998;9: Cavaletti G, Frigeni B, Lanzani F, Piatti M, Rota S, Briani C, et al. The Total Neuropathy Score as an assessment tool for grading the course of chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity: comparison with the National Cancer Institute-Common Toxicity Scale. J Peripher Nerv Syst 2007;12: National Cancer Institute. Common Toxicity Criteria version Bringhen S, Larocca A, Rossi D, Cavalli M, Genuardi M, Ria R, et al. Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients. Blood 2010;116: Delforge M, Blade J, Dimopoulos MA, Facon T, Kropff M, Ludwig H, et al. Treatment-related peripheral neuropathy in multiple myeloma: the challenge continues. Lancet Oncol 2010;11: Palumbo A, Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med 2011;64: Wolf S, Barton D, Kottschade L, Grothey A, Loprinzi C. Chemotherapyinduced peripheral neuropathy: prevention and treatment strategies. Eur J Cancer 2008;44:

13 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 55. Levine S, Saltzman A. Pyridoxine (vitamin B6) neurotoxicity: enhancement by protein-deficient diet. J Appl Toxicol 2004;24: Levine S, Saltzman A. Pyridoxine (vitamin B6) toxicity: enhancement by uremia in rats. Food Chem Toxicol 2002;40: Catley L, Anderson KC. Velcade and vitamin C: too much of a good thing? Clin Cancer Res 2006;12: Perrone G, Hideshima T, Ikeda H, Okawa Y, Calabrese E, Gorgun G, et al. Ascorbic acid inhibits antitumor activity of bortezomib in vivo. Leukemia 2009;2: Bennett MI. Effectiveness of antiepileptic or antidepressant drugs when added to opioids for cancer pain: systematic review. Palliat Med 2011;25: Colvin LA, Johnson PR, Mitchell R, Fleetwood-Walker SM, Fallon M. From bench to bedside: a case of rapid reversal of bortezomib-induced neuropathic pain by the TRPM8 activator, menthol. J Clin Oncol 2008;26: Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht I, Leleu X, Grishunina M, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase, non-inferiority study. Lancet Oncol 2011;12: O Connor OA, Stewart AK, Vallone M, Molineaux CJ, Kunkel LA, Gerecitano JF, et al. A phase 1 dose escalation study of the safety and pharmacokinetics of the novel proteasome inhibitor carfilzomib (PR-171) in patients with hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2009;15: Obaidat A, Weiss J, Wahlgren B, Manam RR, Macherla VR, McArthur K, et al. Proteasome regulator marizomib (NPI-0052) exhibits prolonged inhibition, attenuated efflux, and greater cytotoxicity than its reversible analogs. J Pharmacol Exp Ther 2011;7: Richardson PG, Blood E, Mitsiades CS, Jagannath S, Zeldenrust SR, Alsina M, et al. A randomized phase 2 study of lenalidomide therapy for patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2006;108: Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, Prince HM, Harousseau JL, Dmoszynska A, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007;57: Weber DM, Chen C, Niesvizky R, Wang M, Belch A, Stadtmauer EA, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007;57: Chen C, Reece DE, Siegel D, Niesvizky R, Boccia RV, Stadtmauer EA, et al. Expanded safety experience with lenalidomide plus dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol 2009;146: Schey S, Ramasamy K. Pomalidomide therapy for myeloma. Expert Opin Investig Drugs. 2011;20: Khan ML, Stewart AK. Carfilzomib: a novel second-generation proteasome inhibitor. Future Oncol 2011;7: Chauhan D, Singh A, Brahmandam M, Podar K, Hideshima T, Richardson P, et al. Combination of proteasome inhibitors bortezomib and NPI-0052 trigger in vivo synergistic cytotoxicity in multiple myeloma. Blood 2008;111: Ontvangen 27 november 2011, geaccepteerd 25 januari