Bortezomib bij het multipele myeloom: klinische toepassingen

Transcriptie

1 Bortezomib bij het multipele myeloom: klinische toepassingen Auteurs Trefwoorden P. Sonneveld en K.L. Wu bortezomib, multipel myeloom, proteasoom Samenvatting Bortezomib, een proteasoomremmer, heeft een antikankeractiviteit bij patiënten met het multipele myeloom. In fase II-studies en in een prospectieve, gerandomiseerde fase III-studie werd een respons waargenomen bij ongeveer een derde van de patiënten met recidief en/of refractair multipel myeloom. De mediane overleving in de APEXstudie bedroeg meer dan twee jaar. De kenmerken van bortezomibbehandeling, de klinische toxiciteit en de richtlijnen voor praktische toepassing worden hier besproken. (Ned Tijdschr Hematol 2006;3:151-7) Inleiding Het multipele myeloom is een ongeneeslijke ziekte met een incidentie van 5-6 per inwoners per jaar en vormt ongeveer 1% van alle maligniteiten en 10% van de hematologische maligniteiten. De standaardbehandeling bestaat uit chemotherapie, bijvoorbeeld melfalan en prednison, of een combinatiechemotherapie als VAD (vincristine, adriamycine en dexamethason). 1-3 De mediane overleving na het stellen van de diagnose is 30 tot 36 maanden. Jongere patiënten komen in aanmerking voor intensieve behandeling met hooggedoseerde chemotherapie, die ondersteund wordt door een autologe stamceltransplantatie. 4-7 De mediane overleving na een dergelijke intensieve behandeling bedraagt ongeveer 50 maanden. Recentelijk is vastgesteld dat verdere intensivering, bijvoorbeeld met tweemaal intensieve behandeling, slechts een beperkt voordeel biedt in geval van een onvolledige respons na de eerste intensieve behandeling. 8 Bij recidief of progressieve ziekte zijn de chemotherapeutische mogelijkheden beperkt. Na verloop van tijd ontwikkelen vrijwel alle patiënten dan ook een chemotherapieresistente ziekte, die slechts symptomatisch kan worden bestreden. Nieuwe middelen hebben recentelijk hun intrede gedaan bij de behandeling van het multipele myeloom. Thalidomidemonotherapie of in combinatie met chemotherapie, heeft momenteel een vaste plaats bij de tweede- of derdelijnsbehandeling en wordt ook steeds vaker bij de eerstelijnsbehandeling toegepast In aanvulling op thalidomide is recentelijk ook lenalidomide (Revlimid ) geïntroduceerd. Lenalidomide in combinatie met dexamethason heeft een belangrijk antimyeloomeffect bij recidiverende en refractaire patiënten, zoals recentelijk is aangetoond in twee prospectieve fase III-studies. 14 Een andere recente ontwikkeling is proteasoomremming door bortezomib (Velcade ). Het werkingsmechanisme van bortezomib en de plaats in de behandeling van het multipele myeloom worden nader besproken. Het proteasoom Het 26S-proteasoom, veelal geduid als het proteasoom, is een complex van multikatalytische enzymen die aanwezig zijn in de nucleolus en het cytoplasma van alle eukaryote cellen. 15,16 Het is opgebouwd uit een proteolytische kern, het 20S-proteasoom, met aan weerszijde een 19S-subunit. Het 20S-proteasoom is een cilindrisch partikel dat is opgebouwd uit vier ringen. De buitenste twee α-ringen vormen met de 19S-subunit een complex en zorgen ervoor dat alleen ubiquitinegeconjugeerde eiwitten toegang hebben tot de proteolytische kern. De bin- 151

2 nenste twee β-ringen vormen het katalytische deel van het proteasoom. Een β-ring heeft drie specifieke bindingsplaatsen voor het targeteiwit. Deze bindingsplaatsen zijn vernoemd naar enzymen met vergelijkbare eigenschappen in specificiteit en activiteit: chymotrypsine, trypsine en postglutamylpeptidehydrolase. In het katalytische deel van het proteasoom wordt het targeteiwit afgebroken tot peptiden met een lengte van 3-25 aminozuren. Ubiquitine komt hierbij vrij en kan worden hergebruikt. Het proteasoom is niet alleen betrokken bij het afbreken van defecte en beschadigde eiwitten, maar heeft ook een centrale rol bij de afbraak van eiwitten die betrokken zijn bij de celregulatie en apoptose. Het nieuw ontwikkelde middel bortezomib (Velcade ) is een potente en selectieve remmer van het proteasoom. Bortezomib bindt zich reversibel aan chymotrypsine van de β-ring, waardoor de werking van het proteasoom wordt geblokkeerd. 17 Proteasoomremming en multipel myeloom Preklinisch en fase I-onderzoek Uit vroeg preklinisch onderzoek is gebleken dat bortezomib een tumorremmend effect heeft op diverse cellijnen die afkomstig zijn van darm, maag, long, pancreas en hematologische maligniteiten. Via verschillende mechanismen kan bortezomib de celcyclus moduleren en celdood induceren. 18 Een belangrijk aangrijpingspunt van bortezomib is de nuclear factor (NF)-κB. NF-κB is een transcriptiefactor die een belangrijke rol speelt bij de expressie van genen. 19 Door remming van de IκB-afbraak, een antagonist van NF-κB, wordt activering van NF-κB voorkomen, hetgeen leidt tot apoptose. Het is aannemelijk dat proteasoomremming ook leidt tot verstoring van andere belangrijke processen. 20 Een belangrijk verschil met de klassieke chemotherapeutica is dat niet één, maar tegelijkertijd meerdere aspecten van tumorgroei en -verspreiding worden geremd. Bortezomib kan bovendien de werking van conventionele chemotherapie versterken en resistentie voor deze middelen overwinnen. 21,22 In fase I-onderzoek werd bij enkele patiënten met een uitbehandeld multipel myeloom een partiële respons waargenomen, hetgeen aanleiding was tot het starten van fase II-studies bij patiënten met recidief of refractaire ziekte. 23 Inmiddels is antitumoractiviteit van bortezomib waargenomen bij het multipele myeloom, het folliculair non-hodgkin-lymfoom, het mantelcellymfoom en het kleincellig longcarcinoom. 24 Fase II-onderzoek De registratie van bortezomib als behandeling van het multipele myeloom is gebaseerd op de resultaten van het SUMMIT-onderzoek, een fase II-studie bij 202 patiënten met gemiddeld 6 lijnen voorbehandeling. Het responspercentage (CR+PR) was 27%, waarvan 10% (vrijwel) complete remissie. 25 Toevoeging van dexamethason aan bortezomibrefractaire patiënten induceerde alsnog een respons bij 18%. De mediane tijd tot progressie was 7 maanden voor alle patiënten en 13 maanden voor responderende patiënten. Vergeleken met historische controles betekende dit een jaar verlenging van de overleving. In een andere fase II-studie werden 54 patiënten in een minder vergevorderd ziektestadium behandeld met 2 verschillende doseringen bortezomib (1,0 of 1,3 mg/m 2 ). 26 Het responspercentage (CR+PR) in de groep met 1,3 mg/m 2 bortezomib was 38% en de mediane tijd tot progressie 11 maanden. In deze studie bleek ook dat toevoeging van dexamethason in geval van onvoldoende respons alsnog leidde tot additionele respons. 27 Fase III-onderzoek De belangrijkste studie is de internationale, multicenter-, gerandomiseerde fase III-studie, waarin bortezomib werd vergeleken met hooggedoseerde dexamethason bij 669 patiënten met recidiverend en/of refractair multipel myeloom (APEX-studie). 28 Aan het onderzoek was een salvagestudie met bortezomib gekoppeld voor patiënten die faalden op dexamethason. Bij een geplande interimanalyse bleek een significant verschil te bestaan tussen tijd tot progressie en overleving, waarop de studie werd gestopt en de patiënten uit de dexamethasongroep werden omgezet naar de bortezomibbehandeling. Analyse liet ook zien dat het responspercentage (CR+PR) met bortezomib significant beter was dan met dexamethason (38% versus 18%; p<0,001). Twaalf procent had een (vrijwel) complete respons (zie Tabel 1 op pagina 153). Risicofactoren als leeftijd (>65 jaar), een hoog serum-β-2-microglobulinegehalte, deletie van chromosoom 13 en respons op eerdere behandeling(en), hadden geen invloed op de respons, noch op de incidentie en de ernst van de toxiciteit (P. Sonneveld et al, submitted). Bij een recente analyse van de studie bleek de mediane overleving met bortezomib 29,8 maanden te zijn, vergeleken met 23 maanden met dexamethason (p=0,027) en 80% van de patiënten met bortezomib was na een jaar nog in leven. 29 Opvallend was de doorgaande verbetering van de kwaliteit van 152

3 Tabel 1. Resulaten van de analyse van de respons op de behandeling met bortezomib en met dexamethason (APEX-studie). Beste respons Bortezomib (%) Dexamethason (%) p-waarde CR of PR <0,001 CR: immunofixatie negatief 6 <1 0,001 vrijwel complete respons: immunofixatie positief 7 <1 nb PR <0,001 minor respons 8 17 nb stabiele ziekte nb progressieve ziekte 7 13 nb De p-waarde is gebaseerd op de Cochran-Mantel-Haenszelchi-squared-test. CR=complete respons, PR=partiële respons, nb=niet bepaald. respons, want 21% van de patiënten bereikte de beste respons pas na de vierde cyclus. De duur van de respons was gemiddeld 7,8 maanden in de gehele groep en 10 maanden bij patiënten met een partiële of complete respons. Toepassing in de eerstelijnsbehandeling Deze resultaten hebben geleid tot klinische studies waarin bortezomib werd gecombineerd met andere cytotoxische middelen als thalidomide, doxorubicine, liposomaal doxorubicine en lenalidomide in verschillende toedieningschema s en als eerstelijnsbehandeling. 30,31 Bortezomib in de eerste lijn wordt thans onderzocht in drie grote prospectieve, gerandomiseerde studies. De Nederlands/Duitse studie onderzoekt het effect van bortezomib gedurende inductiebehandeling en als onderhoudstherapie na hooggedoseerde melfalan (de HOVON 65- en de Duitse GMMG-studiegroep). De Franse studie van de Intergroupe de Myelome Français (IMF) is gericht op een vergelijking van bortezomib/dexamethason met standaardtherapie in de inductiefase. De Spaanse PETHEMA-groep onderzoekt het effect van bortezomib in combinatie met melfalan en prednison bij oudere patiënten. Praktisch beleid met bortezomib in Nederland In Nederland is het gebruik van bortezomib buiten onderzoeken tot nu toe beperkt tot patiënten die ziekteprogressie vertoonden na ten minste twee lijnen voorbehandeling. Dit beleid is ingegeven door de HOVON-richtlijn voor behandeling van het multipele myeloom. 32 De richtlijn is opgesteld kort na de registratie van bortezomib voor derdelijnsbehandeling en in een tijd waarin het gebruik van thalidomide nog beperkt was tot de tweedelijnsbehandeling. Inmiddels heeft een toenemend aantal patiënten in onderzoeken (bijvoorbeeld de HOVON 49- en de HOVON 50-studie) of daarbuiten reeds in de eerstelijnsbehandeling thalidomide gekregen. Voor deze groep patiënten lijkt bij een recidief of ziekteprogressie, bortezomib als tweedelijnsbehandeling de beste optie. Het is wel van belang rekening te houden met de specifieke kenmerken van de behandeling met bortezomib of thalidomide, die mede van invloed zijn op de keus van het te voeren beleid. Hierna worden enkele praktische richtlijnen samengevat die voor het klinische beleid met bortezomib van belang zijn. Dosering en schema Bortezomib wordt gegeven in een schema van 4 i.v. toedieningen op dag 1, 4, 8 en 11, in een dosering van 1,3 mg/m 2. Dit wordt elke 3 weken herhaald. Dit schema is gebaseerd op het gegeven dat de proteasoomremming in normale weefsels na 72 uur is hersteld. De toediening is snel (1-3 seconden) i.v. Het verdient aanbeveling het middel in een lopend infuus toe te dienen. Bij extravasatie treedt geen lokale weefselreactie of necrose op. Na een eenmaal behaalde respons kan het schema worden aangepast voor onderhoudsbehandeling, waarbij de toediening wordt beperkt tot eenmaal per week gedurende 4 weken, te herhalen elke 5 weken gedurende 3 cycli. In het algemeen treedt de respons op binnen 2 cycli van 4 toedieningen. Patiënten die niet reageren na 2 cycli (progressie of stabiele ziekte), kunnen alsnog een respons bereiken indien dexamethason wordt toegevoegd in een schema van 20 mg (oraal) op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12. Indien met de combinatie 153

4 Tabel 2. Belangrijke bijwerkingen bij meer dan 15% van de patiënten (n=331) die met bortezomib zijn behandeld in de APEX-studie. Bijwerkingen Alle bijwerkingen n (%) Graad 3-bijwerkingen n (%) Graad 4-bijwerkingen n (%) ten minste 1 bijwerking 331 (100) 203 (61) 45 (14) diarree 190 (57) 24 (7) 0 misselijkheid 190 (57) 8 (2) 0 moeheid 140 (42) 17 (5) 1 (<1) obstipatie 140 (42) 7 (2) 0 perifere polyneuropathie 120 (36) 24 (7) 2 (<1) braken 117 (35) 11 (3) 0 koorts 116 (35) 6 (2) 0 trombocytopenie 115 (35) 85 (26) 12 (4) anemie 87 (26) 31 (9) 2 (<1) hoofdpijn 85 (26) 3 (<1) 0 anorexie 75 (23) 9 (3) 0 hoesten 70 (21) 2 (<1) 0 paraesthesieën 68 (21) 5 (2) 0 dyspnoe 65 (20) 16 (5) 1 (<1) huiduitslag 61 (18) 4 (1) 0 neutropenie 62 (19) 40 (12) 8 (2) slapeloosheid 60 (18) 1 (<1) 0 abdominale pijn 53 (16) 6 (2) 0 botpijnen 52 (16) 12 (4) 0 pijn in benen 50 (15) 5 (2) 0 Graad 3 of 4 volgens de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (versie 2). bortezomib en dexamethason geen respons optreedt binnen 4 cycli, is de ziekte refractair en is continuering van de behandeling niet zinvol. Gezien de snel optredende respons, kan bortezomib de voorkeursbehandeling zijn voor patiënten bij wie een snelle respons vanwege de klinische situatie dringend gewenst is. Bijwerkingen en contra-indicaties De belangrijkste bijwerkingen van bortezomib zijn perifere polyneuropathie, moeheid, trombocytopenie en gastro-intestinale verschijnselen (zie Tabel 2). Bekende bijwerkingen van cytostatica zoals alopecia en myelosuppressie komen niet voor. Bortezomib mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverbeschadiging en in geval van een sterk verminderde nierfunctie zijn voorzorgsmaatregelen nodig. Bortezomib kan meestal ook niet aan patiënten met een ernstige trombocytopenie of een ernstige perifere neuropathie worden gegeven. Bortezomib wordt in de lever omgezet door de enzymen CYP3A4 en CYP2C19. Het gelijktijdige gebruik van deze enzymenremmende (CYP3A4: ketoconazol; ritonavir; CYP2C19: fluoxetine) of enzymeninducerende middelen (CYP3A4: rifampicine) dient te worden vermeden vanwege mogelijk optredende farmacologische interacties en bijwerkingen. Polyneuropathie Een opvallende bijwerking van bortezomib is perifere polyneuropathie. Deze bijwerking is van groot klinisch belang, omdat veel patiënten reeds een bestaande polyneuropathie hebben op grond van de onderliggende ziekte of door eerdere behandeling met vincristine en/of thalidomide. De geobserveerde vormen van polyneuropathie zijn van het axonale type, met name sensorisch (35%) en in mindere mate sensomotorisch (2%) van aard. De polyneuropathie 154

5 Tabel 3. Algoritme voor het handelen bij het optreden van polyneuropathie bij gebruik van bortezomib. Ernst van de polyneuropathie/symptomen graad 1 (tintelingen met of zonder verlies van reflexen, geen pijn of functiebeperking) Dosisaanpassing en schema geen actie graad 1 met pijn of graad 2 (geringe functiebeperking) dosisreductie 1,0 mg/m 2 graad 2 met pijn of graad 3 (beperking in dagelijks functioneren) graad 4 (aanhoudend sensorisch verlies met functiebeperking) stop bortezomib tot klachten zijn verdwenen, daarna hervatten bortezomib 0,7 mg/m 2 en 1 keer/week stop behandeling treedt meestal op vanaf de vijfde cyclus en is beheersbaar indien op tijd wordt ingegrepen met dosisreductie of het staken van de behandeling. Herstel van polyneuropathie treedt op bij 63% van de patiënten met dosisaanpassingen en bij slechts 45% van de patiënten zonder adequate dosisaanpassing (San Miguel et al, persoonlijke mededeling). Het is dus van belang het aanbevolen algoritme voor het handelen bij polyneuropathie te volgen (zie Tabel 3). Moeheid Ongeveer de helft van de patiënten klaagt over moeheid tijdens de behandeling met bortezomib. De verklaring is niet geheel duidelijk. Mogelijk betreft het een vorm van specifieke toxiciteit die voortkomt uit het mechanisme van proteasoomremming. Deze is sterk gecorreleerd met de bereikte piekconcentraties van bortezomib in het serum. Het verdient aanbeveling om bortezomib toe te dienen met een ruim infuus (500 cc) bij patiënten die ernstige vermoeidheidsklachten ontwikkelen tijdens de behandeling. Andere behandelbare oorzaken van moeheid dienen natuurlijk uitgesloten te worden. Trombocytopenie Bij gebruik van bortezomib treedt vaak trombocytopenie op, die vlot herstelt na de laatste toediening van elke cyclus. Anemie of granulocytopenie worden niet gezien. Het betreft geen directe myelosuppresie, maar waarschijnlijk een remming van de ontwikkeling van trombocyten uit de megakaryocyten, gebaseerd op de NF-kB-remming. 33 Voor de praktijk betekent dit dat patiënten die zich presenteren met een trombocytengetal dat lager is dan 50x10 9 /l, tijdens de behandeling het risico lopen op van bloedingscomplicaties en derhalve adequate hulp nodig hebben. Indien de patiënt reageert, stijgt het trombocytengehalte veelal door de afnemende beenmerginfiltratie. Nierinsufficiëntie De ervaringen met gebruik van bortezomib bij nierinsufficiëntie zijn beperkt. In een retrospectieve analyse bij 15 patiënten met een (pre)terminale nierinsufficiëntie, was het responspercentage (CR+PR) 36%. De toxiciteit was gelijk aan de incidentie en de ernst bij patiënten met een normale nierfunctie. 34 Nierinsufficiëntie is derhalve geen absolute contraindicatie voor het gebruik van bortezomib, maar de toepassing van dit middel bij dergelijke patiënten dient slechts plaats te vinden in centra met een afdeling Hematologie en met toegang tot hemodialyse. Bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie dient de bortezomibtoediening plaats te vinden direct na afloop van de hemodialyse, zonder dosisreductie. Gastro-intestinale toxiciteit Bortezomib geeft klachten van misselijkheid en braken bij slechts een minderheid van de patiënten. In het algemeen is toepassing van anti-emetica niet geïndiceerd. Wel treedt bij 5% van de patiënten een ernstige vorm van diarree op en deze patiënten reageren slechts matig op spasmolytica of morfinomimetica. Staken van de behandeling is meestal onvermijdelijk. Obstipatie wordt gezien bij 45% van de patiënten. De reactie op laxantia is in het algemeen goed. Conclusie en perspectieven Het toegenomen inzicht in de mechanismen die betrokken zijn bij celregulatie, apoptose en chemotherapieresistentie van tumorcellen, heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën voor de behandeling van het multipele myeloom. Een voorbeeld van deze ontwikkeling is de proteasoomremmer bortezomib. Dit middel is een belangrijke aanvulling op de bestaande chemotherapie voor het multipele myeloom en biedt de mogelijkheid van aanvullende behande- 155

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bortezomib is een veelbelovende aanwinst voor de behandeling van het multipele myeloom. 2. Bortezomib is momenteel geregistreerd als tweedelijnsbehandeling of hoger voor het multipele myeloom en is opgenomen in de lijst van dure geneesmiddelen. 3. Voor de definitieve plaatsbepaling van bortezomib bij de behandeling van multipel myeloom zijn prospectieve studies noodzakelijk. 4. Polyneuropathie is een veel voorkomende bijwerking en klinisch van groot belang. ling bij eerste of latere ziekteprogressie. Samen met thalidomide en lenalidomide zijn verschillende combinaties van behandeling mogelijk. Het is belangrijk om de plaats van deze nieuwe middelen in het ziektebeloop te bepalen. De combinatie van nieuwe behandelingsmodaliteiten en conventionele chemotherapie zal moeten resulteren in een effectievere therapie en een betere prognose voor de patiënt met multipel myeloom. Referenties 1. Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for multiple myeloma. Am J Hematol 1990;33: Segeren CM, Sonneveld P, Van der Holt B, Baars JW, Biesma DH, Cornellissen JJ, et al. Vincristine, doxorubicin and dexamethasone (VAD) administered as rapid intravenous infusion for first-line treatment in untreated multiple myeloma. Br J Haematol 1999;105: Kyle RA. Five decades of therapy for multiple myeloma: a paradigm for therapeutic models. Leukemia 2005;19: Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, Sotto JJ, Fuzibet JG, Rossi JF, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med 1996;335: Child JA, Morgan GJ, Davies FE, Owen RG, Bell SE, Hawkins K, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348: Lokhorst HM, Sonneveld P, Cornelissen JJ, Joosten P, Van Marwijk Kooy M, Meinema J, et al. Induction therapy with vincristine, adriamycin, dexamethasone (VAD) and intermediate-dose melphalan (IDM) followed by autologous or allogeneic stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 1999;23: Segeren CM, Sonneveld P, Van der Holt B, Vellenga E, Croockewit AJ, Verhoef GE, et al. Overall and event-free survival are not improved by the use of myeloablative therapy following intensified chemotherapy in previously untreated patients with multiple myeloma: a prospective randomized phase 3 study. Blood 2003;101: Attal M, Harousseau JL, Facon T, Guilhot F, Doyen C, Fuzibet JG, et al. Single versus double autologous stemcell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349: Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006;24: Singhal S, Mehta J, Desikan R, Ayers D, Roberson P, Eddlemon P, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999;341: Rajkumar SV, Hayman S, Gertz MA, Dispenzieri A, Lacy MQ, Greipp PR, et al. Combination therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol 2002;20: Palumbo A, Bertola A, Musto P, Caravita T, Callea V, Nunzi M, et al. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide for newly diagnosed patients with myeloma. Cancer 2005;104: Palumbo A, Falco P, Ambrosini MT, Petrucci MT, Musto P, Caravita T, et al. Thalidomide plus dexamethasone is an effective salvage regimen for myeloma patients relapsing after autologous transplant. Eur J Haematol 2005;75: Rajkumar SV, Hayman SR, Lacy MQ, Dispenzieri A, Geyer SM, Kabat B, et al. Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma. Blood 2005;106: Adams J. The proteasome: structure, function, and role in the cell. Cancer Treat Rev 2003;29(Suppl 1): Adams J. The development of proteasome inhibitors as anticancer drugs. Cancer Cell 2004;5:

7 17. Adams J, Kauffman M. Development of the proteasome inhibitor Velcade (Bortezomib). Cancer Invest 2004;22: Voorhees PM, Dees EC, O Neil B, Orlowski RZ. The proteasome as a target for cancer therapy. Clin Cancer Res 2003;9: Hideshima T, Chauhan D, Richardson P, Mitsiades C, Mitsiades N, Hayashi T, et al. NF-kappa B as a therapeutic target in multiple myeloma. J Biol Chem 2002;277: Hideshima T, Mitsiades C, Akiyama M, Hayashi T, Chauhan D, Richardson P, et al. Molecular mechanisms mediating antimyeloma activity of proteasome inhibitor PS Blood 2003;101: Mitsiades N, Mitsiades CS, Richardson PG, McMullan C, Poulaki V, Fanourakis G, et al. Molecular sequelae of histone deacetylase inhibition in human malignant B cells. Blood 2003;101: Mitsiades N, Mitsiades CS, Richardson PG, Poulaki V, Tai YT, Chauhan D, et al. The proteasome inhibitor PS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cells to conventional chemotherapeutic agents: therapeutic applications. Blood 2003;101: Orlowski RZ, Stinchcombe TE, Mitchell BS, Shea TC, Baldwin AS, Stahl S, et al. Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-341 in patients with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol 2002;20: Ludwig H, Khayat D, Giaccone G, Facon T. Proteasome inhibition and its clinical prospects in the treatment of hematologic and solid malignancies. Cancer 2005;104: Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin D, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003;348: Jagannath S, Barlogie B, Berenson J, Siegel D, Irwin D, Richardson PG, et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. Br J Haematol 2004;127: Jagannath S, Durie BG, Wolf J, Camacho E, Irwin D, Lutzky J, et al. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol 2005;129: Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA, Facon T, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005;352: Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA, Facon T, et al. Bortezomib continues demonstrates superior efficacy compared with high-dose dexamethasone in relapsed multiple myeloma: Updated results of the APEX trial. Blood 2005;106:715-6a. 30. Oakervee HE, Popat R, Curry N, Smith P, Morris C, Drake M, et al. PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma. Br J Haematol 2005;129: Richardson PG, Schlossman R, Mitsiades C, Hideshima T, Munshi N, Anderson K. Emerging trends in the clinical use of bortezomib in multiple myeloma. Clin Lymphoma Myeloma 2005;6: Lokhorst H, Huijgens PC, Raymakers R, Bos GM, Vellenga E, Wijermans PW, et al. De moderne behandeling van het multipel myeloom: een richtlijn van de Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON). Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149: Lonial S, Waller EK, Richardson PG, Jagannath S, Orlowski RZ, Giver CR, et al. Risk factors and kinetics of thrombocytopenia associated with bortezomib for relapsed, refractory multiple myeloma. Blood 2005;106: Chanan-Khan AA, Richardson P, Lonial S, Siegel D, Jagannath S, Metha J, et al. Safety and efficacy of bortezomib in multiple myeloma patients with renal failure requiring dialysis. Blood 2005;106:716a-7a. Ontvangen 21 januari 2006, geaccepteerd 11 mei C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Prof. dr. P. Sonneveld, internist-hematoloog Drs. K.L. Wu, internist-hematoloog Erasmus MC Afdeling Hematologie Postbus CA Rotterdam Tel.: Fax: adres: p.sonneveld@erasmusmc.nl Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict : geen gemeld. Financiële ondersteuning : geen gemeld. 157