De moderne behandeling van het multipel myeloom: een richtlijn van de Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON)

Transcriptie

1 voor de praktijk De moderne behandeling van het multipel myeloom: een richtlijn van de Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) Myeloomwerkgroep van de Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland* De behandeling van het multipel myeloom is de afgelopen 10 jaar sterk veranderd. Intensieve therapie met autologe stamceltransplantatie heeft de prognose voor jongere patiënten verbeterd, niet-myeloablatieve conditionering heeft de hoge transplantatiesterfte van de myeloablatieve allogene stamceltransplantatie verminderd, nieuwe effectieve antimyeloommiddelen zoals bortezomib en thalidomi dederivaten zijn beschikbaar gekomen. De Myeloomwerkgroep van de Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) heeft nieuwe richtlijnen voor de behandeling opgesteld die gebaseerd zijn op uitkomsten van fase-ii- en -III-studies en de expertise binnen de werkgroep. De aanbevelingen houden in: voor patiënten tot en met 65 jaar als initiële behandeling inductietherapie gevolgd door intensieve therapie met autologe stamceltransplantatie; voor patiënten met ernstige comorbiditeit en patiënten ouder dan 65 jaar oraal de combinatie melfalan-prednison. Patiënten tot en met 65 jaar met een HLA-identieke (familie)donor komen in aanmerking voor nietmyeloablatieve stamceltransplantatie na voorafgaande autologe stamceltransplantatie. De eerste keuze bij therapieresistentie of recidief na eerdere respons is thalidomide in combinatie met dexamethason. Jongere patiënten die responderen op recidiefbehandeling komen in aanmerking voor een 2e autologe stamceltransplantatie. Bortezomib is geïndiceerd als derdelijnsbehandeling. Bisfosfonaatbehandeling is voor alle patiënten geïndiceerd, erytropoëtine kan overwogen worden bij symptomatische anemie, evenals antibiotische profylaxe tijdens inductiebehandeling waarvan dexamethason een onderdeel is. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149: Volgens gegevens verzameld in de periode door het Integraal Kankercentrum Zuid en het Centraal Bureau voor de Statistiek is de incidentie van het multipel myeloom in Nederland 4-5 per Dit betekent per jaar ongeveer 700 nieuwe patiënten. Totaal zijn er in Nederland circa 2000 patiënten. Het is niet bekend of de incidentie de afgelopen jaren is veranderd. Na een lange periode waarin er geen vooruitgang in de prognose werd geboekt, 1 is deze in het afgelopen decennium verbeterd: intensieve therapie door autologe stamceltransplantatie heeft de prognose voor met name jongere patiënten verbeterd en niet-myeloablatieve conditionering heeft de hoge transplantatiesterfte van de myeloablatieve allogene stamceltransplantatie verminderd. Ook zijn er * De leden van de werkgroep worden aan het einde van het artikel genoemd. Correspondentieadres: dr.h.m.lokhorst, Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Hematologie, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht (h.lokhorst@azu.nl). nieuwe effectieve antimyeloommiddelen beschikbaar gekomen zoals thalidomide en bortezomib. 2 3 De nieuwe ontwikkelingen maken behandelingsrichtlijnen noodzakelijk. Deze zijn inmiddels opgesteld door de Myeloomwerkgroep van de Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON). De aanbevelingen voor de initiële behandeling zowel bij oudere als bij jongere patiënten zijn gebaseerd op gepubliceerde uitkomsten van fase-iii-studies. Aanbevelingen voor vervolgbehandelingen bij therapiefalen zijn voornamelijk gebaseerd op de uitkomsten van gepubliceerde fase-ii-studies en de expertise in de werkgroep. Behandeling. De indicatie voor behandeling is afhankelijk van het stadium van de ziekte. Het stadiëringssysteem volgens Durie en Salmon is hiervoor nog altijd het gangbaarst (tabel 1). 4 Omdat patiënten met ziekte in stadium I jarenlang stabiel kunnen blijven zonder therapie, kan onder zorgvuldige controle een afwachtend beleid worden gevoerd. 5 Patiënten met een gestoorde nierfunctie secundair aan het myeloom en patiënten met een stadium II/III komen wél voor onmiddellijke behandeling in aanmerking: jongere 808 Ned Tijdschr Geneeskd april;149(15)

2 patiënten (B 65 jaar) voor intensieve behandeling, oudere patiënten voor de conventionele behandeling. Bij de nieuwere classificatiesystemen wordt ook rekening gehouden met biologische parameters, zoals het β 2 -microglobuline en albumine. 6 Cytogenetische en moleculaire data zullen in de toekomst verder bepalend zijn voor de keuze van therapie. initiële behandeling bij patiënten B 65 jaar tabel 1. Stagering van multipel myeloom volgens Durie en Salmon 4 stadium kenmerken tumormassa I alle volgende kenmerken hemoglobineconcentratie > 6,2 serumcalciumconcentratie nietafwijkend of B 2,65 solitair botplasmacytoom, geen röntgenologische skeletafwijkingen < 0, cellen/m 2 * lage M-component serum-igg < 50 g/l serum-iga < 30 g/l Bence-Jones-eiwitten in de urine < 3 g/24 h II stadium I noch III 0,6-1, cellen/m 2 * III één of meer van de volgende kenmerken hemoglobineconcentratie < 5,3 serumcalciumconcentratie > 2,65 meerdere (C 3) lytische bothaarden > 1, cellen/m 2 * hoge M-component serum-igg > 70 g/l serum-iga > 50 g/l Bence-Jones-eiwitten in de urine > 12 g/24 h toevoeging A niet-afwijkende nierfunctie: serumcreatinineconcentratie < 177 B afwijkende nierfunctie: serumcreatinineconcentratie C 178 *Lichaamsoppervlak. De behandeling bestaat uit een aantal fasen: inductiechemotherapie, stamcelverzameling, intensificatie van de behandeling en stamcelreïnfusie, onderhoudsbehandeling of allogene stamceltransplantatie (figuur). Inductiebehandeling. Het doel van de inductiechemotherapie is snelle en maximale respons als voorbereiding op de stamcelverzameling en op intensificatie van de behandeling. Het meest toegepaste inductieschema is met vincristine, doxorubicine en dexamethason (VAD): 7 het is weinig stamceltoxisch, kan poliklinisch worden gegeven en geeft een respons bij 60-70% van de patiënten. Dagelijkse korte infusie van doxorubicine en vincristine in plaats van continue 24-uursinfusie heeft om praktische redenen de voorkeur. 8 Dexamethason alléén kan gegeven worden aan patiënten met een slechte conditie. 9 Stamcelverzameling. Tegenwoordig worden stamcellen vrijwel uitsluitend via leukoferese uit het perifere bloed geoogst. De meeste centra streven ernaar voor minimaal 2 transplantaties te oogsten. Dit geeft de mogelijkheid een dubbeltransplantatie of bij een recidief een tweede transplantatie uit te voeren. 10 Intensieve behandeling. Meerdere fase-iii-studies hebben aangetoond dat intensieve therapie met autologe stamceltransplantatie een langere ziektevrije en algehele overleving geeft in vergelijking met conventionele therapie Hierdoor is de mediane levensverwachting van de jongere patiënt toegenomen tot 60 maanden. Melfalan 200 mg/m 2 intraveneus is op dit moment het standaard-conditio neringsschema en perifere stamcellen hebben de voorkeur boven beenmerg. 15 Alleen patiënten met nog een aanzienlijke tumorhoeveelheid na de eerste transplantatie hebben mogelijk baat bij een geplande tweede transplantatie. 16 Er zijn ook aanwijzingen dat een tweede transplantatie als recidiefbehandeling even effectief is als de eerste behandeling. 17 Onderhoudstherapie. De waarde van onderhoudstherapie na intensieve behandeling is niet bekend. In retrospectieve studies is er mogelijk een langere overleving bij onderhoudstherapie met interferon alfa, maar er zijn geen prospectieve fase-iii-studies die dat bevestigen. 18 Allogene stamceltransplantatie. Het concept van allogene transplantatie, waarbij gebruik wordt gemaakt van een HLAidentieke familiedonor of onverwante donor, berust op het gegeven dat donorimmuuncellen een antimyeloomeffect kunnen hebben. Myeloablatieve stamceltransplantatie bij het multipel myeloom is een riskante behandeling met een sterfte door de transplantatie van > 30% en wordt dan ook niet meer toegepast. 19 De niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie, waarbij vooral het immuunsysteem van de ontvanger wordt onderdrukt zodat het transplantaat kan aanslaan, lijkt een veel lagere transplantatiegerelateerde sterfte te hebben, terwijl het transplantaatversus-myeloom( graft versus myeloma )-effect behouden blijft. Samengevat zijn de aanbevelingen voor de initiële behandeling bij patiënten B 65 jaar als volgt (zie de figuur): inductiebehandeling met VAD als kortdurend infuus; stamcelverzameling met leukoferese uit het perifere bloed; intensieve therapie met melfalan 200 mg/m 2 en transplantatie van autologe stamcellen uit perifeer bloed; Ned Tijdschr Geneeskd april;149(15) 809

3 B 65 jaar multipel myeloom stadium II/III C 66 jaar 1e lijn intensieve therapie inductiechemotherapie intensificatie met autologe SCT niet-myeloablatieve allogene SCT* conventionele therapie melfalan en prednison VAD bij nierinsufficiëntie dexamethason bij VAD gecontraïndiceerd 2e lijn refractaire ziekte of recidief thalidomide en dexamethason eventueel thalidomide en cyclofosfamide 3e lijn refractaire ziekte of recidief bortezomib eventueel prednison en cyclofosfamide Stroomdiagram van de behandelingsrichtlijnen voor patiënten met multipel myeloom: SCT = perifere stamceltransplantatie; *patiënten met een HLA-identieke (familie)donor komen in aanmerking voor een niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie na intensificatie van de behandeling; VAD = vincristine, doxorubicine en dexamethason. een tweede transplantatie met autologe stamcellen is een optie voor patiënten met aanzienlijke residuele tumorhoeveelheid na de eerste transplantatie. initiële behandeling bij patiënten C 66 jaar Voor de oudere patiënt is intermitterende orale toediening van de combinatie van melfalan en prednison nog altijd de eerste keus. Combinatiechemotherapieschema s geven vaak hogere responspercentages, maar geen langere overleving Toch is er dringend behoefte aan een effectievere behandeling voor de oudere patiënt. Slechts 50-55% respondeert op de melfalan-prednison en een complete remissie wordt zelden bereikt (< 5%), met als gevolg dat ook bij een respons klachten van moeheid en botpijn aanwezig kunnen blijven. De aanbevelingen voor de initiële behandeling van patiënten C 66 jaar zijn als volgt (zie de figuur): intermitterende toediening van melfalan en prednison is de standaardbehandeling; bij responderende patiënten die een plateau van ziekteactiviteit bereiken wordt de behandeling gestopt mits er minimaal 8 kuren zijn gegeven; de indicatie voor onderhoudstherapie met interferon is onvoldoende onderbouwd. vervolgbehandeling bij therapiefalen De behandeling van de patiënt met primair refractaire ziekte en met een recidief na aanvankelijke respons is veel minder gestandaardiseerd dan de initiële behandeling door de teleurstellende resultaten van de verschillende schema s met responspercentages van Bij patiënten met een plateaufase zonder therapie van meer dan 1 jaar kan men weer hetzelfde inductieschema overwegen, zoals de combinatie melfalan-prednison. Thalidomide. Thalidomide gecombineerd met dexamethason is een belangrijke aanwinst gebleken bij reeds behandelde patiënten. Responspercentages met dit schema liggen tussen de 40-60; de overleving is significant langer in vergelijking met historische controlepatiënten Thalidomide heeft echter ook bijwerkingen die de kwaliteit van leven nadelig beïnvloeden. Naast sufheid en obstipatie treedt bij langdurig gebruik bij vrijwel alle patiënten een hinderlijke polyneuropathie op. Een ander probleem is de sterk verhoogde kans op diepveneuze trombose, vooral als thalidomide wordt gecombineerd met doxorubicine of dexamethason Bij thalidomidecombinatietherapie wordt dan ook profylaxe met een lage dosis laagmoleculair heparine geadviseerd. 29 Ook dexamethason kan op oudere leeftijd veel bijwerkingen geven: slapeloosheid, onrust, buikklachten. De combinatie thalidomide-cyclofosfamide lijkt een goed alternatief, hoewel de ervaring hiermee nog beperkt is. 30 Jongere patiënten (B 65 jaar) die goed op de tweedelijnstherapie reageren, kunnen in aanmerking komen voor een hernieuwde intensieve behandeling met autologe of allogene stamceltransplantatie, tenzij de eerste remissie na de eerste transplantatie van korte duur is geweest. 31 Er zijn echter geen gerandomiseerde studies die aantonen dat deze benadering de overleving verlengt in vergelijking met nietintensieve behandeling. 810 Ned Tijdschr Geneeskd april;149(15)

4 Derdelijnsbehandeling met bortezomib. In mei 2004 is bortezomib geregistreerd in Nederland voor behandeling van patiënten met progressieve ziekte na doorlopen van 2 voorafgaande fasen (lijnen) van behandeling. Een belangrijk verschil met de klassieke chemotherapeutica is dat niet één, maar tegelijkertijd meerdere aspecten van tumorgroei en verspreiding worden geremd. 32 De registratie voor behandeling is gebaseerd op de resultaten van een fase-ii-studie bij 202 patiënten, die gemiddeld 6 voorafgaande lijnen van behandeling hadden gehad en die vrijwel allemaal progressieve ziekte hadden tijdens hun recentste behandeling. 33 Het responspercentage bedroeg 35, met 18% partiële remissie en 10% complete of vrijwel complete remissie. Aanvullende behandeling met dexamethason bij patiënten met voor bortezomib refractaire ziekte induceerde alsnog een respons bij 18%. De mediane tijd tot progressie voor alle patiënten bedroeg 7 maanden en de overleving 16 maanden. In vergelijking met historische controlegegevens betekent dit een jaar verlenging van de overleving. Wel moest in dit onderzoek bij een belangrijk deel van de patiënten (18%) de behandeling vanwege bijwerkingen (hardnekkige diarree, ernstige malaise en polyneuropathie) gestopt worden. 33 Inmiddels is bij patiënten met een recidief een fase-iiistudie verricht (de zogenaamde Assessment of proteasome inhibition for extending remissions (APEX)-trial) waarin dexamethason werd vergeleken met bortezomib. Op basis van een interimanalyse is deze studie voortijdig gestopt omdat het responspercentage in de bortezomib-arm significant hoger bleek. 34 Bij contra-indicaties voor bortezomib zoals ernstige neuropathie of slechte conditie kan het goed verdraagbare behandelingsschema met lage dosis prednison en cyclofosfamide overwogen worden. 35 Samengevat luiden de aanbevelingen voor vervolgbehandeling bij therapiefalen: thalidomide-dexamethason is de eerste keuze bij therapiefalen; een mogelijk alternatief is thalidomide-cyclofosfamide; bij de oudere patiënt met een plateaufase van > 12 maanden na eerste melfalan-prednisonbehandeling kan opnieuw deze combinatie overwogen worden; bortezomib is de standaardbehandeling voor patiënten met progressie na 2 lijnen van chemotherapie; bij afwezigheid van respons na 6 weken behandeling met bortezomib kan dexamethason worden toegevoegd; bij contra-indicaties voor bortezomib kan continue behandeling met lage dosis prednison en cyclofosfamide overwogen worden. ondersteunende maatregelen Botpijn, spontane fracturen, moeheid door anemie en verhoogde gevoeligheid voor infecties zijn belangrijke symptomen die de kwaliteit van leven van de myeloompatiënt ernstig kunnen aantasten. Gezien de uitkomst van fase-iiistudies wordt geadviseerd alle patiënten met bisfosfonaten te behandelen. Het is niet aangetoond dat intraveneuze toediening beter is dan orale, welk bisfosfonaat het effectiefst is en hoelang de behandeling moet worden voortgezet. 36 Voor de praktische toepassing kan de myeloomwerkgroep geen definitieve richtlijnen geven; het advies luidt dit te laten afhangen van factoren als orale verdraagzaamheid, noodzaak tot snelle pijnbestrijding en de ruimte op de poliklinische behandelkamer. Patiënten met persisterende anemie komen in aanmerking voor ondersteuning met erytropoëtine. 37 Erytropoëtine is op dit moment in Nederland geregistreerd voor behandeling van anemie die samenhangt met chemotherapie. De gevoeligheid voor infecties is het grootst in de eerste maanden van de behandeling, een periode waarin patiënten 2-4 maal zo vaak infecties, veelal met Haemophilus influenzae of Streptococcus pneumoniae, hebben dan in latere fasen van hun ziekte. 38 Het is in Nederland gebruikelijk tijdens in ductiebehandelingen waarvan dexamethason onderdeel uitmaakt antibiotische profylaxe te geven met orale cotrimoxazol of penicilline. Beleid bij nierinsufficiëntie. Hypercalciëmie, hyperviscositeit, hyperurikemie, dehydratie, infecties en NSAID s zijn bekende oorzaken voor gestoorde nierfunctie bij patiënten met multipel myeloom. Afhankelijk van de oorzaak is ofwel onmiddellijke chemotherapie geïndiceerd, bij voorkeur tabel 2. Studies van multipel myeloom en primaire amyloïdose in Hematologie Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON)-verband studie patiënten studieopzet en vraagstelling HOVON 41 AL-amyloïdose; fase II: effectiviteit en toxiciteit van < 66 jaar intensieve therapie HOVON 49 myeloom; fase III: effectiviteit van thalidomide > 65 jaar gecombineerd met melfalanprednison HOVON 50 myeloom; fase III: effectiviteit van thalidomide < 66 jaar gecombineerd met intensieve therapie HOVON 54 myeloom; fase II: effectiviteit, toxiciteit van niet- < 66 jaar myeloablatieve allogene stamceltransplantatie na trans plantatie van autologe stamcellen uit perifeer bloed HOVON 57 myeloom; fase III: effectiviteit en duur van elke leeftijd ondersteunende behandeling met zoledroninezuur HOVON 65* myeloom; fase III: effectiviteit van bortezomib < 66 jaar gecombineerd met intensieve therapie AL = amyloïd-lichte keten. *Start in Ned Tijdschr Geneeskd april;149(15) 811

5 met het snelwerkend VAD-schema (dexamethason alleen bij slechte conditie), eventueel gecombineerd met plasmaferese, ofwel specifiek gericht op symptoombestrijding zoals hypercalciëmie en dehydratie. 39 Uiterste voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van NSAID s, contrastvloeistof en bisfosfonaten. Aanbevelingen voor ondersteunende therapie zijn: alle patiënten dienen ondersteunende therapie met bisfosfonaten te ontvangen; erytropoëtine kan overwogen worden bij persisterende symptomatische anemie tijdens chemotherapie; antibiotische profylaxe kan in de eerste fase van de behandeling overwogen worden vooral als dexamethason wordt voorgeschreven; bij nierinsufficiëntie dient onmiddellijk nader onderzoek plaats te vinden, alsmede behandeling met VAD-chemotherapie (dexamethason alleen bij slechte conditie), eventueel plasmaferese of specifieke oorzakelijke symptoombestrijding. conclusies De initiële behandeling van myeloompatiënten in Nederland verloopt steeds gestructureerder. Ongeveer 80% van de jongere patiënten wordt in HOVON-studies geïncludeerd (tabel 2). Bij de oudere patiënten ligt dit percentage lager, maar het neemt de laatste tijd duidelijk toe. Met de uitbreiding van de therapeutische mogelijkheden, mede door het beschikbaar komen van een nieuwe klasse effectieve antikankermedicijnen met een gunstig bijwerkingen profiel, is het belangrijk zoveel mogelijk patiënten binnen studieverband te behandelen. Daarnaast is het belangrijk overeenstemming te bereiken over patiënten die niet willen of kunnen participeren in studies. Uniformiteit bij de initiële behandeling en bij de behandeling van de opeenvolgende recidieven met steeds andere combinaties van (nieuwe) middelen is in het belang van patiënt en behandelend arts. Een probleem bij het voorschrijven van een nieuwe generatie medicijnen is de hoge behandelprijs. Medisch gezien dienen ook patiënten in een vergevorderd ziektestadium de behandeling te krijgen met de meeste kans op respons in de vorm van goede levenskwaliteit en levensverlenging. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. De Myeloomwerkgroep van de Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) wordt vertegenwoordigd door: dr.h.lokhorst, Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Hematologie, Utrecht; prof. dr.p.c.huijgens, VU Medisch Centrum, afd. Hematologie, Amsterdam; dr.r.raymakers, Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Hematologie, Nijmegen; dr.g.m.j.bos, Academisch Ziekenhuis Maastricht, afd. Hematologie, Maastricht; dr.e.vellenga, Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Hematologie, Groningen; dr.p.w.wijermans, Leyenburg Ziekenhuis, afd. Hematologie, Den Haag; prof.dr.p.sonneveld, Erasmus Medisch Centrum, locatie Dijkzigt, afd. Hematologie, Rotterdam, allen internisten-hematologen. Aanvaard op 29 december 2004 Literatuur 1 Lokhorst HM, Sonneveld P, Wijermans PW, Segeren CM. Multipel myeloom; behandeling anno Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: Singhal S, Mehta J, Desikan R, Ayers D, Roberson P, Eddlemon P, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999;341: Richardson PG, Hideshima T, Anderson KC. Bortezomib (PS-341): a novel, first-in-class proteasome inhibitor for the treatment of mul tiple myeloma and other cancers. Cancer Control 2003;10: Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer 1975;36: Riccardi A, Mora O, Tinelli C, Valentini D, Brugnatelli S, Spanedda R, et al. Long-term survival of stage I multiple myeloma given chemotherapy just after diagnosis or at progression of the disease: a multicentre randomized study. Cooperative Group of Study and Treatment of Multiple Myeloma. Br J Cancer 2000;82: Durie BG, Kyle RA, Belch A, Bensinger W, Blade J, Boccadoro M, et al. Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation. Hematol J 2004;5: Barlogie B, Smith L, Alexanian R. Effective treatment of advanced multiple myeloma refractory to alkylating agents. N Engl J Med 1984; 310: Segeren CM, Sonneveld P, Holt B van der, Baars JW, Biesma DH, Cornellissen JJ, et al. Vincristine, doxorubicin and dexamethasone (VAD) administered as rapid intravenous infusion for first-line treatment in untreated multiple myeloma. Br J Haematol 1999;105: Alexanian R, Dimopoulos MA, Delasalle K, Barlogie B. Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma. Blood 1992;80: Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, Divine M, Leblond V, Belanger C, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized clinical trial. Blood 1998;92: Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, Sotto JJ, Fuzibet JG, Rossi JF, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Français du Myelome. N Engl J Med 1996;335: Child JA, Morgan GJ, Davies FE, Owen RG, Bell SE, Hawkins K, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348: Lenhoff S, Hjorth M, Holmberg E, Turesson I, Westin J, Nielsen JL, et al. Impact on survival of high-dose therapy with autologous stem cell support in patients younger than 60 years with newly diagnosed multiple myeloma: a population-based study. Nordic Myeloma Study Group. Blood 2000;95: Segeren CM, Sonneveld P, Holt B van der, Vellenga E, Croockewit AJ, Verhoef GE, et al. Overall and event-free survival are not improved by the use of myeloablative therapy following intensified chemotherapy in previously untreated patients with multiple myeloma: a prospective randomized phase 3 study. Blood 2003;101: Moreau P, Facon T, Attal M, Hulin C, Michallet M, Maloisel F, et al. Comparison of 200 mg/m(2) melphalan and 8 Gy total body irradiation plus 140 mg/m(2) melphalan as conditioning regimens for peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: final analysis of the Intergroupe Francophone du Myelome 9502 randomized trial. Intergroupe Francophone du Myelome. Blood 2002;99: Ned Tijdschr Geneeskd april;149(15)

6 16 Attal M, Harousseau JL, Facon T, Guilhot F, Doyen C, Fuzibet JG, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. InterGroupe Francophone du Myelome. N Engl J Med 2003;349: Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, Divine M, Leblond V, Belanger C, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized clinical trial. Blood 1998;92: Bjorkstrand B, Svensson H, Goldschmidt H, Ljungman P, Apperley J, Mandelli F, et al. Alpha-interferon maintenance treatment is associated with improved survival after high-dose treatment and autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma: a retrospective registry study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 2001; 27: Lokhorst HM, Segeren CM, Verdonck LF, Holt B van der, Raymakers P, Oers MH van, et al. Partially T-cell-depleted allogeneic stem-cell transplantation for first-line treatment of multiple myeloma: a prospective evaluation of patients treated in the phase III study HOVON 24 MM. Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group. J Clin Oncol 2003;21: Maloney DG, Molina AJ, Sahebi F, Stockerl-Goldstein KE, Sandmaier BM, Bensinger W, et al. Allografting with nonmyeloablative conditioning following cytoreductive autografts for the treatment of patients with multiple myeloma. Blood 2003;102: Petersen EJ, Lokhorst HL, Verdonck LF. Allogene stamceltransplantatie na niet-myeloablatieve conditionering: gunstige ervaringen bij 21 hoogrisicopatiënten met een hematologische maligniteit behandeld in het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147: Alexanian R, Bergsagel DE, Migliore PJ, Vaughn WK, Howe CD. Melphalan therapy for plasma cell myeloma. Blood 1968;31: Salmon SE, Shadduck RK, Schilling A. Intermittent high-dose prednisone (NSC-10023) therapy for multiple myeloma. Cancer Chemother Rep 1967;51: Myeloma Trialists Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. J Clin Oncol 1998;16: Barlogie B, Desikan R, Eddlemon P, Spencer T, Zeldis J, Munshi N, et al. Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood 2001;98: Wu KL, Schaafsma MR, Lokhorst HM, Wijermans PW, Holt B van der, Sonneveld P. Thalidomide als behandeling voor refractair multipel myeloom in een Nederlandse studie onder 72 patiënten: een antitumoreffect bij 45%. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146: Zangari M, Anaissie E, Barlogie B, Badros A, Desikan R, Gopal AV, et al. Increased risk of deep-vein thrombosis in patients with multiple myeloma receiving thalidomide and chemotherapy. Blood 2001;98: Minnema MC, Fijnheer R, Groot PG de, Lokhorst HM. Extremely high levels of von Willebrand factor antigen and of procoagulant factor VIII found in multiple myeloma patients are associated with activity status but not with thalidomide treatment. J Thromb Haemost 2003; 1: Minnema MC, Breitkreutz I, Auwerda JJA, Holt B van der, Cremer FW, Marion AMW van, et al. Prevention of venous thromboembolism with low molecular-weight heparin in patients with multiple myeloma treated with thalidomide and chemotherapy. Leukemia 2004;18: Hovenga S, Daenen SMGJ, Wolff JThM de, Imhoff GW van, Kluin- Nelemans HC, Vellenga E. Combined thalidomide and cyclophosphamide treatment for refractory or relapsed multiple myeloma. A prospective phase I-II Study [abstract]. Blood 2004;102:686A. 31 Lee CK, Barlogie B, Zangari M, Fassas A, Anaissie E, Morris C, et al. Transplantation as salvage therapy for high-risk patients with myeloma in relapse. Bone Marrow Transplant 2002;30: Hideshima T, Anderson KC. Molecular mechanisms of novel therapeutic approaches for multiple myeloma. Nat Rev Cancer 2002;2: Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin D, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003;348: Richardson P, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA, Facon T, et al. Bortezomib vs. dexamethasone in relapsed multiple myeloma: a phase 3 randomized study [abstract]. J Clin Oncol 2004; 22(Suppl): Weerdt O de, Donk NW van de, Veth G, Bloem AC, Hagenbeek A, Lokhorst HM. Continuous low-dose cyclophosphamide-prednisone is effective and well tolerated in patients with advanced multiple myeloma. Neth J Med 2001;59: Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, Anderson K, Lipton A, Yee GC, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. American Society of Clinical Oncology Bisphosphonates Expert Panel. J Clin Oncol 2002;20: Douglas Rizzo J, Lichtin AE, Woolf SH, Seidenfeld J, Bennett CL, Cella D, et al. Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical On co logy and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002;20: Kelleher P, Chapel H. Infections: principles of prevention and thera py. In: Mehta J, Singhal S, editors. Myeloma. Londen: Dunitz; p Shaver-Lewis MJ, Shah SV. The kidney in plasma cell disorders. In: Mehta J, Singhal S, editors. Myeloma. Londen: Dunitz; p Abstract Modern treatment methods in multiple myeloma: guidelines from the Dutch Haemato-Oncology Association (HOVON) The treatment for multiple myeloma has undergone many changes over the past decade. Intensive therapy with autologous stem-cell support has improved the clinical outcome significantly in younger patients. Reduced intensity conditioning regimens have lowered the high treatment-related mortality of myeloablative allogeneic transplantation. New effective anti-myeloma drugs such as bortezomib and thalidomide analogues have become available. These new developments have made it necessary to formulate recommendations to facilitate decisions concerning the management of myeloma patients. The Myeloma Working Party of the Dutch Haemato-Oncology Association (Stichting Haemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland) has developed therapy guidelines based on phase-ii and phase-iii studies as well as the expertise of the working party. These include upfront induction therapy followed by autologous transplantation for patients aged up to 65 years and oral melphalanprednisone treatment for patients with severe co-morbidities and patients over the age of 65 years. Patients under the age of 66 with an HLA-identical (family) donor are candidates for non-myeloablative stem-cell transplantation following autologous stem-cell transplantation. For second-line treatment, thalidomide, combined with dexamethasone is recommended. Younger patients responding to second-line treatment are candidates for a second autologous transplant. Bortezomib is indicated for those patients refractory to the previous two lines of treatment. All patients should receive long-term bisphosphonates. Erythropoietin may be considered in symptomatic anaemia as well as anti biotic prophylaxis during induction therapy which includes dexamethasone. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149: Ned Tijdschr Geneeskd april;149(15) 813