Multipel myeloom; behandeling anno 1998
|
|
- Jelle Lemmens
- 6 jaren geleden
- Aantal bezoeken:
Transcriptie
1 Multipel myeloom; behandeling anno 1998 h.m.lokhorst, p.sonneveld, p.w.wijermans en c.m.segeren In totaal zijn er in Nederland ongeveer 2000 patiënten met multipel myeloom (tabel 1). Incidentie en sterfte in Nederland liggen bij mannen hoger (vooral na het 50e levensjaar) dan bij vrouwen (figuur 1 en tabel 2). De prognose voor de patiënt met multipel myeloom is de afgelopen 20 jaren niet essentieel verbeterd. 1 Wel zijn er in de afgelopen periode ontwikkelingen geweest die hebben geleid tot nieuwe vormen van behandeling en tot meer inzicht in de pathogenese. In dit overzichtsartikel bespreken wij de stand van zaken rondom deze nieuwe behandelingsstrategieën. Hierbij gaan wij ook in op de in Nederland lopende en toekomstige chemotherapietrials en op de mogelijkheden voor betere ondersteunende zorg. behandeling met chemotherapie De combinatie van melfalan en prednison, ruim 30 jaar geleden geïntroduceerd, wordt nog altijd beschouwd als de standaardbehandeling voor de meeste patiënten met multipel myeloom. 2 Andere cytostatica, zoals antracyclinen, vinca-alkaloïden en nitrosureumderivaten, zijn wel werkzaam bij het multipel myeloom, maar geven, al of niet in combinatieschema s toegepast, geen betere overleving dan de standaardbehandeling met melfalan en prednison. Nieuwere cytostatica, zoals de purineanaloga en de taxoïden, hebben geen belangrijke antimyeloomeffectiviteit. 3 Hoewel de conventionele behandeling een aantal voordelen biedt (poliklinische toepassing, orale toediening en relatief weinig bijwerkingen, onder andere nauwelijks haaruitval), zijn er ook belangrijke nadelen. De overlevingsduur is sinds de introductie van melfalan en prednison niet verbeterd en bedraagt nog altijd mediaan maanden na diagnose; bij 40-50% van de patiënten is de ziekte primair resistent. Bij de wel reagerende patiënten wordt vrijwel nooit een complete remissie bereikt. Dit heeft tot gevolg dat ook bij goed reagerende patiënten vanwege de aanzienlijke residuale tumormassa symptomen zoals botpijnen, moeheid en infectiegevoeligheid kunnen blijven bestaan. Thans is de hoop gevestigd op nieuwe ontwikkelingen die de prognose voor de patiënt met een multipel myeloom kunnen verbeteren: de toepassing van intensieve Academisch Ziekenhuis, afd. Hematologie, Postbus , 3508 GA Utrecht. Dr.H.M.Lokhorst, internist. Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Hematologie, Rotterdam. Dr.P.Sonneveld en mw.c.m.segeren, internisten. Ziekenhuis Leyenburg, afd. Hematologie, Den Haag. Dr.P.W.Wijermans, internist. Correspondentieadres: dr.h.m.lokhorst. Zie ook het artikel op bl samenvatting Er is een aantal onderzoeken verricht naar intensieve chemotherapie met stamceltransplantatie bij patiënten met multipel myeloom. Wat autologe transplantatie betreft, heeft men de beste resultaten verkregen bij jonge patiënten (< 60 jaar) bij wie de ziekte op de behandeling reageerde en die transplantatie ondergingen binnen 1 jaar na de eerste behandeling. Ongunstige prognostische factoren waren een hoge β 2 -microglobulinewaarde en afwijkende cytogenetische kenmerken, waaronder een translocatie of afwijkingen aan chromosoom 11 of 13. Er is slechts 1 fase-iii-onderzoek verricht, waaruit een gunstig effect van autologe transplantatie blijkt. Hoewel er een omgekeerde afstotingsreactie plaatsvindt ( graft versus myeloma -effect), is de algehele uitkomst voor patiënten na een allogene transplantatie niet beter dan na een autologe, waarschijnlijk omdat de onderzoeken werden verricht met patiënten die al uitgebreid waren voorbehandeld en bij wie de ziekte therapieresistent was, hetgeen tot grote sterfte door de behandeling leidde. De uiteindelijke waarde van intensieve chemotherapie voor patiënten met een multipel myeloom zal in de komende jaren duidelijk worden als er meer resultaten beschikbaar komen in de lopende fase-iii-onderzoeken, zoals het Hemato-oncologie volwassenen Nederland -onderzoek, waarin intensieve therapie (met beenmergablatie en autologe stamceltransplantatie) wordt vergeleken met conventionele behandeling. therapie bij jongere patiënten, de ontwikkeling van effectieve onderhoudstherapie en een betere behandeling van recidieven. intensieve chemotherapie Van de patiënten met een multipel myeloom is 50% jonger dan 65 jaar op het moment dat zij met klachten komen. Dit heeft belangrijke consequenties voor de therapie, omdat tot deze leeftijd intensieve behandeling mo- TABEL 1. Frequentie van multipel myeloom in Nederland* per personen mannen vrouwen prevalentie incidentie 5,0 3,3 650 sterfte 4,4 3,0 610 absoluut aantal *Bron: Integraal Kankercentrum Zuid en Centraal Bureau voor de Statistiek. Prevalentie: het aantal zieken in een omschreven bevolking in een bepaalde periode of op een bepaald tijdstip. Incidentie en sterfte per jaar Ned Tijdschr Geneeskd juli;142(28)
2 aantal/ persoonsjaren leeftijd bij diagnose/overlijden (in jaren) figuur 1. Multipel myeloom in Nederland, ; incidentie ( ) en sterfte (---), naar leeftijd en geslacht (mannen ( ); vrouwen ( )). (Bron: Nederlandse Kankerregistratie en Centraal Bureau voor de Statistiek.) gelijk is. De basis hiervoor werd gelegd door een verhoging van de melfalandosis: 140 mg/m 2, 1 maal i.v. 4 Behandeling met zo n hoge dosis melfalan resulteerde in een hoog remissiepercentage van circa 80, waarvan zelfs 20-30% complete remissies, maar ging gepaard met ernstige (beenmerg)toxiciteit, die de oorzaak was van de 10-20% met de therapie samenhangende sterfte. De toxiciteit kan wel gereduceerd worden door toevoeging van hematopoëtische groeifactoren of perifere bloedcellen, die gemobiliseerd zijn door granulocytkolonie-stimulerende factor (G-CSF) en teruggegeven worden als onbehandeld autoloog bloedtransfundaat. 5 Echter, gezien de beperkte remissieduur van mediaan 16 maanden wordt hogedosismonotherapie met melfalan (140 mg/m 2 ) niet veel meer toegepast. Intensieve behandeling verloopt nu meestal in een aantal fasen: inductietherapie met stamcelverzameling, gevolgd door beenmergablatieve therapie met autologe TABEL 2. Kans om aan multipel myeloom in Nederland te overlijden, naar leeftijd* leeftijd percentage overleden voor aantal jaren na diagnose < 70 jaar jaar *Sinds 1980, gebaseerd op relatieve overleving gecorrigeerd voor de sterfte aan andere doodsoorzaken. Bron: Integraal Kankercentrum Zuid en Centraal Bureau voor de Statistiek. stamceltransplantatie en onderhoudstherapie met interferon alfa. De autologe stamceltransplantatie staat beschreven in tabel 3. Verbetering van de ondersteunende zorg en de kortere aplasieperiode na stamceltransplantatie heeft de met therapie samenhangende sterfte doen dalen tot onder de 5%, vergelijkbaar met die bij de standaardtherapie. Omdat periferebloedstamcellen een snellere repopulatie geven en mogelijk ook minder tumorcellen bevatten, wordt tegenwoordig de voorkeur gegeven aan transplantatie van stamcellen uit het perifere bloed (PBSCT) boven autologe beenmergtransplantatie (ABMT). autologe stamceltransplantatie Hoewel PBSCT en ABMT al ruim 10 jaar worden toegepast, is het nog niet mogelijk de definitieve waarde ervan vast te stellen. De tot nu toe gepubliceerde onderzoeken verschillen daarvoor te veel voor wat betreft patiëntenkenmerken, prognostische factoren en therapieregimes. Aanvankelijk werd vooral autoloog beenmerg als stamcelbron gebruikt bij patiënten met een refractaire ziekte. Later volgden fase-ii-onderzoeken bij minder uitgebreid voorbehandelde patiënten, bij wie PBSCT werd toegepast. Ook lopen er nu onderzoeken waarin 2 of meer transplantaties per patiënt worden uitgevoerd. 6 Er is nog maar één gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd waarin ABMT is vergeleken met conventionele therapie. 7 Prognostische factoren bij autologe stamceltransplantatie. Onafhankelijke ongunstige prognostische factoren met betrekking tot de overleving na intensieve therapie met autologe beenmergtransplantatie zijn een hoge concentratie van serum-β 2 -microglobuline (β 2 M; 4 mg/l), therapieresistentie, meer dan 1 jaar voorbehandeling en specifieke chromosomale afwijkingen (tabel 4). Abnormale en vaak complexe karyotypen worden bij ongeveer 40% van de patiënten gevonden. De ongun- TABEL 3. Autologe stamceltransplantatie als therapie bij multipel myeloom fase 1 fase 2 fase 3 fase 4 inductie doel: snelle tumorreductie met weinig beenmergtoxiciteit gebruikte schema s: VAD, IDM stamcelverzameling beenmergafname onder narcose óf periferebloedstamcelverzameling in de repopulatiefase na chemotherapie (bijvoorbeeld met cyclofosfamide 4 g/m 2 ) met groeifactoren zoals G-CSF autologe stamceltransplantatie beenmergablatieve therapie met stamcelreïnfusie (uit fase 2) gebruikte schema s: HDM 140 mg/m 2 en TBI cyclofosfamide en TBI HDM 200 mg/m 2 busulfan en cyclofosfamide onderhoudstherapie met interferon alfa VAD = vincristine, doxorubicine, dexamethason; IDM = intermediaire dosis melfalan (70 mg/m 2 ); G-CSF = granulocytkolonie-stimulerende factor; HDM = hoge dosis melfalan; TBI = totale lichaamsbestraling. Ned Tijdschr Geneeskd juli;142(28) 1597
3 TABEL 4. Ongunstige prognostische factoren bij intensieve therapie wegens multipel myeloom β 2 -microglobuline in serum 4 mg/ml meer dan 1 jaar voorbehandeling therapieresistente ziekte translocaties en (of) afwijkingen aan chromosoom 11 en 13 hogere leeftijdscategorie stigste karyotypen betreffen translocaties en (of) afwijkingen aan chromosoom 11 en 13, die voorkomen bij ongeveer 25% van de patiënten. In een uitgebreide multipele-regressieanalyse bij 427 patiënten die intensieve therapie hadden ondergaan, blijkt dit ongunstige karyotype de sterkste onafhankelijke prognostische factor te zijn, die leidt tot een ziektevrije en algehele overleving van slechts 11 respectievelijk 15 maanden. 8 Door verschillende risicofactoren te combineren (β 2 M, karyotype, > 12 maanden voorbehandeling) was het in hetzelfde onderzoek mogelijk om risicogroepen vrij nauwkeurig te definiëren. Bij afwezigheid van alle ongunstige factoren was de ziektevrije overleving 44 maanden en de algehele overleving mediaan 72 maanden; bij aanwezigheid van 3 ongunstige factoren was dit respectievelijk 8 en 11 maanden (tabel 5). Op basis van deze analyse van de prognostische factoren is duidelijk dat cytogenetisch onderzoek bij stagering van het multipel myeloom niet meer mag ontbreken. resultaat van fase-ii-onderzoeken met intensieve therapie Het zal nu duidelijk zijn dat de beste resultaten met intensieve therapie worden bereikt bij jongere patiënten (onder de 60 jaar), die niet of nauwelijks zijn voorbehandeld en die goed op de inductiebehandeling hebben gereageerd. Het responspercentage ligt dan rond de 80, waarbij na de transplantatie 20-40% van de patiënten in complete remissie is (geen tekenen van myeloom meer aantoonbaar). De mediane overleving in veel onderzoeken is meer dan 40 maanden (tabel 6), maar ook na die TABEL 5. Samenhang van prognostisch ongunstige factoren bij patiënten met multipel myeloom en behandelresultaat na intensieve therapie* aantal ongunstige CR (in %) maanden (mediaan) factoren ZVO p AO p } 0,003 } 0, } 0,0001 } 0, } 0,01 } 0, CR = complete remissie; ZVO = ziektevrije overlevingsduur; AO = algehele overlevingsduur. *Intensieve therapie: inductietherapie met stamcelverzameling gevolgd door beenmergablatieve therapie met autologe stamceltransplantatie en onderhoudstherapie met interferon alfa. Ongunstig karyotype; β 2 -microglobuline 4 mg/ml; > 12 maanden voorbehandeling. Waarde van p bij vergelijking van de overlevingsduur tussen de 2 aangegeven aantallen ongunstige factoren. tijd blijft bij patiënten met een complete remissie de ziekte recidiveren. Dit geeft aan dat ook intensieve therapie met PBSCT/ABMT niet voldoende is om de klonogene myeloomcel te elimineren. In de periode werd in Nederland in Hemato-oncologie volwassenen Nederland (HOVON) - verband een fase-ii-onderzoek uitgevoerd bij 75 onbehandelde patiënten jonger dan 65 jaar. 12 De behandeling bestond uit inductie met 2 vincristine-doxorubicinedexamethason(vad)-kuren gevolgd door 2 kuren intermediair gedoseerd melfalan (IDM; 70 mg/m 2 ), gecombineerd met G-CSF en bij goede respons gevolgd door PBSCT. Perifere stamcellen werden geoogst na de eerste IDM-kuur. De VAD-kuren werden via continue infusie toegediend, de IDM-behandeling was poliklinisch. De respons na VAD bedroeg 73% (partiële remissie: 73%; complete remissie: 0%), die toenam tot 78% (respectievelijk 66 en 12%) na IDM. Van de patiënten die PBSCT ondergingen, kwam uiteindelijk 16% in complete remissie (zie tabel 6). Na een mediane follow-up van 36 maanden was 56% van de patiënten nog in remissie na PBSCT en was de overleving van de gehele groep patiënten 69%. De toxiciteit van de inductiebehandeling bestond voornamelijk uit beenmergsuppressie na IDM, met een mediane aplasieduur van 8 dagen. Wel was deze bij 17% van de patiënten sterk verlengd na de 2e IDM-kuur. Toch waren er slechts in totaal 6 ernstige infecties tijdens de inductiebehandeling en kon meer dan 80% van de IDM-kuren poliklinisch worden uitgevoerd. De met behandeling samenhangende sterfte na PBSCT was 6%, wat overeenkomt met die bij de conventionele behandeling. De gunstige resultaten van het HOVON-onderzoek en van andere fase-ii-onderzoeken (zie tabel 6) met dezelfde resultaten zijn echter mogelijk mede totstandgekomen door selectie van jongere patiënten (de gemiddelde leeftijd van de HOVON-patiënten was 54 jaar). Dit wordt mede geïllustreerd door een Spaans onderzoek dat aantoonde dat patiënten die potentieel kandidaat zijn voor intensieve therapie met stamceltransplantatie (jong, met een goede respons op inductie) een mediane overleving hebben van 5 jaar na behandeling met alleen conventionele therapie. 14 Deze overleving is identiek aan die behaald wordt in de meeste onderzoeken met stamceltransplantatie. De definitieve waarde van de intensieve therapie kan pas vastgesteld worden door uitvoering van gerandomiseerde fase-iii-onderzoeken, waarin de intensieve benadering vergeleken wordt met de standaardbehandeling. De waarde van nabehandeling met interferon na intensieve therapie, maar ook na conservatieve therapie staat niet vast. Probleem blijft de slechte verdraagbaarheid. In het HOVON-onderzoek stopte 40% van de patiënten na PBSCT de interferonbehandeling voortijdig in verband met de bijwerkingen. fase-iii-onderzoek: conventionele therapie versus abmt Er is thans één gerandomiseerd fase-iii-onderzoek gepubliceerd waarin conventionele therapie is vergeleken 1598 Ned Tijdschr Geneeskd juli;142(28)
4 TABEL 6. Resultaten van autotransplantatie met beenmerg of perifere stamcellen bij recentelijk gediagnosticeerd multipel myeloom; gerapporteerde fase-ii-onderzoeken Fermand Cunningham Marit HOVON Barlogie (1993) 9 (1994) 10 (1996) 11 (1998) 12 (1997) 13 aantal patiënten transplantatieregime HDM (140 mg/m 2 ), HDM (200 mg/m 2 ) HDM (140 mg/m 2 ) CTX (120 mg/m 2 ), dubbeltransplan- TBI TBI TBI tatie, HDM (200 mg/m 2 en 140 mg/m 2 ),TBI transplantatievorm PBSCT ABMT PBSCT PBSCT PBSCT sterfte door de behandeling (in %) totale respons (in %) 89 * complete remissie (in %) overlevingsduur ziektevrije (in maanden) , algehele 59 maanden 63% na 54 maanden 77% na 36 maanden 69% na 36 maanden 65 maanden HDM = hoge dosis melfalan; CTX = cyclofosfamide; TBI = totale lichaamsbestraling; PBSCT = periferebloedstamceltransplantatie; ABMT = autologe beenmergtransplantatie. *Respons niet evalueerbaar; de patiëntenpopulatie was een selectie van 102 patiënten bij wie de ziekte had gereageerd op inductiebehandeling. met intensieve therapie en ABMT. 7 De resultaten tonen aan dat met intensieve behandeling een hoger remissiepercentage (81 versus 57%) en een langere overleving (geschatte 5-jaarsoverleving 52 versus 12%) wordt bereikt dan met standaardtherapie (tabel 7). De toxiciteit is voor beide therapievormen gelijk en acceptabel. Hoewel dit belangrijke onderzoek als eerste lijkt te bewijzen dat intensieve therapie de prognose bij het multipel myeloom verbetert, mag als kritiek gelden, ook uitgesproken in het begeleidende commentaar van de New England Journal of Medicine, dat voor de conventionele arm een relatief zwak chemotherapieschema werd gebruikt. De resultaten van andere fase-iii-onderzoeken dienen nog afgewacht te worden. huidige intensieve behandeling in nederland Op basis van het HOVON-fase-II-onderzoek is eind 1995 een prospectief, gerandomiseerd fase-iii-onderzoek gestart met als doel te onderzoeken of het toevoegen van beenmergablatieve therapie met autologe TABEL 7. Fase-III-onderzoek waarin conventionele therapie voor multipel myeloom (VBAP/VMCP) werd vergeleken met autologe beenmergtransplantatie (ABMT) 7 behandeluitkomst therapie VBAP/VMCP ABMT complete remissie 5% 22% geen respons 43% 19% mediane overlevingsduur (in maanden) ziektevrije overleving algehele overleving 37,5 * 5-jaarsoverlevingskans 12% 50% VBAP = vincristine, carmustine, doxorubicine, prednison; VMCP = vincristine, methotrexaat, cyclofosfamide, prednison. *Mediane overlevingsduur (het aantal maanden dat 50% van de patiënten nog in leven is) nog niet bereikt. PBSCT aan maximale conventionele chemotherapie leidt tot een langere responsduur en overleving dan met maximale conventionele chemotherapie alleen (figuur 2). Tevens wordt gemeten of autologe stamceltransplantatie een gunstig effect heeft op de kwaliteit van leven en of de kosten van deze extra behandeling verantwoord zijn. Dit onderzoek wordt uitgevoerd als Ontwikkelingsgeneeskundeproject en gefinancierd door de Ziekenfondsraad. In december 1997 waren 200 patiënten geïncludeerd van de benodigde 400 patiënten. allogene beenmergtransplantatie Slechts een klein percentage van de patiënten met multipel myeloom komt voor allogene beenmergtransplantatie (allo-bmt) in aanmerking, gezien de leeftijdsgrens van 55 jaar en de HLA-overeenkomst van de familiedonor die vereist worden. Tot nog toe zijn er geen overtuigende bewijzen dat allo-bmt betere resultaten geeft dan andere vormen van intensieve therapie. Een belangrijke factor hierbij is de, ook in vergelijking met andere ziektebeelden zoals acute leukemie, hoge sterfte, die varieert van 20 tot meer dan 50% in verschillende onderzoeken. In een recente retrospectieve patiënt-controleanalyse van de European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation (EBMT) is er dan ook een significante langere overleving na ABMT dan na allo-bmt vastgesteld (34 versus 18 maanden), met als belangrijkste oorzaak het verschil in transplantatiesterfte van 41 versus 13%, dat niet wordt gecompenseerd door minder recidieven na allo-bmt. 16 Bij de interpretatie van deze onderzoeken moet men zich wel realiseren dat allo-bmt vaak pas werd uitgevoerd na langdurige voorbehandeling en bij therapieresistente ziekte. Bij transplantatie binnen 1 jaar na het stellen van de diagnose en na een goede respons op inductiebehandeling zijn de resultaten mogelijk beter. Dit wordt geïllustreerd door de relatief lage met transplantatie samenhangende sterfte van 18% bij 21 patiënten die in het Academisch Ziekenhuis Utrecht binnen 1 jaar na het Ned Tijdschr Geneeskd juli;142(28) 1599
5 patiënt multipel myeloom stadium II of III volgens Durie en Salmon, 15 leeftijd 65 jaar fase A fase B fase C figuur 2. Opzet van intensieve therapie wegens multipel myeloom in het lopende fase-iii-onderzoek van het Ontwikkelingsgeneeskundeproject Hemato-oncologie volwassenen Nederland bij jongere myeloompatiënten; VAD- push = snelle toediening van vincristine-doxorubicine-dexamethason; HLA = humaan leukocytenantigeen; allo-bmt = allogene beenmergtransplantatie; G-CSF = granulocytkolonie-stimulerende factor; IDM = intermediair gedoseerd melfalan (70 mg/m 2 i.v.); TBI = totale lichaamsbestraling; PBSCT = periferebloedstamceltransplantatie. inductietherapie stamcelverzameling intensivering VAD- push (3 maal) randomisatie over arm 1 en 2 cyclofosfamide 4 g/m 2, G-CSF IDM + G-CSF (2 maal) arm 1 arm 2 onderhoudstherapie met interferon-alfa-2a IE/week PBSCT kan eventueel alsnog uitgevoerd worden bij recidief HLA-identieke familiedonor en leeftijd 55 jaar: allo-bmt beenmergablatieve therapie (cyclofosfamide en TBI), PBSCT onderhoudstherapie met interferon-alfa IE/week stellen van de diagnose multipel myeloom allo-bmt ondergingen (niet-gepubliceerde bevindingen). Een belangrijk argument ten gunste van allo-bmt is de mogelijkheid van curatie. Er zijn al enkele tientallen patiënten beschreven die meer dan 5 jaar, sommigen zelfs meer dan 10 jaar, in complete remissie bleven na allo-bmt, waarbij ook met gevoelige moleculair-biologische technieken geen myeloomcellen meer konden worden aangetoond. Het feit dat in het EBMT-onderzoek de ziektevrije overleving na allo-bmt significant langer was dan na autologe transplantatie bij patiënten in leven 1 jaar na beenmergtransplantatie, geeft aan dat er mogelijk ook een gunstig donoreffect bestaat (omgekeerde afstotingsreactie; zogenaamd graft versus myeloma -effect). Dit houdt in dat effectorcellen uit het donortransplantaat de residuale maligne plasmacellen elimineren en daardoor een extra bijdrage leveren aan de respons en de remissieduur. Het beste bewijs voor het bestaan van dit graft-versus-myeloma-effect werd geleverd bij patiënten met een recidief na allo-bmt die men behandelde met infusie van alleen periferebloeddonorcellen. Van 13 Nederlandse patiënten die op dergelijke wijze behandeld waren, reageerden er 8; 4 van hen kwamen in complete remissie; in figuur 3 wordt hiervan een voorbeeld gegeven. De respons bleek bij deze patiënten nauw gecorreleerd te zijn met het optreden van afstotingsziekte ( graft versus host-disease ) en de T-celdosis. 17 In toekomstige onderzoeken met allo-bmt moet men waarschijnlijk gebruikmaken van minder toxische myeloablatieve schema s en moet men zich meer richten op patiënten bij wie de ziekte recentelijk is ontdekt. Tevens is het denkbaar dat vooral patiënten met ongunstige kenmerken (karyotype, hoge β 2 M-concentratie), die een korte overleving voorspellen na autotransplantatie, in aanmerking komen voor allo-bmt. chemotherapieresistentie Onderzoek naar de oorzaken van resistentie tegen chemotherapie in cellijnen en hematologische tumoren heeft uitgewezen dat er verschillende factoren bij betrokken zijn. Het bestaan van (kruis)resistentie tegen cytostatica van verschillende moleculaire structuur (zogenaamde pleiotrope resistentie) suggereert een nietspecifiek resistentiemechanisme. In 1986 is meervoudige resistentie ( multidrugresistentie (MDR)) beschreven, gecodeerd door het MDR1-gen, onderdeel van het ABC-transportsysteem en verband houdend met P-glycoproteïne (Pgp) in de celmembraan, dat functioneert als een ATP-afhankelijke effluxpomp. 18 Pgp-expressie wordt waargenomen in verscheidene normale weefsels, bijvoorbeeld in hemopoëtische CD34 + -stamcellen. Het wordt ook waargenomen in tumorcellen bij 60% van de patiënten met onbehandelde acute myeloïde leukemie. 19 Echter, bij multipel myeloom gaat MDR samen met progressieve, therapieresistente ziekte. Van therapeutisch belang is de mogelijkheid tot modulatie van resistentie door middel van Pgp-substraten die niet cytotoxisch zijn, zoals ciclosporine en calciumantagonisten. 20 Enkele van deze modulatoren van MDR worden thans in trialverband onderzocht in HOVONverband en door de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Naast paraproteïnemie (in g/l) agvhd cgvhd cgvhd MP allo-bmt T-cellen figuur 3. Omgekeerde afstotingsreactie (zogenaamd graft versus myeloma -effect) bij een patiënt met een recidiefmyeloom na allogene beenmergtransplantatie (allo-bmt). Aanhoudende complete remissie werd bereikt na infusie met alleen T-cellen van de donor; MP = melfalan en prednison; agvhd = acute afstotingsziekte ( graft versus host-disease ); cgvhd = chronische afstotingsziekte Ned Tijdschr Geneeskd juli;142(28)
6 MDR blijken ook andere vormen van moleculaire resistentie een rol te spelen bij de ontwikkeling van klinisch refractaire ziekte. Een recent onderzoek heeft aangetoond dat resistentie tegen melfalan gepaard gaat met expressie van het longresistentieproteïne LRP, een eiwit dat waarschijnlijk is betrokken bij intracellulaire transportfunctie(s) (tabel 8). 21 Naast farmacologische resistentie zijn ook andere factoren van invloed op de respons op chemotherapie. De expressie van anti-apoptosegenen, zoals het bcl2/bax-complex, is bepalend voor het al of niet plaatsvinden van celdood na blootstelling aan chemotherapie. Ook de rol van oncogenen als N-ras, myc en AP-1 is bepalend voor de proliferatie van myeloomcellen en de celoverleving na chemotherapie. behandeling van de oudere myeloompatiënt in nederland Omdat intensieve therapie bij oudere patiënten niet mogelijk is, zal verbetering van de behandeling vooral gericht moeten zijn op de kwaliteit van leven. Dit houdt in aandacht voor ondersteunende maatregelen gericht op onder andere bestrijding van infecties en voorkoming van botafbraak, maar ook streven naar chemotherapie die een snellere tumorreductie geeft. Het nieuwe HOVON-onderzoek bij oudere patiënten introduceert daarom de combinatie van dexamethason, reeds bekend om zijn snelle effect bij primaire therapie, met intraveneus toe te dienen melfalan 25 mg/m 2. Uitgangspunt van dit fase-iii-onderzoek is of een snellere respons uiteindelijk leidt tot minder morbiditeit, onder andere door een kortere behandelingstermijn. De controlepersonen in dit onderzoek worden behandeld met het conventionele melfalan-prednisonschema. TABEL 8. Oorzaken van chemotherapieresistentie van multipel myeloom farmacologische resistentie typische multidrugresistentie (MDR): VAD, VAMP non-mdr: melfalan verhoogde expressie van glutathionreductase: alkylerende middelen celdoodremmende factoren anti-apoptosegenen: bcl2/bax oncogenen: myc-familie, retinoblastomafamilie groeifactorsignaaltransductie: interleukine-6 mutatie van glucocorticoïdreceptor VAD = vincristine, doxorubicine, dexamethason; VAMP = vincristine, doxorubicine, methylprednisolon, prednison. ondersteunende therapie Het is van groot belang om de kwaliteit van leven van patiënten met multipel myeloom te verbeteren door een adequate ondersteunende behandeling. Botproblemen in de vorm van pijnlijke osteolytische laesies en zelfs pathologische fracturen komen veel voor bij het multipel myeloom. Van bisfosfonaten is aangetoond dat ze een sterk remmende werking op de osteoclastenactiviteit hebben. Maandelijkse intraveneuze toediening van pamidroninezuur, toegevoegd aan de chemotherapeutische behandeling, heeft een gunstig effect op de skeletaantasting bij patiënten. 22 Ook de orale toedieningsvorm van de nieuwe generatie bisfosfonaten (bijvoorbeeld clodroninezuur), hoewel mogelijk minder effectief door de slechte resorptie, heeft een gunstig effect op de pijn en remt de ontwikkeling van skeletafwijkingen af. 23 De ondersteunende zorg staat voor een deel nog in de kinderschoenen. Duidelijk wordt dat bij sommige patiënten met een multipel myeloom de anemie niet alleen te verklaren valt door verdringing van de erytropoëse door maligne plasmacellen. Inadequate erytropoëtinespiegels worden namelijk bij velen gevonden en bij deze patiënten kan soms een stimulatie van de erytropoëse met een stijging van de hemoglobinewaarde worden bereikt door middel van erytropoëtine-infusies. 24 Een gestoorde productie van antistoffen bij patiënten met multipel myeloom kan het verhoogde infectierisico verklaren. Zowel van een profylactische behandeling met antibiotica als van intraveneuze toediening van immunoglobulinen is een gunstig effect beschreven. 25 Ook immunisatie tegen Pneumococcus en Haemophilus influenzae zal in de nabije toekomst verder ontwikkeld worden. 26 conclusie De definitieve waarde van intensieve behandeling van patiënten met een multipel myeloom zal de komende jaren duidelijk worden uit de uitkomsten van de nu lopende fase-iii-onderzoeken. Het zal noodzakelijk worden om patiënten te identificeren die baat zullen hebben bij intensieve therapie op basis van risicofactoren zoals cytogenetische kenmerken en β 2 M-niveaus. Patiënten met een slechte prognose na intensieve behandeling zouden in eerste instantie in aanmerking kunnen komen voor behandelingen na de transplantatie, zoals idiotypevaccinaties en monoklonale antilichaamtherapie. Jongere patiënten met een slechte prognose komen voor een allo-bmt in aanmerking, waarbij de hoop bestaat dat de nog hoge transplantatiesterfte in de toekomst zal verminderen, mogelijk door toepassing van minder toxische beenmergablatieve schema s. Het graft-versusmyeloma-effect zou op deze wijze optimaal benut kunnen worden. Door nabehandeling van deze patiënten met donorleukocytentransfusies kan dat potente effect nog versterkt worden. Wij danken dr.j.w.w.coebergh, epidemioloog, voor het beschikbaar stellen van de gegevens van het Integraal Kankercentrum Zuid over prognose en incidentie van het multipel myeloom. abstract Multiple myeloma: treatment in 1998 There are a number of studies dealing with intensive chemotherapy and stem cell transplantation in multiple myeloma. As to autologous transplantation best results have been obtained with younger patients (below 60 years) who had responsive disease and received their transplant within one year after start of treatment. Unfavourable prognostic factors were a high β 2 -microglobulin level and abnormal cytogenetics including any translocation or chromosome 11/13 abnormalities. Ned Tijdschr Geneeskd juli;142(28) 1601
7 Only one phase III study has been published, indicating a favourable effect of autologous transplantation. Despite the existence of a so-called graft-versus-myeloma effect the overall outcome of patients after allogeneic transplantation is not better than after autologous tranplantation, probably due to the inclusion in the published studies of heavily pretreated and refractory patients responsible for a high treatment related mortality. The ultimate value of intensive treatment of multiple myeloma will become clear in the coming years when more data become available from current phase III studies including the Dutch HOVON multicentre trial in which conventional treatment is compared with intensified therapy including bone marrow ablation and autologous stem cell transplantation. literatuur 1 Alexanian R, Dimopoulos M. The treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 1994;330: Alexanian R, Haut A, Khan AU, Lane M, McKelvey EM, Migliore PJ, et al. Treatment for multiple myeloma. Combination chemotherapy with different melphalan dose regimens. JAMA 1969;208: Gregory W, Richards MA, Malpas JS. Combination chemotherapy versus melphalan and prednisolone in the treatment of multiple myeloma: an overview of published trials. J Clin Oncol 1992;10: McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet 1983;ii: Ossenkoppele GJ, Jonkhoff AR, Huijgens PC, Nauta JJ, Hem KG van der, Dräger AM, et al. Peripheral blood progenitors mobilised by G-CSF (filgrastim) and reinfused as unprocessed autologous whole blood shorten the pancytopenic period following high-dose melphalan in multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 1994; 13: Jagannath S, Vesole D, Siegel D, Desikan KR, Munshi N, Fassas A, et al. Final analysis of total therapy with tandem transplants for 231 newly diagnosed patients with multiple myeloma. Blood 1997; 90: Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, Sotto JJ, Fuzibet JG, Rossi JF, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Français de Myelome. N Engl J Med 1996;335: Tricot G, Sawyer JR, Jagannath S, Desikan KR, Siegel D, Naucke S, et al. Unique role of cytogenetics in the prognosis of patients with myeloma receiving high-dose therapy and autotransplants. J Clin Oncol 1997;15: Fermand JP, Chevret S, Ravaud P, Divine M, Leblond V, Dreyfus F, et al. High-dose chemoradiotherapy and autologous blood stem cell transplantation in multiple myeloma: results of a phase II trial involving 63 patients. Blood 1993;82: Cunningham D, Paz-Ares L, Milan S, Powles R, Nicolson M, Hickish T, et al. High-dose melphalan and autologous bone marrow transplantation as consolidation in previously untreated myeloma. J Clin Oncol 1994;12: Marit G, Faberes C, Pico JL, Boiron JM, Bourhis JH, Brault P, et al. Autologous peripheral-blood progenitor-cell support following high-dose chemotherapy or chemoradiotherapy in patients with high-risk multiple myeloma. J Clin Oncol 1996;14: Lokhorst HM, Sonneveld P, Cornelissen JJ, Croockewit S, Holt B van der, Marwijk M van, et al. VAD and intermediate-dose melphalan (IDM) induction therapy followed by stem cell transplantation in multiple myeloma: results of a phase II and preliminary results of a randomised phase III study. BMT 1998;21(Suppl 1):S Barlogie B, Jagannath S, Vesole DH, Naucke S, Cheson B, Mattox S, et al. Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma. Blood 1997;89: Bladé J, San Miguel JF, Fontanillas M, Alcala A, Maldonado J, Garcia-Conde J, et al. Survival of multiple myeloma patients who are potential candidates for early high-dose therapy intensification/autotransplantation and who were conventionally treated. J Clin Oncol 1996;14: Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer 1975;36: Björkstrand BB, Ljungman P, Svensson H, Hermans J, Alegre A, Apperley J, et al. Allogeneic bone marrow transplantation versus autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: a retrospective case-matched study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 1996;88: Lokhorst HM, Schattenberg A, Cornelissen JJ, Thomas LL, Verdonck LF. Donor leukocyte infusions are effective in relapsed multiple myeloma after allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1997;90: Borst P. Genetic mechanisms of drug resistance. A review. Acta Oncol 1991;30: Sonneveld P, Boekhorst PAW te. Multidrug-resistentie in hematologische maligniteiten: prognostische betekenis en het effect van resistentie-modulerende farmaca. Ned Tijdschr Geneeskd 1994; 138: Sonneveld P, Durie BG, Lokhorst HM, Marie JP, Solbu G, Suciu S, et al. Modulation of multidrug-resistant multiple myeloma by cyclosporin. The Leukaemia Group of the EORTC and the HOVON. Lancet 1992;340: Lokhorst HM, Izquerda MAI, Raaijmakers HGP, Leeuw C de, Belien JAM, Bloem AC, et al. Lung-resistance protein expression is a negative predictive factor for response to alkylating chemotherapy and survival in multiple myeloma. Blood 1986;88:640a. 22 Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study Group. N Engl J Med 1996;334: Lahtinen R, Laakso M, Palva I, Virkkunen P, Elomaa I. Randomised, placebo-controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Finnish Leukaemia Group. Lancet 1992;340: Osterberg A, Boogaerts MA, Cimino R, Essers U, Holowiecki J, Juliusson G, et al. Recombinant human erythropoietin in transfusion-dependent anemic patients with multiple myeloma and non- Hodgkin s lymphoma a randomized multicenter study. The European Study Group of Erythropoietin (Epoetin Beta) Treatment in Multiple Myeloma and Non-Hodgkin s Lymphoma. Blood 1996;87: Chapel HM, Lee M, Hargreaves R, Pamphilon DH, Prentice AG. Randomised trial of intravenous immunoglobulin as prophylaxis against infections in plateau-phase multiple myeloma. The UK Group for Immunoglobulin Replacement Therapy in Multiple Myeloma. Lancet 1994;343: Hargreaves RM, Lea JR, Griffiths H, Faux JA, Holt JM, Reid C, et al. Immunological factors and risk of infection in plateau phase myeloma. J Clin Pathol 1995;48: Aanvaard op 20 januari 1998 Bladvulling De geneeskunde in de Kamer Parijs. De afgevaardige denis heeft bij de begrooting gevraagd om 2 millioen, tot schadevergoeding voor de boeren, wier koeien men slacht onder voorwendsel van tuberculose. De geneeskundigen en veeartsen, zoo sprak hij ongeveer, worden te knap. Zij maken ons het leven ondragelijk, terwijl zij voorgeven het te redden. Vroeger, toen zij, in plaats van ziekten uit te vinden, purgeermiddelen toedienden, was het veel beter. Toen er nog geen tuberculose was, liep het vee toch ook vrolijk te grazen. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1898;42I: 471.) 1602 Ned Tijdschr Geneeskd juli;142(28)
Nederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting Het multipel myeloom of de ziekte van Kahler is een kwaadaardige celwoekering van plasmacellen in het beenmerg die een monoklonale zware of lichte keten immunoglobuline produceren.
Nadere informatieAcute myeloïde leukemie. Dimitri A. Breems, MD, PhD Internist-Hematoloog Ziekenhuis Netwerk Antwerpen
Acute myeloïde leukemie Dimitri A. Breems, MD, PhD Internist-Hematoloog Ziekenhuis Netwerk Antwerpen Normale bloedcelvorming Acute myeloïde leukemie (AML) Klonale proliferatie van immature hematopoëtische
Nadere informatiebelangrijke cijfers over hematologische kankersoorten
belangrijke cijfers over hematologische kankersoorten Een overzicht van het voorkomen, de behandeling en overleving van hematologische kankersoorten gebaseerd op cijfers uit de Nederlandse Kankerregistratie
Nadere informatieAutologe stamceltransplantatie bij hematologische aandoeningen,
ONDERZOEK Onderzoek Autologe stamceltransplantatie bij hematologische aandoeningen, 1980-2002 Mariëlle M.J. Beckers, Leo F. Verdonck, Jan J. Cornelissen, A.V.M.B. (Ton) Schattenberg, Jeroen J.W.M. Janssen,
Nadere informatieHOVON 93 (Leukemie, AML) / acute myeloïde leukemie
HOVON 93 (Leukemie, AML) / acute myeloïde leukemie Onderzoek naar een nieuwe behandeling voor patiënten met acute leukemie (acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplasie (MDS) type RAEB of RAEB-t) die
Nadere informatieIntensieve behandeling bij het multipel myeloom
Intensieve behandeling bij het multipel myeloom Auteurs Trefwoorden C.M. Segeren, H.M. Lokhorst en P. Sonneveld multipel myeloom; chemotherapie; stamceltransplantatie. Samenvatting De behandeling van het
Nadere informatieDe moderne behandeling van het multipel myeloom: een richtlijn van de Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON)
voor de praktijk De moderne behandeling van het multipel myeloom: een richtlijn van de Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) Myeloomwerkgroep van de Stichting Hemato-Oncologie voor
Nadere informatieMultipel myeloom 2012
Multipel myeloom 2012 Op weg naar genezing? Prof. Dr. R Schots MYELOOMKLINIEK UZ Brussel Mijlpalen in de geschiedenis 1969 2008 1996 Mijlpalen in de behandeling van multipel myeloom Autologe stamceltransplantatie
Nadere informatieAcute myeloïde leukemie. Annoek Broers 7e nascholing hematologie 20-03-2014
Acute myeloïde leukemie Annoek Broers 7e nascholing hematologie 20-03-2014 Bloedcelvorming - hematopoiese selfrenewal Multilineage differentiation Acute myeloïde leukemie - AML Normaal beenmerg Bloedarmoede
Nadere informatieNK cellen of Natural Killer cellen bieden een aangeboren bescherming tegen
Nederlandse samenvatting NK cellen of Natural Killer cellen bieden een aangeboren bescherming tegen ziekteverwekkende indringers zoals virussen maar ook tegen kankercellen. In patiënten met kanker functioneren
Nadere informatieSamenvatting. Samenvatting
Samenvatting Dikkedarmkanker is een groot gezondheidsprobleem in Nederland. Het is de derde meest voorkomende vorm van kanker bij mannen en de tweede meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. In 2008
Nadere informatieOntwikkelingen voor de behandeling van AL amyloïdose
Ontwikkelingen voor de behandeling van AL amyloïdose Reinier Raymakers, internist-hematoloog Patientendag 17 feb 2018 Plasmacellen in Multipel Myeloom, MGUS en AL amyloidose (voorloper) kwaadaardige plasmacellen
Nadere informatieMultipel myeloom: van molecuul tot medicijn. Marie José Kersten Afdeling Hematologie, AMC
Multipel myeloom: van molecuul tot medicijn Marie José Kersten Afdeling Hematologie, AMC Multipel myeloom: ziekte van Kahler Otto Kahler Sarah Newbury, 1844 Rajkumar & Kyle, Blood 2008 Multipel myeloom
Nadere informatieHOVON EDUCATIONAL MYELOOM. Case 2
HOVON EDUCATIONAL MYELOOM Case 2 NIELS VAN DE DONK SONJA ZWEEGMAN Department of Hematology, Amsterdam, Netherlands Amsterdam, Netherlands Clinical case: presentation 54-year-old patient with a diagnosis
Nadere informatieVerminderde perifere neuropathie bij subcutaan bortezomib-gebruik, ook na eerdere intraveneuze toediening
Verminderde perifere neuropathie bij subcutaan bortezomib-gebruik, ook na eerdere intraveneuze toediening Reduced peripheral neuropathy in subcutaneously administered bortezomib, even after previous intravenous
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nieuwe vooruitzichten in de karakterisering en behandeling van acute myeloïde leukemie Nederlandse samenvatting 134 Acute myeloïde leukemie (AML) is een vorm van bloedkanker, een kwaadaardige aandoening
Nadere informatieAchtergrond Gerandomiseerde studie om de waarde van autologe stamceltransplantatie aan te tonen bij nieuw gediagnosteerde multipel myeloom.
Samenvatting Hovon 95 Achtergrond Gerandomiseerde studie om de waarde van autologe stamceltransplantatie aan te tonen bij nieuw gediagnosteerde multipel myeloom. Populatie Eerstelijns behandeling bij multipel
Nadere informatieHodgkin lymfoom. Elly Lugtenburg 11 de nascholing hematologie verpleegkundigen 16 Maart 2018
Hodgkin lymfoom Elly Lugtenburg 11 de nascholing hematologie verpleegkundigen 16 Maart 2018 11 de nascholing Hematologie verpleegkundigen 16 Maart 2018 Disclosure belangen: PJ Lugtenburg Voor bijeenkomst
Nadere informatiechapter 10 Inleiding
chapter 10 Samenvatting 134 chapter 10 Inleiding Multipel myeloom, in Nederland ook wel de ziekte van Kahler genoemd, is een kwaadaardige hematologische tumor, veroorzaakt door een ongeremde groei en deling
Nadere informatieStamceltransplantatie
Stamceltransplantatie Wat is een stamceltransplantatie? Een stamceltransplantatie is het toedienen van bloedvormende (hematopoietische) stamcellen. Deze stamceltoediening gebeurt eenvoudigweg langsheen
Nadere informatieCover Page. The following handle holds various files of this Leiden University dissertation:
Cover Page The following handle holds various files of this Leiden University dissertation: http://hdl.handle.net/1887/67416 Author: Eefting, M. Title: Evaluation of donor lymphocyte infusions after allogeneic
Nadere informatieCHAPTER XII. Nederlandse Samenvatting
CHAPTER XII Nederlandse Samenvatting Dit proefschrift behelst een aantal klinische en translationele studies met betrekking tot de behandeling van het primair operabel mammacarcinoom. Zowel aspecten van
Nadere informatiePatiëntenboekje. Multipel myeloom is. een kwaadaardige. beenmergziekte die MULTIPEL MYELOOM. veroorzaakt wordt. door een woekering.
Multipel myeloom is een kwaadaardige beenmergziekte die veroorzaakt wordt door een woekering van plasmacellen Patiëntenboekje MULTIPEL MYELOOM Multipel myeloom is een kwaadaardige beenmergziekte die veroorzaakt
Nadere informatieHOVON-Hematologie scholingsdag donderdag 1 okt 2015
HOVON-Hematologie scholingsdag donderdag 1 okt 2015 Josée Zijlstra VUMC www.hematologie.nl/ j.zijlstra@vumc.nl Thomas Hodgkin 1798-1866 Hodgkin lymfoom Diagnostiek Pathologie Epidemiologie Symptomen Beeldvorming
Nadere informatieHOOFDSTUK 6. Samenvatting, discussie en toekomstperspectieven
HOOFDSTUK 6 Samenvatting, discussie en toekomstperspectieven Samenvatting, discussie en toekomstperspectieven 89 SAMENVATTING INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa zijn beide
Nadere informatieVoor patiënten die buiten studieverband worden behandeld gelden de volgende aanbevelingen:
Addendum bij richtlijn 2015 ADVIES VAN DE Myeloom Werkgroep (MWG) VOOR DE BEHANDELING MULTIPEL MYELOOM 2016 S. Zweegman, H.M. Lokhorst, M-D. Levin, E. de Waal, G.M.J. Bos, M.J. Kersten, A. Croockewit,
Nadere informatieAutologe stamceltransplantatie bij ouderen (65+) met multipel myeloom: veilig en effectief
8 Autologe stamceltransplantatie bij ouderen (65+) met multipel myeloom: veilig en effectief Autologous stem cell transplantation in eldery with multiple myeloma: safety and feasibility dr. J.P. van Kuijk
Nadere informatieHOVON 114 MM (Multiple Myeloom) / multipel myeloom
HOVON 114 MM (Multiple Myeloom) / multipel myeloom Onderzoek voor patiënten met teruggekeerde of verslechterde multipel myeloom (ziekte van Kahler). Onderzocht wordt of een nieuw medicijn veilig en werkzaam
Nadere informatieEen patiente met acute leukemie Bloed en beenmerg Acute leukemie Chronische leukemie
Thema: Leukemie Een patiente met acute leukemie Bloed en beenmerg Acute leukemie Chronische leukemie Prof.dr. Hanneke C. Kluin-Nelemans Afdeling Hematologie Samenstelling van onstolbaar gemaakt bloed Bloedcellen
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting In dit proefschrift worden diagnostische en therapeutische aspecten van acute leukemie bij kinderen beschreven, o.a. cyto-immunologische en farmacologische aspecten en allogene
Nadere informatieIntensivering deel IIA en IIB (duur circa 50 dagen)
HOVON 70 Samenvatting + Checklist Geheugensteun HOVON 70 studie opbergen in polistatus, kopie klinische status Naam patiënt.. AZG nummer.. Geboortedatum.. -.. 19.. Datum Dag 0: Pre-fase (duur 1 week) Dag
Nadere informatieVoorwaarden. Wordt er geloot? Nee. Bij dit onderzoek speelt loting geen rol.
PSCT 19 (Leukemie, ALL, AML, Multipel Myeloom, CLL, MDS, Hodgkin Lymfoom, Non-Hodgkin lymfoom) / acute lymfatische leukemie, acute myeloïde leukemie, chronische lymfatische leukemie, hodgkinlymfoom, leukemie
Nadere informatieOLIJFdag 3 oktober 2015
OLIJFdag 3 oktober 2015 Nieuwe behandelingen bij eierstokkanker Els Witteveen Internist-oncoloog Huidige en nieuwe inzichten Intraperitoneale toediening Toevoeging van bevacizumab Dose dense toediening
Nadere informatieNiels versus Sonja. Gedoemd te verliezen door Sonja. VU University Medical Center Amsterdam The Netherlands
Niels versus Sonja Gedoemd te verliezen door Sonja Belangenverklaring NAAM : Sonja Zweegman ORGANISATIE: Hematologie In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ), zijn
Nadere informatieHematologische tumoren hoever is IO therapie? Monique Minnema, hematoloog UMC Utrecht Cancer Center 2 de multidisciplinair IO symposium
Hematologische tumoren hoever is IO therapie? Monique Minnema, hematoloog UMC Utrecht Cancer Center 2 de multidisciplinair IO symposium Vraag 1: Behandelt u patiënten met Morbus Hodgkin? 1. ja 2. nee Vraag
Nadere informatie10 Behandeling van multipel myeloom
Dr. P.W. Wijermans Inleiding Wanneer de diagnose multipel myeloom is gesteld en er aanleiding voor een behandeling bestaat, dan bespreekt de hematoloog of internist met de patiënt het plan van aanpak.
Nadere informatieHOVON 132 AML/SAKK 30/13
Patiënteninformatie ten behoeve van het verzamelen van beenmerg, bloed en speeksel voor wetenschappelijk onderzoek Informatie behorende bij het hoofdonderzoek HOVON 132 AML/SAKK 30/13: Onderzoek naar de
Nadere informatieChronische lymfatische leukemie Arnon Kater
Chronische lymfatische leukemie Arnon Kater http://www.lymmcare.nl/ CLL Epidemiologie Prognostische factoren Biologie en targeted therapy Huidige behandeling en studies CLL: epidemiologie CLL is de meest
Nadere informatie1 Epidemiologie van multipel myeloom en de ziekte van Waldenström
1 Epidemiologie van multipel myeloom en de ziekte van Waldenström Dr. S.A.M. van de Schans, S. Oerlemans, MSc. en prof. dr. J.W.W. Coebergh Inleiding Epidemiologie is de wetenschap die eenvoudig gezegd
Nadere informatieNon-Hodgkin lymfoom. Jeanette Doorduijn hematoloog Erasmus MC
Non-Hodgkin lymfoom Jeanette Doorduijn hematoloog Erasmus MC Disclosures I received honoraria from Celgene and Roche: Presentaties: ASH review, Dutch hematology day. Sponsoring van congresbezoek: ASH,
Nadere informatieDysplasie in AML en (cyto)genetische. afwijkingen: Chromosoom 3q26 afwijkingen en EVI1
Dysplasie in AML en (cyto)genetische afwijkingen: Chromosoom 3q26 afwijkingen en EVI1 patient 0390606 BM H11-172 8-2-2011 patient 0390606 dag 24 kuur I H11-428 4-4-2011 patient 0390606 dag 24 kuur I H11-428
Nadere informatieMULTIPLE MYELOOM Doneer voor genezing
MULTIPLE MYELOOM Doneer voor genezing Luister en leer Marlies Van Hoef, MD, PhD, MBA Multiple Myeloom Ziekte van Kahler werd aanvankelijk gediagnostiseerd in 1848 Kwaardaardige abnormaliteit van plasmacellen;
Nadere informatieIs er een rol voor het gebruik van Immunoglobulinen bij CML? M. Roeven Canisius Wilhemina Ziekenhuis Nijmegen
Is er een rol voor het gebruik van Immunoglobulinen bij CML? M. Roeven Canisius Wilhemina Ziekenhuis Nijmegen Opbouw Casus Bespreking literatuur Hypothesen met betrekking tot casus Voorgeschiedenis: 1957
Nadere informatieNieuwe middelen in acute lymfatische leukemie. Anita W Rijneveld Erasmus MC, Rotterdam
Nieuwe middelen in acute lymfatische leukemie Anita W Rijneveld Erasmus MC, Rotterdam EFS bij volwassenen 100% 80% 1989-1994 1995-2000 2001-2006 2007-2012 RSR 60% 40% 2007-2012 20% 0% 1989-1994 0 1 2 3
Nadere informatieOligometastatischeziekte bij het mammacarcinoom. M. van der Sangen, radiotherapeut
Oligometastatischeziekte bij het mammacarcinoom M. van der Sangen, radiotherapeut Borstkanker in perspectief Borstkanker in Nederland Nieuwe borstkankers per jaar: 15.000 Metastasen bij diagnose: 750 (5%)
Nadere informatiePegfilgrastim. Het afbeeldingonderdeel met relatie-id rid12
Pegfilgrastim Jacqueline Wallage AIOS Anesthesiologie 21 augustus 2017 Het afbeeldingonderdeel met relatie-id rid2 is niet aangetroffen in het bestand. Casus Man met lymfoom en darmperforatie Na CHOP-kuur
Nadere informatieEen doodgewone schimmelinfectie? Géke Kamphof Senior verpleegkundige Hematologie Beenmergtransplantatie LUMC
Een doodgewone schimmelinfectie? Géke Kamphof Senior verpleegkundige Hematologie Beenmergtransplantatie LUMC Casus Man 37 jaar (Mark) Voorgeschiedenis 2013 aug : AML (1 e inductie HOVON 102) Sweet syndroom
Nadere informatieOntwikkelingen in de behandeling van AL amyloïdose. Monique Minnema, internist-hematoloog UMC Utrecht Patiëntendag 9 maart 2019
Ontwikkelingen in de behandeling van AL amyloïdose Monique Minnema, internist-hematoloog UMC Utrecht Patiëntendag 9 maart 2019 Inhoud Algemene inleiding AL amyloïdose Behandeling en symptoombestrijding
Nadere informatieCover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19745 holds various files of this Leiden University dissertation.
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/19745 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Faaij, Claudia Margaretha Johanna Maria Title: Cellular trafficking in haematological
Nadere informatieK.B In werking B.S
K.B. 18.3.2011 In werking 1.5.2011 B.S. 30.3.2011 Artikel 33bis GENETISCHE ONDERZOEKEN Wijzigen Invoegen Verwijderen 1. Moleculaire Biologische testen op menselijk genetisch materiaal bij verworven aandoeningen.
Nadere informatieToegespitste benadering voor de individuele patiënt met acute myeloïde leukemie
Toegespitste benadering voor de individuele patiënt met acute myeloïde leukemie 4 oktober 2018 Jurjen Versluis j.versluis.1@erasmusmc.nl Klinische Dag NVvH 04 oktober 2018 Disclosure belangen Jurjen Versluis
Nadere informatieHodgkin lymfoom 2014. Dr. A. Van Hoof, hematologie Brugge
Hodgkin lymfoom 2014 Dr. A. Van Hoof, hematologie Brugge Wat is Hodgkin lymfoom? Waarom bij mij? Diagnose en stadiumbepaling Behandeling Laattijdige verwikkelingen Lymfomen Ziekte van Hodgkin of Hodgkin
Nadere informatieTitel: HOVON 105. Rituximab bij het primair centraal zenuwstelsel lymfoom. Een gerandomiseerd HOVON / ALLG onderzoek
Titel:. Rituximab bij het primair centraal zenuwstelsel lymfoom. Een gerandomiseerd HOVON / ALLG onderzoek Officiële titel: Rituximab in Primary Central Nervous system Lymphoma. A randomized HOVON / ALLG
Nadere informatieMULTIPEL MYELOOM : Prof. Dr. Michel Delforge Hematologie Universitaire Ziekenhuizen Leuven
MULTIPEL MYELOOM : Prof. Dr. Michel Delforge Hematologie Universitaire Ziekenhuizen Leuven Samenvatting De perspectieven voor patiënten met multipel myeloom zijn de voorbije jaren sterk verbeterd. Gedurende
Nadere informatieC.A. Uyl-de Groot 1 S.Y. Okhuijsen 1 F.F.H. Rutten 1. 1) Institute for Medical Technology Assessment, Erasmus University Rotterdam.
Cost analysis and substitution of conventional treatment by autologous bone marrow transplantation for patients with (non) Hodgkin's lymphoma or acute myeloid leukemia C.A. Uyl-de Groot 1 S.Y. Okhuijsen
Nadere informatieChapter 7. Algemene Discussie en Samenvatting
Algemene Discussie en Samenvatting 75 76 Algemene Discussie en Samenvatting Plaveiselcelcarcinoom van het oog bij runderen (BOSCC) en het vulva papilloma en carcinoma complex bij runderen (BVPCC) zijn
Nadere informatieKwaliteitscontrole binnen de moleculaire diagnostiek van hematologische maligniteiten
Radboud University Medical Centre Nijmegen Centre for Molecular Life Sciences Kwaliteitscontrole binnen de moleculaire diagnostiek van hematologische maligniteiten Bert van der Reijden, PhD Laboratorium
Nadere informatieStamceltransplantatie
Autologe en allogene Stamceltransplantatie -een wereld van verschil - Dr. S.K. Klein internist-hematoloog 41 Geschiedenis 1950 eerste beenmergtransplantatie 1990 Edward DonnallThomas & Joseph Edward Murray
Nadere informatieRichtlijnen behandeling multipel myeloom 2012
Richtlijnen behandeling multipel myeloom 2012 Guidelines for the treatment of multiple myeloma 2012 S. Zweegman, H.M. Lokhorst, M-D. Levin, E. de Waal, G.M.J. Bos, M.J. Kersten, P. Ypma, S.K. Klein, M.C.
Nadere informatieRondzending Beenmerg Morfologie. Hodgkin. 16 juni 2016
Rondzending Beenmerg Morfologie Hodgkin 16 juni 2016 Dr. C. Siemes, Hematoloog Inhoud 1. Inleiding 2. Epidemiologie & Etiologie 3. Symptomen 4. Diagnostiek 5. Criteria 6. Prognose 7. Behandeling 8. Follow
Nadere informatieImmuunmodelutoire interventies rond allogene stamceltransplantaties
Immuunmodelutoire interventies rond allogene stamceltransplantaties Moderator Dr E. Meijer Speaker Dr. M.D. Hazenberg Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg
Nadere informatieK.B B.S Erratum B.S In werking
K.B. 18.6.2017 B.S. 29.6.2017 + Erratum B.S. 14.7.2017 In werking 1.8.2017 Artikel 33bis GENETISCHE ONDERZOEKEN Wijzigen Invoegen Verwijderen 1. Moleculaire Biologische testen op menselijk genetisch materiaal
Nadere informatieAzool resistentie in Aspergillus fumigatus in Nederland
Azool resistentie in Aspergillus fumigatus in Nederland - Het totaal aantal aspergillose patiënten in Nederland Het totaal aantal gevallen van invasieve aspergillose in Nederland is niet goed bekend. Mijn
Nadere informatieANTIOXIDANTEN BIJ KANKERTHERAPIEËN STANDAARD KANKERTHERAPIEËN GEEN ANTIOXIDANTEN BIJ CHEMOTHERAPIE ANTIOXIDANTEN BIJ KANKERTHERAPIEËN?
ANTIOXIDANTEN BIJ ANTAGONISME OF SYNERGISME? Een literatuurstudie Drs. L.K. de Munck-Khoe STANDAARD Behoefte aan: Selectiviteit Lage toxiciteit Goede tolerantie Lage resistentievorming Verlenging levensduur
Nadere informatieLeven met kanker Nieuwste ontwikkelingen in de behandeling bij longkanker. Judith Herder 2017
Leven met kanker Nieuwste ontwikkelingen in de behandeling bij longkanker Judith Herder 2017 Deze presentatie Enkele feiten over kanker Wat is longkanker nou eigenlijk? Behandeling bij uitgezaaid longkanker
Nadere informatieProtocol ERA 2006 001
EEN INTERNATIONALE FASE II GERANDOMISEERDE STUDIE DIE DE EENMALIGE TOEDIENING VAN 12 MG PEGFILGRASTIM, DE EENMALIGE TOEDIENING VAN 18 MG PEGFILGRASTIM EN 10 MICROG PER KG PER DAG FILGASTRIM VERGELIJKT
Nadere informatieOogheelkundige klachten na stamceltransplantatie: onderzoek onder lezers van Hematon Magazine. Florence Faqiri, Mehmet Dogrusöz, Martine J.
Oogheelkundige klachten na stamceltransplantatie: onderzoek onder lezers van Hematon Magazine Florence Faqiri, Mehmet Dogrusöz, Martine J. Jager Afdeling oogheelkunde, LUMC, Leiden ACHTERGROND Elk jaar
Nadere informatieOfficiële uitgave van het Koninkrijk der Nederlanden sinds Gelet op artikel 2.4a, eerste lid, van het Besluit zorgverzekering;
STAATSCOURANT Officiële uitgave van het Koninkrijk der Nederlanden sinds 1814. Nr. 31881 11 juni 2019 Regeling van de Minister voor Medische Zorg van 3 juni 2019, kenmerk 1535339-191328-Z, houdende wijziging
Nadere informatieGENETISCHE ONDERZOEKEN Art. 33bis pag. 1 officieuze coördinatie
GENETISCHE ONDERZOEKEN Art. 33bis pag. 1 "Artikel 33bis. 1. Moleculaire Biologische testen op menselijk genetisch materiaal bij verworven aandoeningen." "K.B. 31.8.2009" (in werking 1.11.2009) "A." + "
Nadere informatieGENETISCHE ONDERZOEKEN Art. 33bis pag. 1 officieuze coördinatie
GENETISCHE ONDERZOEKEN Art. 33bis pag. 1 "Artikel 33bis. 1. Moleculaire Biologische testen op menselijk genetisch materiaal bij verworven aandoeningen." "K.B. 31.8.2009" (in werking 1.11.2009) "A." " 588431
Nadere informatiePersisterende complete moleculaire remissie na imatinib behandeling voor chronische fase CML. wat nu?
Persisterende complete moleculaire remissie na imatinib behandeling voor chronische fase CML wat nu? J.H.F Falkenburg Afdeling Hematologie Leids Universitair Medisch Centrum Geen conflicts of interest
Nadere informatiebelangrijke cijfers over darmkanker
belangrijke cijfers over darmkanker Een overzicht van het voorkomen, de behandeling en overleving van darmkanker, gebaseerd op cijfers uit de Nederlandse Kankerregistratie darmkanker in Nederland Deze
Nadere informatieSignificante Fase III Studies in de Oncologie Wat betekent dit voor de practicus?
Significante Fase III Studies in de Oncologie Wat betekent dit voor de practicus? Dr. L. Dirix Medische Oncologie Behandeling van vaste tumoren Adjuverende therapie Uitgezaaide ziekte Gerandomizeerd onderzoek
Nadere informatieSAMENVATTING - PROTEASOOMREMMERS IN ACUTE LEUKEMIE
SAMENVATTING - PROTEASOOMREMMERS IN ACUTE LEUKEMIE Acute leukemie omvat ongeveer 30% van alle kanker bij kinderen. In Nederland worden ongeveer 120 kinderen per jaar met acute lymfatische leukemie (ALL)
Nadere informatieMaligne hematologie. Asia Ropela, internist-oncoloog St.Jansdal ziekenhuis 22 maart 2014
Maligne hematologie Asia Ropela, internist-oncoloog St.Jansdal ziekenhuis 22 maart 2014 Indeling Leukemie acuut AML (acute myeloïde leukemie) ALL (acute lymfoïde leukemie) chronisch CML (chronische myeloïde
Nadere informatieDisease morbidities 1; Polyneuropathy, Bing Neel, Amyloid
International Waldentrom s Patient Meeting 9 oct 2016, Amsterdam Disease morbidities 1; Polyneuropathy, Bing Neel, Amyloid Monique Minnema, internist-hematoloog Morbus Waldenström Kankercellen : Waldenström
Nadere informatieChronische lymfatische leukemie 2018
Chronische lymfatische leukemie 2018 Arnon Kater Afd. Hematologie Academisch Medisch Centrum, Amsterdam beenmerg plaatjes witte bloedcellen rode bloedcellen antistof producerende cel milt en lymfekier
Nadere informatieModerator. Speaker Drs. A.M.P. Demandt Internist-hematoloog MUMC
MYELOFIBROSE: DILEMMA VAN TRANSPLANTEREN Moderator Dr. B.J. Biemond Speaker Drs. A.M.P. Demandt Internist-hematoloog MUMC Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg
Nadere informatieMarlies Peters. Workshop Vermoeidheid
Marlies Peters Workshop Vermoeidheid De ene vermoeidheid is de andere niet Deze vermoeidheid is er plotseling, niet gerelateerd aan geleverde inspanning De vermoeidheid wordt als (zeer) extreem ervaren
Nadere informatieMultipel Myeloom; Diagnose, behandeling en de consequenties daarvan. Esther de Waal Medisch Centrum Leeuwarden 1 november 2014
Multipel Myeloom; Diagnose, behandeling en de consequenties daarvan Esther de Waal Medisch Centrum Leeuwarden 1 november 2014 Indeling Introductie Wat is het multipel myeloom Hoe stel je de diagnose Behandeling
Nadere informatieNederlanse Samenvatting. Nederlandse Samenvatting
Nederlandse Samenvatting 197 198 Samenvatting In het proefschrift worden diverse klinische aspecten van primaire PCI (Primaire Coronaire Interventie) voor de behandeling van een hartinfarct onderzocht.
Nadere informatieMaligne melanoma Belang van sentinelklierbiopsie
Maligne melanoma Belang van sentinelklierbiopsie Annemie Rutten Medische Oncologie AZ St. Augustinus Maligne melanoma 10% van alle huidkankers, maar meest agressieve. Incidentie van maligne melanoma neemt
Nadere informatieMultimodality treatment bij het oesofagus- en maagcarcinoom
Multimodality treatment bij het oesofagus- en maagcarcinoom Disclosures Ik heb geen belangenverstrengeling in relatie tot deze presentatie Multimodality treatment bij het oesofagus- en maagcarcinoom Bij
Nadere informatiePneumocystis jirovecii pneumonie Behandeling met corticosteroïden. Teske Schoffelen, arts-assistent IC
Pneumocystis jirovecii pneumonie Behandeling met corticosteroïden Teske Schoffelen, arts-assistent IC 28-02-2019 Casus Vrouw, 67 jaar Presentatie Koorts, niet-productieve hoest, dyspnoe Acuut hypoxisch
Nadere informatieCover Page. Author: Wiltink, Lisette Title: Long-term effects and quality of life after treatment for rectal cancer Issue Date:
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/46445 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Wiltink, Lisette Title: Long-term effects and quality of life after treatment for
Nadere informatieInnovatie in de Hematologie. het belang van onderzoek en toetsing. Prof. Dr. P. Sonneveld Afdeling Hematologie Erasmus MC Rotterdam
Innovatie in de Hematologie het belang van onderzoek en toetsing Prof. Dr. P. Sonneveld Afdeling Hematologie Erasmus MC Rotterdam Hematologie Ziekten van bloed, beenmerg en lymfeklieren Acute en chronische
Nadere informatieNederlandse samenvatting
169 Nederlandse samenvatting Het aantal ouderen boven de 70 jaar is de laatste jaren toegenomen. Dit komt door een significante reductie van sterfte op alle leeftijden waardoor een toename van de gemiddelde
Nadere informatieSamenvatting. Reumatoïde artritis: biologicals en bot
* Samenvatting Reumatoïde artritis: biologicals en bot Samenvatting In deel I van dit proefschrift worden resultaten gepresenteerd van onderzoek naar gegeneraliseerd botverlies (osteoporose) in patiënten
Nadere informatieMultipel Myeloom diagnose en behandeling anno 2015
Multipel Myeloom diagnose en behandeling anno 2015 Oncologie dag NVvO 30 sept 3015 Monique Minnema, internist-hematoloog Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst
Nadere informatieSymposium Borstkanker bij jong en oud. Chemotherapie bij jonge patiënten K. Punie
Symposium Borstkanker bij jong en oud 15-10-2016 K. Punie Algemene Medische Oncologie Multidisciplinair Borstcentrum UZ Leuven - Gasthuisberg Mortality rate reduction in breast cancer EBCTCG, Lancet 2012;
Nadere informatieStaat de radiotherapie indicatie ook vast na een complete respons op NAC?
Staat de radiotherapie indicatie ook vast na een complete respons op NAC? Nina Bijker, radiotherapeut AMC BBB symposium 7 september 2017 No conflict of interest Focus op postmastectomie radiotherapie (PMRT)
Nadere informatieK.B In werking B.S
K.B. 11.9.2016 In werking 1.11.2016 B.S. 27.9.2016 Artikel 33bis GENETISCHE ONDERZOEKEN Wijzigen Invoegen Verwijderen 1. Moleculaire Biologische testen op menselijk genetisch materiaal bij verworven aandoeningen.
Nadere informatieVan transplantatie tot pil
Van transplantatie tot pil Ontwikkelingen binnen de afdeling Hematologie Hanneke C. Kluin-Nelemans Afdeling Hematologie samen werken aan de zorg voor kanker Hematologen houden van bloed! Afdeling Hematologie
Nadere informatieBehandeling van patiënten met Hodgkin lymfoom: wikken en wegen? Josée Zijlstra Hematoloog Vumc j.zijlstra@vumc.nl
Behandeling van patiënten met Hodgkin lymfoom: wikken en wegen? Josée Zijlstra Hematoloog Vumc j.zijlstra@vumc.nl Wikken en wegen Wat is de beste behandeling? Beste behandeling? Grootste kans op genezing..
Nadere informatieSamenvatting en conclusies
Samenvatting en conclusies Het natuurlijke proces van celgroei, differentiatie en geprogrammeerde celdood wordt bestuurd door een groot aantal cel-regulerende eiwitten. Deze zogenaamde cytokinen worden
Nadere informatieDe slechte prognose van zeldzame solide tumoren: geldt dit ook voor de hemato-oncologie?
293 De slechte prognose van zeldzame solide tumoren: geldt dit ook voor de hemato-oncologie? The poor prognosis of rare solid malignancies: does this also apply to hematological malignancies? dr. A.G.
Nadere informatieMyelodysplastisch syndroom
Myelodysplastisch syndroom Dr. A.H.E. Herbers Hematoloog-Oncoloog 7 februari 2018 Myelodysplastisch syndroom Masterclass 7/2/18 Myelodysplastisch syndroom= MDS Opbouw presentatie: Meeste informatie is
Nadere informatieWel of Niet starten?
Chemotherapie in de palliatieve setting van het pancreascarcinoom Wel of Niet starten? Dick Richel AMC / MST 3 e Verpleegkundig Congres 10 januari 2014 Pancreascarcinoom feiten Incidentie in Nederland
Nadere informatieLate effecten na stamceltransplantatie. Shahira Fazel, verpleegkundig specialist Afdeling hematologie Radboudumc Nijmegen
Late effecten na stamceltransplantatie Shahira Fazel, verpleegkundig specialist Afdeling hematologie Radboudumc Nijmegen Disclosure belangen spreker (potentiële) Belangenverstrengeling Voor bijeenkomst
Nadere informatieStamcellen bij MS. Wetenschap, werkelijkheid en fictie. Joep Killestein
Stamcellen bij MS Wetenschap, werkelijkheid en fictie Joep Killestein Juni 2018 Inhoud Medicamenteuze behandeling van MS Stamceltherapie bij MS Verschillen stamceltherapie en geregistreerde behandelingen
Nadere informatie